CN109563083B - 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型 - Google Patents

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Abstract

提供了式(I)所示的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的马来酸盐及其晶型和制备方法，含有该马来酸盐及其晶型的药物组合物，以及该马来酸盐及其晶型在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

Description

喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的马来酸盐及其晶型和制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
背景技术
式(1)所示的化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(以下简称为“式(1)化合物”，在专利申请PCT/CN2012/000737中已有描述)为Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。
Figure BDA0001966780240000011
晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异。专利申请PCT/CN2012/000737公开了式(1)化合物盐酸盐的制备方法，而盐酸盐在制剂制备过程中有腐蚀仪器设备等缺点。
发明内容
为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(1)化合物的其它盐及其晶型进行了研究，从而得到本发明。
本发明涉及式(1)所示的Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型A。本发明还涉及该晶型的制备方法，包含该马来酸盐或其晶型A的药物组合物，该马来酸盐或其晶型A在预防和/或治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的方法、以及制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
具体地，本发明提供：
(1)式(1)化合物的马来酸盐，其中式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2-1:3，更优选1:2。
Figure BDA0001966780240000021
(2)上述(1)所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射中，在5.2±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、13.8±0.2°、16.2±0.2°、19.9±0.2°处有特征峰。
(3)上述所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，还在5.7±0.2°、9.2±0.2°、15.4±0.2°、18.7±0.2°处有特征峰。
(4)上述(2)或(3)所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，还在18.4±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°处有特征峰。
(5)上述(2)～(4)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，还在7.2±0.2°、24.6±0.2°处有特征峰。
(6)上述(2)～(5)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
(7)上述(2)～(6)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析图在大约160℃至190℃范围、优选在170℃至185℃范围具有吸热峰，更优选其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
(8)上述(2)～(7)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，在150℃-250℃范围具有大约5-15％的重量损失，优选具有基本如图3所示的热重分析图。
(9)上述(2)～(8)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
(10)上述(2)～(9)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其晶体结构为基本纯净的形式。
(11)式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，该方法包括将马来酸与式(1)化合物于加热条件下在单一溶剂或混合溶剂中发生反应，降温析晶，分离，干燥得到晶型A。
(12)上述(11)所述的制备方法，该方法进一步包括将式(1)化合物的马来酸盐晶型A在单一溶剂或混合溶剂中重结晶。
(13)药物组合物，其含有上述(1)所述的式(1)化合物的马来酸盐或上述(2)～(10)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
(14)上述(13)所述的药物组合物，进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂的第二治疗剂。
(15)治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括向需要此治疗的患者给予有效量的上述(1)所述的式(1)化合物的马来酸盐或上述(2)～(10)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A。
(16)上述(15)所述的方法，除给予式(1)化合物的马来酸盐晶型A或上述(2)～(10)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A外，还联合给予一种或多种抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂的第二治疗剂。
(17)上述(1)所述的式(1)化合物的马来酸盐或上述(2)～(10)中任意一项所述的(1)化合物的马来酸盐晶型A、或它们与选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂的组合在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
附图说明
图1是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射(XRD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)热分析图，纵坐标表示热流，单位为(W/g)，横坐标表示温度，单位为(℃)。
图3是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的热重分析(TG)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。
图4是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的1H NMR图谱。
具体实施方式
本申请中，术语“单一溶剂”是指溶剂中仅包含一种成分，包括但不限于醇类、腈类、酮类、酯类、含氧杂环类、卤代烃类、芳香烃类。其中，醇类优选低级醇类，更优选乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，进一步优选为乙醇、异丙醇；腈类优选乙腈、丙腈，更优选乙腈；酮类优选丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮；酯类优选脂肪酯类，更优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯，进一步优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯；含氧杂环类优选四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环，更优选四氢呋喃、1,4-二氧六环；卤代烃类优选1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、氯仿；芳香烃类优选甲苯、二甲苯。
术语“混合溶剂”是指两种或两种以上溶剂按一定体积比例组成的溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系：醇类/水、酮类/水、腈类/水、含氧杂环类/水、非质子极性溶剂/水、脂肪醚类/非质子极性溶剂、卤代烃类/非质子极性溶剂、醇类/酯类、酯类/脂肪醚类、酯类/卤代烃类，其中非质子极性溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮；脂肪醚类选自甲基叔丁基醚；含氧杂环类选自1,4-二氧六环；醇类、酮类、腈类、酯类、卤代烃类如上所述；优选醇类/水、酮类/水、腈类/水、含氧杂环类/水、非质子极性溶剂/水、脂肪醚类/非质子极性溶剂、卤代烃类/非质子极性溶剂，进一步优选乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、二甲基亚砜/水、N-甲基吡咯烷酮/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N-甲基吡咯烷酮、氯仿/二甲基亚砜、氯仿/N,N-二甲基甲酰胺、氯仿/N-甲基吡咯烷酮，所述的一定体积比例为1:50-50:1，优选1:30-30:1。
优选地，式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法为：取马来酸，加入单一溶剂或混合溶剂，加热至一定温度，加入式(1)化合物，在一定温度维持一定时间，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A。其中所述“一定温度”是指40℃-90℃，优选50℃-80℃；所述“一定时间”是指20-90分钟，优选20-60分钟，更优选20-40分钟。
更优选地，式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法为：
取马来酸，加入醇类、腈类、酮类、酯类、含氧杂环类、卤代烃类、芳香烃类、醇类/水、酮类/水、腈类/水、含氧杂环类/水、非质子极性溶剂/水、脂肪醚类/非质子极性溶剂或者卤代烃类/非质子极性溶剂，加热至40℃-90℃，加入式(1)化合物，在40℃-90℃维持20-90分钟，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A。
更优选地，式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法为：
取马来酸，加入乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、二甲基亚砜/水、N-甲基吡咯烷酮/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N-甲基吡咯烷酮、氯仿/二甲基亚砜、氯仿/N,N-二甲基甲酰胺或者氯仿/N-甲基吡咯烷酮，加热至50℃-80℃，加入式(1)化合物，在50℃-80℃维持20-60分钟，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A。
进一步优选地，式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法为：
取马来酸，加入乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、二甲基亚砜/水、N-甲基吡咯烷酮/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N-甲基吡咯烷酮、氯仿/二甲基亚砜、氯仿/N,N-二甲基甲酰胺或者氯仿/N-甲基吡咯烷酮，加热至50℃-80℃，加入式(1)化合物，在50℃-80℃维持20-60分钟，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A。
更进一步优选地，式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法为：
取马来酸，加入乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、二甲基亚砜/水、N-甲基吡咯烷酮/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N-甲基吡咯烷酮、氯仿/二甲基亚砜、氯仿/N,N-二甲基甲酰胺或者氯仿/N-甲基吡咯烷酮，上述混合溶液体积比为1:30-30:1，加热至50℃-80℃，加入式(1)化合物，在50℃-80℃维持20-60分钟，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A。
上述制备方法中，所述干燥可通过减压或者通风来进行，干燥温度不超过60℃，优选为30℃-55℃，更优选为35℃-50℃；所述“降温析晶”中的“降温”是指降至10-30℃,优选降温方式为空气中自然降温、油浴中自然降温、水浴或冰水浴中降温，更优选为油浴中自然降温，即油自然降温带动溶液降温；所述分离指通过常规的方法如过滤等来分离。
更进一步优选地，
取通过上述方法获得的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，加入单一溶剂或混合溶剂，密封，一定温度下搅拌60-90h，优选70-80h，抽滤，得式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其中，优选所述的一定温度为40℃-60℃，更优选50℃。
为了分析所获得的结晶，通常采用X射线衍射结晶分析方法。
用X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，在误差范围内的光谱峰的结晶也涵盖在本发明的结晶中。因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围在±0.2°之内。
本发明含有(1)化合物的马来酸盐的晶型A与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物可以为药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
所述的药物组合物还可以包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，例如卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，例如帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，例如赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，例如来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，例如环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，例如卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑特肯；免疫抑制类，例如依维莫司。
本发明治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的方法包括向需要此治疗的患者给予有效量的式(1)所示化合物的马来酸盐晶型A，还可以联合给予上述的第二治疗剂。这里“联合给予”包括同时或间隔一定时间相继给药。
本发明中，所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤)、前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病为皮肤或前列腺的良性增生。
本发明式(1)化合物的马来酸盐晶型A的主要优点包括：
(1)制备方法操作简便，适合工业化生产；
(2)具有良好的性状，便于检测、制剂、运输和储藏；
(3)纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控；
(4)无或几乎无引湿性；
(5)具有优异的生物利用度；
(6)具有良好的抗肿瘤效果，可用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病。
实施例
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述缩写所代表的定义如下：
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
实施例1式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备一
Figure BDA0001966780240000091
取241mg马来酸，置于25mL圆底烧瓶中，加入2.5mL乙醇与100μL水，加热至75℃，加入式(1)化合物500mg，澄清后立即有固体析出，维持75℃0.5h，缓慢降至室温。过滤，滤饼用2mL乙醇洗涤，干燥，所得固体如下进行X-射线粉末衍射测定、差示扫描量热分析、热重分析、核磁分析和高效液相色谱分析。
X-射线粉末衍射测定
测定条件：按照《中国药典》2010年版二部附录IX F X射线粉末衍射法测定。具体如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
入射狭缝：0.6mm
发散狭缝：1mm
扫描模式：连续
扫描范围：3.0～45.0度
取样步长：0.02度
每步扫描时间：19.8s
探测器角度：2.0度
测定结果：
式(1)化合物的马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(1)化合物的马来酸盐晶型A的固态热性能。
测定条件：用氮气以50毫升/分钟吹扫，在25℃至270℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
测定结果：式(1)化合物的马来酸盐晶型A在170℃至185℃范围内出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图2所示。
在DSC测定中，根据测量参数及加热速率，实际测得的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
热重分析
测试条件：用氮气以60毫升/分钟吹扫，在室温至400℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
测定结果：式(1)化合物的马来酸盐晶型A在150℃-250℃范围内的重量损失为11.62％，其TG曲线如图3所示。
核磁分析(1H NMR)
仪器：Bruker Advance III 400；溶剂：氘代DMSO。
测定结果：式(1)化合物的马来酸盐晶型A的1H NMR如图4所示。
高效液相色谱分析(HPLC)
马来酸含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(HC-C8250×4.6mm，5μm)，以0.03mol/L磷酸氢二铵与0.02mol/L高氯酸钠溶液(取磷酸氢二铵3.96g与高氯酸钠2.81g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至4.0±0.1)-甲醇(95:5)为流动相；检测波长为214nm；柱温为30℃；流速为0.5ml/min。取马来酸对照品12.5mg，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含0.06mg马来酸的溶液，作为对照品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，平行测定5次，RSD％不得大于2.0％，理论板数按马来酸峰计算不得低于3000。
测定方法：取式(1)化合物的马来酸盐晶型A适量，精密称定，加水溶解并稀释，平行制备2份，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取马来酸对照品，精密称定，平行制备2份，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
测定结果：马来酸含量为32.0％～33.5％。
实施例2式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备二
于10mL单口圆底反应瓶中，加入按照实施例1的方法制备的式(1)化合物的马来酸盐晶型A各200mg，然后加入下表中所述溶剂各2.0mL，密封，加热至50℃搅拌72h，抽滤，所得固体物与实施例1中同法进行X-射线粉末衍射测定、差示扫描量热分析、热重分析和核磁分析，结果分别得到基本与实施例1中相同的图谱。
Figure BDA0001966780240000121
Figure BDA0001966780240000131
实施例3式(1)化合物的马来酸盐晶型A的稳定性考察
供试品：
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，按照实施例1中的方法制备。
式(1)化合物的盐酸盐，按照PCT/CN2012/000737中说明书实施例2的制备方法制备。
考察条件：
将式(1)化合物的马来酸盐晶型A和式(1)化合物的盐酸盐分别在70℃条件下放置3天，分别于第1、3天取样，测定纯度及XRD，与0天的样品进行比较。
将式(1)化合物的马来酸盐晶型A分别在高湿(25℃，RH92.5％)条件下放置5天、光照(4500LX±500LX)条件下放置10天，测定纯度及XRD，与0天的样品进行比较。
纯度测定：按照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定。
XRD测定：同实施例1中所述。
试验结果：
表1稳定性考察结果
Figure BDA0001966780240000141
试验结论：
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，在光照(4500LX±500LX)条件下放置10天、在高湿(25℃、RH92.5％)条件下放置5天、在高温(70℃)条件下放置3天，纯度均没有明显变化；而式(1)化合物的盐酸盐在高温(70℃)条件下放置3天，纯度降低了9.4％，说明了式(1)化合物的盐酸盐在高温条件下不稳定，而马来酸盐晶型A与盐酸盐相比，显示出良好的稳定性，便于药品的制备、运输和储藏，更利于保证药物使用的有效性和安全性。
实施例4式(1)化合物的马来酸盐晶型A的饱和溶解度考察
1、供试品
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，按照实施例1中的方法制备。
式(1)化合物的盐酸盐，按照PCT/CN2012/000737说明书实施例2中的制备方法制备。
2、测定方法：按照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定。
3、试验结果
表2饱和溶解度(μg/mL)检测结果
Figure BDA0001966780240000151
由上述实验结果可以看出，与式(1)化合物的盐酸盐相比，马来酸盐晶型A在各pH条件下均具有较高的溶解度，显示出明显的优势。
实施例5式(1)化合物的马来酸盐晶型A的引湿性考察
1、供试品
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，按照实施例1中的方法制备。
式(1)化合物的盐酸盐，按照PCT/CN2012/000737说明书实施例2中的制备方法制备。
2、测定方法：依据中国药典2015年版四部通则9103药物引湿性试验指导原则测定。
3、试验结果
表3引湿性检测结果
Figure BDA0001966780240000161
由上述实验结果可以看出，式(1)化合物的马来酸盐晶型A较其盐酸盐的引湿性低。

Claims (31)

1.式(1)所示化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其中，式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:2，
Figure FDA0002650315430000011
并且，在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述晶型A在5.2±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、13.8±0.2°、16.2±0.2°、19.9±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其还在5.7±0.2°、9.2±0.2°、15.4±0.2°、18.7±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其还在18.4±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其还在7.2±0.2°、24.6±0.2°处有特征峰。
5.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
6.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析图在160℃至190℃范围具有吸热峰。
7.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描量热分析图在170℃至185℃范围具有吸热峰。
8.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
9.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其在150℃-250℃范围具有5％-15％的重量损失。
10.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其具有基本如图3所示的热重分析图。
11.如权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将马来酸与式(1)化合物于加热条件下在单一溶剂或混合溶剂中发生反应，降温析晶，分离，干燥得到晶型A；其中，
所述单一溶剂选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述混合溶剂选自乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、二甲基亚砜/水、N-甲基吡咯烷酮/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N-甲基吡咯烷酮、氯仿/二甲基亚砜、氯仿/N,N-二甲基甲酰胺或氯仿/N-甲基吡咯烷酮。
12.如权利要求11所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，该方法包括：取马来酸，加入所述单一溶剂或混合溶剂，加热至一定温度，加入式(1)化合物，在一定温度维持一定时间，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其中所述“一定温度”为40℃-90℃；所述“一定时间”为20-90分钟；所述“降温析晶”中的“降温”是指降至10℃-30℃，干燥温度不超过60℃。
13.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述“一定温度”为50℃-80℃。
14.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述“一定时间”为20-60分钟。
15.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述“一定时间”为20-40分钟。
16.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述干燥温度为30℃-55℃。
17.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述干燥温度为35℃-50℃。
18.如权利要求11-17任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，进一步包括将式(1)化合物的马来酸盐晶型A在单一溶剂或混合溶剂中重结晶，其中所述单一溶剂和混合溶剂如权利要求11中所定义。
19.药物组合物，其含有如权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A以及一种或多种药用载体，任选地，其还包含第二治疗剂，所述第二治疗剂为一种或多种抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂，并且选自抗代谢物，生长因子抑制剂，抗体，有丝分裂抑制剂，抗肿瘤激素类治疗剂，烷化剂类治疗剂，金属铂类治疗剂，拓扑异构酶抑制剂和免疫抑制类治疗剂。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述抗代谢物为卡培他滨或吉西他滨。
21.权利要求19所述的药物组合物，其中所述生长因子抑制剂为帕唑帕尼或伊马替尼。
22.权利要求19所述的药物组合物，其中所述抗体为赫赛汀或贝伐单抗。
23.权利要求19所述的药物组合物，其中所述有丝分裂抑制剂为紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或多柔比星。
24.权利要求19所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤激素类治疗剂为来曲唑、他莫西芬或氟维司群。
25.权利要求19所述的药物组合物，其中所述烷化剂类治疗剂为环磷酰胺或卡莫司汀。
26.权利要求19所述的药物组合物，其中所述金属铂类治疗剂为卡铂、顺铂或奥沙利铂。
27.权利要求19所述的药物组合物，其中所述拓扑异构酶抑制剂为拓扑特肯。
28.权利要求19所述的药物组合物，其中所述免疫抑制类治疗剂为依维莫司。
29.权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
30.权利要求29所述的用途，其中所述过度增生疾病为癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌或甲状腺癌；所述非癌性疾病为皮肤或前列腺的良性增生。
31.权利要求30所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞性肺癌。
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