KR20230038523A - Wee1 억제제의 염 및 형태 - Google Patents

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채드 다니엘 홉킨스
피터 친후아 후앙
케빈 듀언 번커
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리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨
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Abstract

화합물 A의 염, 예컨대 아디페이트 염 형태 A 및 유리 염기 형태는 WEE1 억제제이다. 이러한 염 및/또는 유리 염기 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 예컨대 유방암을 포함한 질병 및 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

WEE1 억제제의 염 및 형태
모든 우선권 출원에 대한 문헌의 원용
2020년 7월 9일자로 출원된 미국 가출원 제63/049996호를 포함하여, 국외 또는 국내 우선권 주장이 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 WEE1 억제제인 화합물, 염 및 염 형태, 및 암과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 병태를 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
WEE1 키나제는 유사분열 진입 전에 DNA 수복을 위해 G2-M 세포-주기 체크포인트 정지에서 역할을 한다. 정상 세포는 G1 정지 동안 손상된 DNA를 수복한다. 암 세포는 종종 G1-S 체크포인트가 결여되어, DNA 수복을 위해 기능적 G2-M 체크포인트에 의존한다. WEE1은 다양한 암 종류에서 과발현된다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 A의 아디페이트 염, 화합물 A의 HCl 염, 화합물 A의 설페이트 염, 화합물 A의 메실레이트 염, 화합물 A의 말레에이트 염, 화합물 A의 포스페이트 염, 화합물 A의 타르트레이트 염, 화합물 A의 토실레이트 염, 화합물 A의 뮤케이트 염 및 화합물 A의 히푸레이트 염으로부터 선택되는 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A, 화합물 A의 HCl 염 형태 A, 화합물 A의 설페이트 염 형태 A, 화합물 A의 메실레이트 염 형태 A, 화합물 A의 말레에이트 염 형태 A, 화합물 A의 포스페이트 염 형태 A, 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A, 화합물 A의 토실레이트 염 형태 A, 화합물 A의 뮤케이트 염 형태 A 및 화합물 A의 히푸레이트 염 형태 A로부터 선택되는 화합물 A의 염일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 A의 HCl 염 형태 B 및/또는 화합물 A의 설페이트 염 형태 B일 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 A, 화합물 A의 유리 염기 형태 B, 화합물 A의 유리 염기 형태 C, 화합물 A의 유리 염기 형태 D, 화합물 A의 유리 염기 형태 E, 화합물 A의 유리 염기 형태 F, 화합물 A의 유리 염기 형태 G, 화합물 A의 유리 염기 형태 H, 화합물 A의 유리 염기 형태 I 및 화합물 A의 유리 염기 형태 J로부터 선택된 화합물 A의 유리 염기 형태에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 유효량의 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들 및/또는 본 명세서에 기재된 것들을 포함하는 화합물 A의 유리 염기 형태, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 유효량의 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들 및/또는 화합물 A의 유리 염기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들, 또는 유효량의 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염(본 명세서에 기재된 것들을 포함) 및/또는 화합물 A의 유리 염기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 포함할 수 있는 약제학적 조성물을 악성 성장(malignant growth) 또는 종양의 완화 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 악성 성장 또는 종양을 완화 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 악성 성장 또는 종양을 완화하거나 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및/또는 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 또는 유효량의 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염(본 명세서에 기재된 것들 포함) 및/또는 화합물 A의 유리 염기(본 명세서에 기재된 것들 포함)를 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 악성 성장 또는 종양을 완화하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 화합물 A의 약제학적 염(예를 들어, 화합물 A의 아디페이트 염, 화합물 A의 HCl 염, 화합물 A의 설페이트 염, 화합물 A의 메실레이트 염, 화합물 A의 말레에이트 염, 화합물 A의 포스페이트 염, 화합물 A의 타르트레이트 염, 화합물 A의 토실레이트 염, 화합물 A의 뮤케이트 염 및/또는 화합물 A의 히푸레이트 염) 및/또는 화합물 A의 유리 염기(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 A, 화합물 A의 유리 염기 형태 B, 화합물 A의 유리 염기 형태 C, 화합물 A의 유리 염기 형태 D, 화합물 A의 유리 염기 형태 E, 화합물 A의 유리 염기 형태 F, 화합물 A의 유리 염기 형태 G, 화합물 A의 유리 염기 형태 H, 화합물 A의 유리 염기 형태 I 및/또는 화합물 A의 유리 염기 형태 J), 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 A의 약제학적 염 및/또는 본 명세서에 기재된 화합물 A의 유리 염기를 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 악성 성장 또는 종양은 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌암, 뇌경부암(cervicocerebral cancer), 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁목암(uterocervical cancer), 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암(Wilms' cancer), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 것일 수 있다.
이들 및 다른 실시 형태가 이하에서 보다 상세히 설명된다.
도 1a 및 도 1b는 아디페이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 아디페이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 3은 HCl 염 형태 A 및 HCl 염 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4는 HCl 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 5는 HCl 염 형태 B의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 6은 설페이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7은 설페이트 염 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 8은 설페이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 써모그램을 제공한다.
도 9는 설페이트 염 형태 B의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 10은 메실레이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 11은 메실레이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 12는 말레에이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 13은 말레에이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 써모그램을 제공한다.
도 14는 포스페이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 15는 포스페이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 써모그램을 제공한다.
도 16은 타르트레이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 17은 타르트레이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 18은 토실레이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 19는 토실레이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 20은 뮤케이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21은 뮤케이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 22는 히푸레이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 23은 히푸레이트 염 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 24는 화합물 A의 유리 염기 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 25는 화합물 A의 유리 염기 형태 A의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 26은 화합물 A의 유리 염기 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27은 화합물 A의 유리 염기 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 28은 화합물 A의 유리 염기 형태 C의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 29는 화합물 A의 유리 염기 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 30은 화합물 A의 유리 염기 형태 D의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 31은 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 32는 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 33은 화합물 A의 유리 염기 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 34는 화합물 A의 유리 염기 형태 F의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 35는 화합물 A의 유리 염기 형태 G의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 36은 화합물 A의 유리 염기 형태 G의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 37은 화합물 A의 유리 염기 형태 H의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 38은 화합물 A의 유리 염기 형태 H의 대표적인 DSC 및 TGA 써모그램을 제공한다.
도 39는 화합물 A의 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 40은 화합물 A의 유리 염기 형태 J의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 41은 아디페이트 염 형태 A의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 42는 DVS 전후의 아디페이트 염 형태 A의 대표적인 XRPD 오버레이를 제공한다.
도 43은 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 44는 DVS 전후의 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 대표적인 XRPD 오버레이를 제공한다.
도 45는 아디페이트 염 형태 A의 용해도 시험으로부터의 잔류 고형물의 대표적인 XRPD 오버레이를 제공한다.
도 46은 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 용해도 시험으로부터의 잔류 고형물의 대표적인 XRPD 오버레이를 제공한다.
WEE1은 세포 DNA 손상에 반응하여 유사분열로의 진입을 방지하는 ATR 매개 G2 세포 주기 체크포인트 제어의 중요한 성분인 티로신 키나제이다. ATR은 CHK1을 인산화하고 활성화시켜, 결국 WEE1을 활성화하고, 이는 Tyr15에서 사이클린 의존성 키나제 1(CDK1)의 선택적 인산화를 유도하여, CDK1-사이클린 B 복합체를 안정화시키고 세포 주기의 진행을 중단시킨다. 이러한 과정은 유사분열로 진입하기 전에 종양 세포에게 손상된 DNA를 수복하는 시간을 허용함으로써 생존 이점을 부여한다. WEE1의 억제는 G2 체크포인트를 제거하여, DNA가 손상된 암 세포가 예정되지 않은 유사분열에 진입하도록 하여, 유사분열 파국(mitotic catastrophe)을 통해 세포 사멸되는 것을 촉진하게 된다. 따라서, WEE1 억제는 시스플라틴과 같은 DNA 손상 물질(DNA-damaging agent)에 대해 종양을 감작시켜, 종양 세포사를 유도할 가능성이 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
달리 명시되지 않는 한, 물질, 성분, 생성물 또는 형태를 기술하기 위해 사용될 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 물질, 성분, 생성물 또는 형태가 예를 들어 X-선 회절에 의해 결정되는 바와 같이 실질적으로 결정질임을 의미한다. (예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa., 173 (2000); The United States Pharmacopeia, 37th ed., 503-509 (2014)]을 참조한다).
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 것과 같은 용어 "약" 및 "대략"은 조성물 또는 제형의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련되어 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 달성되는 것과 동일한 약리학적 효과를 제공하도록 당업자에게 인지되는 투여량, 양, 또는 중량%를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이 맥락에서 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 30% 내, 20% 내, 15% 내, 10% 내, 또는 5% 내의 투여량, 양 또는 중량%로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체 형태를 특징화하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값의 범위, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위(예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기재함); 질량 변화(예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화); 용매 또는 물 함량(예를 들어, 질량 또는 백분율); 또는 피크 위치(예를 들어, IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석에서)와 관련하여 사용될 때, 값 또는 값의 범위가 여전히 고체 형태를 기술하면서 당업자에게 합리적으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있음을 나타낸다. 결정 형태 및 비정질 형태를 특성화하는 기술에는 열 중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC), X선 분말 회절법(XRPD), 단결정 X선 회절법, 진동 분광법, 예를 들어 적외선(IR) 및 라만 분광법, 고체 및 용액 핵자기 공명(NMR) 분광법, 광학 현미경, 핫 스테이지 광학 현미경, 주사 전자 현미경(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시 형태에서, 이러한 맥락에서 사용될 때 용어 "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값의 범위가 기재된 값 또는 값 범위의 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 변할 수 있음을 나타낸다. 몰비의 맥락에서, "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값의 범위가 기재된 값 또는 값 범위의 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 변할 수 있음을 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴의 피크의 수치 값은 기계마다 또는 샘플마다 변할 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대적인 것으로 해석되어서는 안 되며 ±0.2도 2 세타(°2θ) 또는 그 이상과 같이 허용되는 가변성이 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, XRPD 피크 위치의 값은 여전히 특정 XRPD 피크를 기술하면서 최대 ±0.2도 2θ만큼 변할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바 그리고 달리 명시되지 않는 한, "실질적으로 물리적으로 순수한" 고체 형태는 다른 고체 형태가 실질적으로 없다. 일부 실시 형태에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정 형태는 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태를 함유한다. 다른 고체 형태의 검출은 비제한적으로 회절 분석, 열적 분석, 원소 연소 분석 및/또는 분광 분석을 포함하는 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 획득될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이 "실질적으로 화학적으로 순수한" 고체 형태는 다른 화학 화합물(즉, 화학 불순물)이 실질적으로 없다. 일부 실시 형태에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 고체 형태는 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 하나 이상의 다른 화학 화합물을 함유한다. 다른 화학 화합물의 검출은 비제한적으로 예를 들어 질량 분석법 분석, 분광 분석, 열적 분석, 원소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석과 같은 화학 분석 방법을 포함하는 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 획득될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바 그리고 달리 명시되지 않는 한, 다른 화학 화합물, 고체 형태 또는 조성물이 "실질적으로 없는" 화학 화합물, 고체 형태 또는 조성물은 화합물, 고체 형태 또는 조성물이 일부 실시 형태에서 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 다른 화합물, 고체 형태 또는 조성물을 함유하는 것을 의미한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고; '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법과 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수를 제외하지 않는다. 소정의 측정치가 서로 상이한 종속항에서 언급된다는 사실만으로 이들 측정치의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 사용되는 바와 같이, (R)-2-알릴-1-(7-에틸-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온은 하기 구조를 갖는 화합물 A이다:
Figure pct00001
화합물 A.
화합물 A는 본 명세서에서 "화합물 A의 유리 염기"라고도 지칭된다. 본 명세서에 제공된 화합물 A의 구조와 화합물 A의 명칭이 일치하지 않는 경우, 이 단락에서 화합물 A의 구조는 화합물 A를 의미하는 것이다.
화합물 A의 다양한 다형체가 수득될 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 B에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 C에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 D에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 E에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 F에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 G에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 H에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 I에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 J에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 유리 염기는 하나 이상의 다른 다형체 형태를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 형태 A는 유리 염기 형태 F 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 C는 유리 염기 형태 F 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 D는 유리 염기 형태 F 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 G는 유리 염기 형태 F 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 H는 유리 염기 형태 F 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 B는 유리 염기 형태 E 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 E는 유리 염기 형태 J 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 J는 유리 염기 형태 E 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기 형태 B는 유리 염기 형태 J 및/또는 하나 이상의 다른 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 유리 염기 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 90% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 형태 E로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 98% 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 형태 J로 존재할 수 있는 화합물 A의 유리 염기의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 유리 염기 형태(예컨대 형태 E 및 형태 J와 같은)의 100% 미만이 화합물 A의 유리 염기인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분이 유리 염기 형태(예컨대 형태 E 및 형태 J)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (2) 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
화합물 A의 다양한 염 형태가 수득되었다. 추가로, 화합물 A의 다양한 염 형태가 본 명세서세 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 A의 HCl 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 설페이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 메실레이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 말레에이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 A의 포스페이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 토실레이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 뮤케이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 A의 히푸레이트 염 형태 A에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 HCl 염 형태 B에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 A의 설페이트 염 형태 B에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트 염일 수 있다. 당업자는 화합물 A의 아디페이트 염이 단일 분자의 아디페이트에 대해 단일 분자의 화합물 A를 갖는 것으로 이해한다. 일부 실시 형태에서, 아디프산 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 아디페이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태는 아디페이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 아디페이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 아디페이트 염 형태 A는 소량의 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 아디페이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 아디페이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 아디페이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 아디페이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 아디페이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 아디페이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 아디페이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 아디페이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
다양한 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 화합물 A의 형태 및 염을 특징화할 수 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC), 열 중량 분석(TGA), 1H NMR 및13C NMR이다. 본 명세서에 제공된 모든 XRPD 피크 및 스펙트럼은 °2-세타(2θ) 스케일로 측정된다.
일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 12.2도 내지 약 12.5도 범위의 피크, 약 14.9도 내지 약 15.2도 범위의 피크, 약 15.3도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 16.4도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 22.0도 내지 약 22.3도 범위의 피크 및 약 22.7도 내지 약 23.0도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.0도 내지 약 5.3도 범위의 피크, 약 9.0도 내지 약 9.3도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.5도 범위의 피크, 약 12.2도 내지 약 12.5도 범위의 피크, 약 14.9도 내지 약 15.2도 범위의 피크, 약 15.3도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 16.4도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 18.4도 내지 약 18.7도 범위의 피크, 약 19.0도 내지 약 19.3도 범위의 피크, 약 22.0도 내지 약 22.3도 범위의 피크, 약 22.7도 내지 약 23.0도 범위의 피크 및 약 24.8도 내지 약 25.1도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 12.38도, 약 15.09도, 약 15.40도, 약 16.58도, 약 22.12도 및 약 22.88도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 11.36도, 약 12.38도, 약 15.09도, 약 15.40도, 약 16.58도, 약 18.57도, 약 19.17도, 약 22.12도 및 약 22.88도로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.14도, 약 9.11도, 약 11.36도, 약 12.38도, 약 15.09도, 약 15.40도, 약 16.58도, 약 18.57도, 약 19.17도, 약 22.12도, 약 22.88도 및 약 24.92도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00002
아디페이트 염 형태 A는 또한 DSC 및/또는 열중량 분석 써모그램(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 도 2의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 2.3%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 약 175℃ 내지 약 183℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 약 177℃ 내지 약 182℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 약 178.7℃에서의 흡열을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 용액 결정화에 의해 수득될 수 있고, 약 179.9℃에서의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 이러한 화합물의 순도는 약 98.9%이다. 일부 실시 형태에서, 아디페이트 염 형태 A는 무수물일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 HCl 염일 수 있다. 화합물 A의 다양한 HCl 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태는 HCl 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태는 HCl 염 형태 B일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 HCl 염 형태는 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, HCl 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 HCl 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 HCl 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, HCl 염 형태 A는 소량의 HCl 염 형태 B를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 약 1 당량의 HCl과 약 1 당량의 화합물 A의 슬러리를 통해 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 약 2 당량의 HCl과 약 1 당량의 화합물 A의 슬러리를 통해 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 대 화합물 A의 몰비는 약 1.2 내지 약 2.8, 약 1.6 내지 약 2.4, 약 1.8 내지 약 2.2 또는 약 2일 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 HCl 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, HCl 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 HCl 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 HCl 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 HCl 염 형태(예컨대, 화합물 A의 HCl 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 HCl 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 HCl 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.4도 내지 약 3.8도 범위의 피크, 약 6.1도 내지 약 6.5도 범위의 피크, 약 8.5도 내지 약 8.9도 범위의 피크, 약 10.5도 내지 약 10.9도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크 및 약 17.6도 내지 약 18도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.4도 내지 약 3.8도 범위의 피크, 약 6.1도 내지 약 6.5도 범위의 피크, 약 8.5도 내지 약 8.9도 범위의 피크, 약 9도 내지 약 9.4도 범위의 피크, 약 9.8도 내지 약 10.2도 범위의 피크, 약 10.5도 내지 약 10.9도 범위의 피크, 약 11.1도 내지 약 11.5도 범위의 피크, 약 11.7도 내지 약 12.1도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 12.2도 내지 약 12.6도 범위의 피크, 약 13도 내지 약 13.4도 범위의 피크, 약 14.2도 내지 약 14.6도 범위의 피크, 약 15.5도 내지 약 15.9도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 17.6도 내지 약 18도 범위의 피크, 약 18.9도 내지 약 19.3도 범위의 피크, 약 19.3도 내지 약 19.7도 범위의 피크, 약 20.2도 내지 약 20.6도 범위의 피크, 약 21.6도 내지 약 22도 범위의 피크, 약 22.6도 내지 약 23도 범위의 피크, 약 23.4도 내지 약 23.8도 범위의 피크, 약 24.1도 내지 약 24.5도 범위의 피크, 약 24.8도 내지 약 25.2도 범위의 피크, 약 25.8도 내지 약 26.2도 범위의 피크 및 약 26.3도 내지 약 26.7도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.61도, 약 6.25도, 약 8.69도, 약 10.65도, 약 12.16도 및 약 17.81도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.61도, 약 6.25도, 약 8.69도, 약 9.23도, 약 9.98도, 약 10.65도, 약 11.30도, 약 11.87도, 약 12.16도, 약 12.41도, 약 13.21도, 약 14.35도, 약 15.68도, 약 16.05도,약 17.08도, 약 17.81도, 약 19.06도, 약 19.49도, 약 20.37도, 약 21.77도, 약 22.82도, 약 23.59도, 약 24.30도, 약 24.30도, 약 24.99도, 약 25.97도 및 약 26.47도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00003
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.1도 내지 약 3.5도 범위의 피크, 약 5.7도 내지 약 6.1도 범위의 피크, 약 6.9도 내지 약 7.3도 범위의 피크, 약 8.0도 내지 약 8.4도 범위의 피크, 약 10.6도 내지 약 11.0도 범위의 피크, 약 14.1도 내지 약 14.5도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.2도 범위의 피크, 약 25.5도 내지 약 25.9도 범위의 피크 및 약 26.5도 내지 약 26.9도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.1도 내지 약 3.5도 범위의 피크, 약 5.7도 내지 약 6.1도 범위의 피크, 약 6.9도 내지 약 7.3도 범위의 피크, 약 8.0도 내지 약 8.4도 범위의 피크, 약 10.6도 내지 약 11.0도 범위의 피크, 약 13.6도 내지 약 14.0도 범위의 피크, 약 14.1도 내지 약 14.5도 범위의 피크, 약 16.0도 내지 약 16.4도 범위의 피크, 약 17.1도 내지 약 17.5도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.2도 범위의 피크, 약 25.5도 내지 약 25.9도 범위의 피크 및 약 26.5도 내지 약 26.9도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.30도, 약 5.87도, 약 7.14도, 약 8.19도, 약 10.80도, 약 14.33도, 약 18.99도, 약 25.66도 및 약 26.69도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.30도, 약 5.87도, 약 7.14도, 약 8.19도, 약 10.80도, 약 13.78도, 약 14.33도, 약 16.16도, 약 17.25도, 약 18.99도, 약 25.66도 및 약 26.69도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00004
일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A 및 HCl 염 형태 B는 도 3에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
HCl 염 형태 A는 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 도 4의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 9.0%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 약 114℃ 내지 약 122℃ 범위의 제1 흡열 및 약 156℃ 내지 약 164℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 약 115℃ 내지 약 121℃ 범위의 제1 흡열 및 약 157℃ 내지 약 163℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 A는 약 117.7℃에서의 제1 흡열 및 약 159.5℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다.
HCl 염 형태 B는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 도 5의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 12.0%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 약 73℃ 내지 약 81℃ 범위의 제1 흡열 및 약 204℃ 내지 약 212℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 약 74℃ 내지 약 80℃ 범위의 제1 흡열 및 약 205℃ 내지 약 211℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HCl 염 형태 B는 약 77.0℃에서의 제1 흡열 및 약 207.9℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트 염일 수 있다. 화합물 A의 다양한 설페이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태는 설페이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태는 설페이트 염 형태 B일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 설페이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 설페이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 설페이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 설페이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 설페이트 염 형태 A는 소량의 설페이트 염 형태 B를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 설페이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 설페이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 설페이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 설페이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 설페이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 설페이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 설페이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 7.9도 내지 약 8.3도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.6도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.1도 내지 약 16.5도 범위의 피크, 약 17.7도 내지 약 18.1도 범위의 피크 및 약 23.7도 내지 약 24.1도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 7.9도 내지 약 8.3도 범위의 피크, 약 8.6도 내지 약 9도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.6도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.1도 내지 약 16.5도 범위의 피크, 약 17.7도 내지 약 18.1도 범위의 피크, 약 19.9도 내지 약 20.3도 범위의 피크, 약 23.7도 내지 약 24.1도 범위의 피크, 약 24도 내지 약 24.4도 범위의 피크 및 약 24.9도 내지 약 25.3도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.07도, 약 11.37도, 약 16.11도, 약 16.33도, 약 17.92도 및 약 23.87도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.07도, 약 8.84도, 약 11.37도, 약 16.11도, 약 16.33도, 약 17.92도, 약 20.08도, 약 23.87도, 약 24.24도 및 약 25.87도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 도 6에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00005
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.3도 내지 약 4.7도 범위의 피크, 약 7.7도 내지 약 8.1도 범위의 피크, 약 8.8도 내지 약 9.2도 범위의 피크, 약 11.3도 내지 약 11.7도 범위의 피크, 약 11.8도 내지 약 12.2도 범위의 피크, 약 13.3도 내지 약 13.7도 범위의 피크, 약 15.5도 내지 약 15.9도 범위의 피크, 약 16도 내지 약 16.4도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 18.1도 내지 약 18.5도 범위의 피크, 약 20.7도 내지 약 21.1도 범위의 피크, 약 23.7도 내지 약 24.1도 범위의 피크 및 약 24.1도 내지 약 24.5도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.3도 내지 약 4.7도 범위의 피크, 약 7.7도 내지 약 8.1도 범위의 피크, 약 8.2도 내지 약 8.6도 범위의 피크, 약 8.8도 내지 약 9.2도 범위의 피크, 약 11.3도 내지 약 11.7도 범위의 피크, 약 11.8도 내지 약 12.2도 범위의 피크, 약 13.3도 내지 약 13.7도 범위의 피크, 약 15.5도 내지 약 15.9도 범위의 피크, 약 16도 내지 약 16.4도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 18.1도 내지 약 18.5도 범위의 피크, 약 20.7도 내지 약 21.1도 범위의 피크, 약 22.2도 내지 약 22.6도 범위의 피크, 약 23.7도 내지 약 24.1도 범위의 피크, 약 24.1도 내지 약 24.5도 범위의 피크, 약 26.2도 내지 약 26.6도 범위의 피크 및 약 27.2도 내지 약 27.6도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.51도, 약 7.93도, 약 8.98도, 약 11.45도, 약 12.00도, 약 13.52도, 약 15.66도, 약 16.22도, 약 16.46도, 약 18.25도, 약 20.88도, 약 23.92도 및 약 24.29도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.51도, 약 7.93도, 약 8.43도, 약 8.98도, 약 11.45도, 약 12.00도, 약 13.52도, 약 15.66도, 약 16.22도, 약 16.46도, 약 18.25도, 약 20.88도, 약 22.37도, 약 23.92도, 약 24.29도, 약 26.39도 및 약 27.42도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 도 7에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00006
설페이트 염 형태 B는 또한 DSC를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 도 8의 DSC 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 약 54℃ 내지 약 62℃ 범위의 제1 흡열, 약 83℃ 내지 약 91℃ 범위의 제2 흡열 및 약 179℃ 내지 약 187℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 약 56℃ 내지 약 60℃ 범위의 제1 흡열, 약 85℃ 내지 약 89℃ 범위의 제2 흡열 및 약 181℃ 내지 약 185℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 약 58.2℃에서의 제1 흡열, 약 87.3℃에서의 제2 흡열 및 약 182.9℃에서의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다.
설페이트 염 형태 B는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 도 9의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 4.2%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 약 98℃ 내지 약 106℃ 범위의 제1 흡열 및 약 178℃ 내지 약 186℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 B는 약 100℃ 내지 약 104℃ 범위의 제1 흡열 및 약 180℃ 내지 약 184℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 설페이트 염 형태 A는 약 101.8℃에서의 제1 흡열 및 약 182.2℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태는 메실레이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 산(mesylate acid) 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 메실레이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 메실레이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 메실레이트 염 형태 A는 소량의 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 메실레이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 메실레이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 메실레이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 메실레이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 메실레이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 메실레이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 메실레이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 메실레이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 메실레이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.5도 내지 약 4.9도 범위의 피크, 약 9.2도 내지 약 9.6도 범위의 피크, 약 18.6도 내지 약 19도 범위의 피크, 약 18.9도 내지 약 19.3도 범위의 피크, 약 19.7도 내지 약 20.1도 범위의 피크, 약 21도 내지 약 21.4도 범위의 피크 및 약 23.1도 내지 약 23.5도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.5도 내지 약 4.9도 범위의 피크, 약 9.2도 내지 약 9.6도 범위의 피크, 약 9.7도 내지 약 10.1도 범위의 피크, 약 13.1도 내지 약 13.5도 범위의 피크, 약 14.3도 내지 약 14.7도 범위의 피크, 약 15.1도 내지 약 15.5도 범위의 피크, 약 15.6도 내지 약 16도 범위의 피크, 약 17.1도 내지 약 17.5도 범위의 피크, 약 17.8도 내지 약 18.2도 범위의 피크, 약 18.6도 내지 약 19도 범위의 피크, 약 18.9도 내지 약 19.3도 범위의 피크, 약 19.7도 내지 약 20.1도 범위의 피크, 약 21도 내지 약 21.4도 범위의 피크, 약 21.5도 내지 약 21.9도 범위의 피크, 약 23.1도 내지 약 23.5도 범위의 피크, 약 23.4도 내지 약 23.8도 범위의 피크, 약 24.6도 내지 약 25도 범위의 피크, 약 26도 내지 약 26.4도 범위의 피크, 약 26.4도 내지 약 26.8도 범위의 피크, 약 28.7도 내지 약 29.1도 범위의 피크 및 약 33도 내지 약 33.4도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.66도, 약 9.36도, 약 18.8도, 약 19.12도, 약 19.9도, 약 21.17도 및 약 23.34도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.66도, 약 9.36도, 약 9.89도, 약 13.29도, 약 14.45도, 약 15.26도, 약 15.82도, 약 17.32도, 약 17.98도, 약 18.8도, 약 19.12도, 약 19.9도, 약 21.17도, 약 21.72도, 약 23.34도, 약 23.55도, 약 24.83도, 약 26.18도, 약 26.55도, 약 28.92도 및 약 33.2도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00007
메실레이트 염 형태 A는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 도 11의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 약 22℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 5.2%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 약 126℃ 내지 약 134℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 약 128℃ 내지 약 132℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메실레이트 염 형태 A는 약 130.1℃에서의 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 말레에이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태는 말레에이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레산(maleate acid) 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 말레에이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 말레에이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 말레에이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 말레에이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 말레에이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 말레에이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 말레에이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 말레에이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 말레에이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 말레에이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 말레에이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 말레에이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3도 내지 약 3.4도 범위의 피크, 약 4.8도 내지 약 5.2도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크, 약 10.1도 내지 약 10.5도 범위의 피크, 약 15.2도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 15.8도 내지 약 16.2도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크 및 약 21.8도 내지 약 22.2도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3도 내지 약 3.4도 범위의 피크, 약 4.8도 내지 약 5.2도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크, 약 8.9도 내지 약 9.3도 범위의 피크, 약 10.1도 내지 약 10.5도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.6도 범위의 피크, 약 13.8도 내지 약 14.2도 범위의 피크, 약 14.9도 내지 약 15.3도 범위의 피크, 약 15.2도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 15.8도 내지 약 16.2도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 16.7도 내지 약 17.1도 범위의 피크, 약 17.8도 내지 약 18.2도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.2도 범위의 피크, 약 20.4도 내지 약 20.8도 범위의 피크, 약 21.8도 내지 약 22.2도 범위의 피크, 약 22.9도 내지 약 23.3도 범위의 피크 및 약 23.4도 내지 약 23.8도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.16도, 약 4.99도, 약 5.17도, 약 10.27도, 약 15.41도, 약 16.03도, 약 16.46도 및 약 22.02도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.16도, 약 4.99도, 약 5.17도, 약 9.05도, 약 10.27도, 약 11.43도, 약 13.97도, 약 15.1도, 약 15.41도, 약 16.03도, 약 16.46도, 약 16.87도, 약 17.95도, 약 18.99도, 약 20.56도, 약 22.02도, 약 23.09도 및 약 23.55도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 도 12에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00008
말레에이트 염 형태 A는 또한 DSC를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 도 13의 DSC 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 약 62℃ 내지 약 70℃ 범위의 제1 흡열, 약 135℃ 내지 약 143℃ 범위의 제2 흡열 및 약 154℃ 내지 약 162℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 약 64℃ 내지 약 68℃ 범위의 제1 흡열, 약 137℃ 내지 약 141℃ 범위의 제2 흡열 및 약 156℃ 내지 약 160℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 말레에이트 염 형태 A는 약 65.6℃에서의 제1 흡열, 약 138.9℃에서의 제2 흡열 및 약 157.9℃에서의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 포스페이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태는 포스페이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 염산 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 포스페이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 포스페이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 포스페이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 포스페이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 포스페이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 포스페이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 포스페이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 포스페이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 포스페이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 포스페이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 포스페이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 포스페이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 9.3도 내지 약 9.7도 범위의 피크, 약 10.9도 내지 약 11.3도 범위의 피크, 약 17.4도 내지 약 17.8도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.2도 범위의 피크, 약 21.7도 내지 약 22.1도 범위의 피크 및 약 23.4도 내지 약 23.8도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.6도 내지 약 5도 범위의 피크, 약 9.3도 내지 약 9.7도 범위의 피크, 약 9.7도 내지 약 10.1도 범위의 피크, 약 10.9도 내지 약 11.3도 범위의 피크, 약 13.2도 내지 약 13.6도 범위의 피크, 약 14.1도 내지 약 14.5도 범위의 피크, 약 15.6도 내지 약 16도 범위의 피크, 약 17.4도 내지 약 17.8도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.2도 범위의 피크, 약 19.9도 내지 약 20.3도 범위의 피크, 약 21.7도 내지 약 22.1도 범위의 피크, 약 23.4도 내지 약 23.8도 범위의 피크, 약 25.5도 내지 약 25.9도 범위의 피크 및 약 27.4도 내지 약 27.8도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 9.49도, 약 11.1도, 약 17.57도, 약 19.03도, 약 21.89도 및 약 23.62도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.77도, 약 9.49도, 약 9.94도, 약 11.1도, 약 13.43도, 약 14.3도, 약 15.77도, 약 17.57도, 약 19.03도, 약 20.12도, 약 21.89도, 약 23.62도, 약 25.72도 및 약 27.59도로 선택된다.
일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 도 14에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00009
포스페이트 염 형태 A는 또한 DSC를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 도 15의 DSC 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 약 57℃ 내지 약 65℃ 범위의 제1 흡열, 약 140℃ 내지 약 148℃ 범위의 제2 흡열 및 약 217℃ 내지 약 225℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 약 59℃ 내지 약 63℃ 범위의 제1 흡열, 약 142℃ 내지 약 146℃ 범위의 제2 흡열 및 약 219℃ 내지 약 223℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포스페이트 염 형태 A는 약 60.9℃에서의 제1 흡열, 약 144.2℃에서의 제2 흡열 및 221.1℃에서의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 타르트레이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태는 타르트레이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르타르산(tartrate acid) 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 타르트레이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 타르트레이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기(본 명세서에 기재된 것들을 포함)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 타르트레이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 타르트레이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 타르트레이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 타르트레이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 타르트레이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 타르트레이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 타르트레이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 타르트레이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 타르트레이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.1도 내지 약 4.5도 범위의 피크, 약 8.3도 내지 약 8.7도 범위의 피크, 약 9도 내지 약 9.4도 범위의 피크, 약 11.9도 내지 약 12.3도 범위의 피크, 약 12.5도 내지 약 12.9도 범위의 피크, 약 15.3도 내지 약 15.7도 범위의 피크, 약 15.5도 내지 약 15.9도 범위의 피크, 약 17.8도 내지 약 18.2도 범위의 피크, 약 18.3도 내지 약 18.7도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 21.1도 내지 약 21.5도 범위의 피크, 약 21.9도 내지 약 22.3도 범위의 피크, 약 23.2도 내지 약 23.6도 범위의 피크, 약 24.2도 내지 약 24.6도 범위의 피크, 약 25.3도 내지 약 25.7도 범위의 피크 및 약 26.9도 내지 약 27.3도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.1도 내지 약 4.5도 범위의 피크, 약 8.3도 내지 약 8.7도 범위의 피크, 약 9도 내지 약 9.4도 범위의 피크, 약 11.9도 내지 약 12.3도 범위의 피크, 약 12.5도 내지 약 12.9도 범위의 피크, 약 14.1도 내지 약 14.5도 범위의 피크, 약 14.5도 내지 약 14.9도 범위의 피크, 약 15.3도 내지 약 15.7도 범위의 피크, 약 15.5도 내지 약 15.9도 범위의 피크, 약 17.8도 내지 약 18.2도 범위의 피크, 약 18.3도 내지 약 18.7도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 21.1도 내지 약 21.5도 범위의 피크, 약 21.9도 내지 약 22.3도 범위의 피크, 약 22.7도 내지 약 23.1도 범위의 피크, 약 23.2도 내지 약 23.6도 범위의 피크, 약 24.2도 내지 약 24.6도 범위의 피크, 약 24.9도 내지 약 25.3도 범위의 피크, 약 25.3도 내지 약 25.7도 범위의 피크, 약 26.2도 내지 약 26.6도 범위의 피크, 약 26.9도 내지 약 27.3도 범위의 피크 및 약 29.9도 내지 약 30.3도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.27도, 약 8.48도, 약 9.21도, 약 12.05도, 약 12.71도, 약 15.54도, 약 15.74도, 약 17.98도, 약 18.46도, 약 19.72도, 약 21.25도, 약 22.11도, 약 23.37도, 약 24.37도, 약 25.54도 및 약 27.12도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.27도, 약 8.48도, 약 9.21도, 약 12.05도, 약 12.71도, 약 14.25도, 약 14.74도, 약 15.54도, 약 15.74도, 약 17.98도, 약 18.46도, 약 19.72도, 약 21.25도, 약 22.11도, 약 22.86도, 약 23.37도, 약 24.37도, 약 25.09도, 약 25.54도, 약 26.4도, 약 27.12도 및 약 30.12도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 도 16에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00010
타르트레이트 염 형태 A는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 도 17의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 약 26℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 8.2%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 약 100℃ 내지 약 108℃ 범위의 제1 흡열, 약 115℃ 내지 약 123℃ 범위의 제2 흡열, 약 153℃ 내지 약 161℃ 범위의 제3 흡열 및 약 177℃ 내지 약 185℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 약 102℃ 내지 약 106℃ 범위의 제1 흡열, 약 117℃ 내지 약 121℃ 범위의 제2 흡열, 약 155℃ 내지 약 159℃ 범위의 제3 흡열 및 약 179℃ 내지 약 183℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 타르트레이트 염 형태 A는 약 104.1℃에서의 제1 흡열, 약 118.8℃에서의 제2 흡열, 약 156.8℃에서의 제3 흡열 및 약 180.7℃에서의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 토실레이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태는 토실레이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 산(tosylate acid) 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 토실레이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 토실레이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 토실레이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 토실레이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 토실레이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 토실레이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 토실레이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 토실레이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 토실레이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 토실레이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 토실레이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 토실레이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 7.9도 내지 약 8.3도 범위의 피크, 약 10.7도 내지 약 11.1도 범위의 피크, 약 14.5도 내지 약 14.9도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 18도 내지 약 18.4도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 20도 내지 약 20.4도 범위의 피크, 약 21.1도 내지 약 21.5도 범위의 피크, 약 22.5도 내지 약 22.9도 범위의 피크, 약 24.8도 내지 약 25.2도 범위의 피크 및 약 27.7도 내지 약 28.1도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 7.9도 내지 약 8.3도 범위의 피크, 약 10.7도 내지 약 11.1도 범위의 피크, 약 12.6도 내지 약 13도 범위의 피크, 약 14.5도 내지 약 14.9도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 18도 내지 약 18.4도 범위의 피크, 약 19도 내지 약 19.4도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 20도 내지 약 20.4도 범위의 피크, 약 21.1도 내지 약 21.5도 범위의 피크, 약 22.5도 내지 약 22.9도 범위의 피크, 약 23.3도 내지 약 23.7도 범위의 피크, 약 24.3도 내지 약 24.7도 범위의 피크, 약 24.8도 내지 약 25.2도 범위의 피크, 약 25.6도 내지 약 26도 범위의 피크, 약 27도 내지 약 27.4도 범위의 피크, 약 27.7도 내지 약 28.1도 범위의 피크, 약 28.3도 내지 약 28.7도 범위의 피크 및 약 30.5도 내지 약 30.9도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.06도, 약 10.87도, 약 14.67도, 약 16.13도, 약 17.11도, 약 18.22도, 약 19.66도, 약 20.17도, 약 21.29도, 약 22.71도, 약 25.04도 및 약 27.94도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.06도, 약 10.87도, 약 12.79도, 약 14.67도, 약 16.13도, 약 17.11도, 약 18.22도, 약 19.2도, 약 19.66도, 약 20.17도, 약 21.29도, 약 22.71도, 약 23.46도, 약 24.5도, 약 25.04도, 약 25.82도, 약 27.19도, 약 27.94도, 약 28.5도 및 약 30.73도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 도 18에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00011
토실레이트 염 형태 A는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 도 19의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 약 27℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 6.6%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 약 50℃ 내지 약 58℃ 범위의 제1 흡열, 약 109℃ 내지 약 117℃ 범위의 제2 흡열 및 약 189℃ 내지 약 197℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 약 52℃ 내지 약 56℃ 범위의 제1 흡열, 약 111℃ 내지 약 115℃ 범위의 제2 흡열 및 약 191℃ 내지 약 195℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 토실레이트 염 형태 A는 약 53.6℃에서의 제1 흡열, 약 113.1℃에서의 제2 흡열 및 약 193.4℃에서의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 뮤케이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태는 뮤케이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 점액산(mucate acid) 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 뮤케이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 뮤케이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 뮤케이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 뮤케이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 뮤케이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 뮤케이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 뮤케이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 뮤케이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 뮤케이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 뮤케이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 뮤케이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 뮤케이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.3도 내지 약 8.7도 범위의 피크, 약 9.4도 내지 약 9.8도 범위의 피크, 약 12.6도 내지 약 13도 범위의 피크, 약 13.9도 내지 약 14.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 19.1도 내지 약 19.5도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 21.2도 내지 약 21.6도 범위의 피크 및 약 25.5도 내지 약 25.9도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.1도 내지 약 4.5도 범위의 피크, 약 6.8도 내지 약 7.2도 범위의 피크, 약 8.3도 내지 약 8.7도 범위의 피크, 약 9.4도 내지 약 9.8도 범위의 피크, 약 9.9도 내지 약 10.3도 범위의 피크, 약 10.3도 내지 약 10.7도 범위의 피크, 약 11.1도 내지 약 11.5도 범위의 피크, 약 12.6도 내지 약 13도 범위의 피크, 약 13.9도 내지 약 14.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 17.4도 내지 약 17.8도 범위의 피크, 약 18.6도 내지 약 19도 범위의 피크, 약 19.1도 내지 약 19.5도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 20.6도 내지 약 21도 범위의 피크, 약 21.2도 내지 약 21.6도 범위의 피크, 약 22.5도 내지 약 22.9도 범위의 피크, 약 25.5도 내지 약 25.9도 범위의 피크, 약 26.7도 내지 약 27.1도 범위의 피크 및 약 30.6도 내지 약 31도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 8.52도, 약 9.62도, 약 12.78도, 약 14.06도, 약 17.06도, 약 19.3도, 약 19.67도, 약 21.36도 및 약 25.69도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.28도, 약 7.04도, 약 8.52도, 약 9.62도, 약 10.1도, 약 10.53도, 약 11.28도, 약 12.78도, 약 14.06도, 약 17.06도, 약 17.57도, 약 18.78도, 약 19.3도, 약 19.67도, 약 20.75도, 약 21.36도, 약 22.73도, 약 25.69도, 약 26.87도 및 약 30.79도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 도 20에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00012
뮤케이트 염 형태 A는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 도 21의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 약 26℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 7.5%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 약 72℃ 내지 약 80℃ 범위의 제1 흡열, 약 148℃ 내지 약 156℃ 범위의 제2 흡열, 약 160℃ 내지 약 168℃ 범위의 제3 흡열 및 약 167℃ 내지 약 175℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 약 74℃ 내지 약 78℃ 범위의 제1 흡열, 약 150℃ 내지 약 154℃ 범위의 제2 흡열, 약 162℃ 내지 약 166℃ 범위의 제3 흡열 및 약 169℃ 내지 약 173℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뮤케이트 염 형태 A는 약 76.2℃에서의 제1 흡열, 약 152.0℃에서의 제2 흡열, 약 163.6℃에서의 제3 흡열 및 약 170.8℃에서의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 히푸레이트 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태는 히푸레이트 염 형태 A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸르산(hippuric acid) 대 화합물 A의 몰비는 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1 또는 약 1일 수 있다.
화합물 A의 다양한 히푸레이트 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 히푸레이트 염 형태는 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 히푸레이트 염 형태 A는 소량의 유리 염기 형태 A를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 히푸레이트 염 형태는 소량의 하나 이상의 다른 히푸레이트 염 형태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 히푸레이트 염 형태의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 약 95% 내지 100% 범위일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 약 98% 내지 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 약 95% 내지 98% 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A로 존재할 수 있는 화합물 A의 히푸레이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 본 명세서에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 히푸레이트 염 형태인 경우, 하기로부터 선택된 하나 이상의 성분은 화합물 A의 히푸레이트 염 형태(예컨대, 화합물 A의 히푸레이트 염 형태 A)로 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 유리 염기(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), (2) 화합물 A의 히푸레이트 염 형태의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해 결과인 화합물 및 (3) 화합물 A의 히푸레이트 염 형태의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.5도 내지 약 5.9도 범위의 피크, 약 6.7도 내지 약 7.1도 범위의 피크, 약 7.9도 내지 약 8.3도 범위의 피크, 약 9.5도 내지 약 9.9도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 18.3도 내지 약 18.7도 범위의 피크 및 약 22.4도 내지 약 22.8도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.5도 내지 약 5.9도 범위의 피크, 약 6.7도 내지 약 7.1도 범위의 피크, 약 7.9도 내지 약 8.3도 범위의 피크, 약 9.5도 내지 약 9.9도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.6도 범위의 피크, 약 14.6도 내지 약 15도 범위의 피크, 약 15.9도 내지 약 16.3도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 18.3도 내지 약 18.7도 범위의 피크, 약 20.4도 내지 약 20.8도 범위의 피크, 약 21.2도 내지 약 21.6도 범위의 피크, 약 21.7도 내지 약 22.1도 범위의 피크, 약 22.4도 내지 약 22.8도 범위의 피크, 약 22.7도 내지 약 23.1도 범위의 피크, 약 23도 내지 약 23.4도 범위의 피크, 약 23.2도 내지 약 23.6도 범위의 피크, 약 23.6도 내지 약 24도 범위의 피크 및 약 24.1도 내지 약 24.5도 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.69도, 약 6.85도, 약 8.05도, 약 9.69도, 약 16.12도, 약 17.1도, 약 18.53도 및 약 22.6도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.69도, 약 6.85도, 약 8.05도, 약 9.69도, 약 11.38도, 약 14.83도, 약 16.12도, 약 17.1도, 약 18.53도, 약 20.64도, 약 21.35도, 약 21.87도, 약 22.6도, 약 22.85도, 약 23.22도, 약 23.39도, 약 23.81도 및 약 24.27도로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00013
히푸레이트 염 형태 A는 또한 DSC 및/또는 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 도 23의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 7.7%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 약 99℃ 내지 약 107℃ 범위의 제1 흡열 및 약 127℃ 내지 약 135℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 약 101℃ 내지 약 105℃ 범위의 제1 흡열 및 약 129℃ 내지 약 161℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히푸레이트 염 형태 A는 약 103.0℃에서의 제1 흡열 및 약 130.9℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 A는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.7도 내지 약 5.1도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크 및 약 5.3도 내지 약 5.7도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.7도 내지 약 5.1도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크, 약 5.3도 내지 약 5.7도 범위의 피크 및 약 10.3도 내지 약 10.7도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.92도, 약 5.24도 및 약 5.51도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.92도, 약 5.24도, 약 5.51도 및 약 10.45도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 도 24에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00014
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 A는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 A는 약 30℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 2.4%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 A는 약 116℃ 내지 약 124℃ 범위의 제1 흡열 및 약 162℃ 내지 약 170℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 A는 약 118℃ 내지 약 122℃ 범위의 제1 흡열 및 약 164℃ 내지 약 168℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 A는 약 120.0℃에서의 제1 흡열 및 약 165.9℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 A는 도 25의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 B는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.2도 내지 약 5.6도 범위의 피크, 약 9.3도 내지 약 9.7도 범위의 피크, 약 11.5도 내지 약 11.9도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 14도 내지 약 14.4도 범위의 피크, 약 16.2도 내지 약 16.6도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 17.9도 내지 약 18.3도 범위의 피크, 약 19.8도 내지 약 20.2도 범위의 피크, 약 20.9도 내지 약 21.3도 범위의 피크, 약 24.2도 내지 약 24.6도 범위의 피크 및 약 24.7도 내지 약 25.1도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 B는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.2도 내지 약 5.6도 범위의 피크, 약 9.3도 내지 약 9.7도 범위의 피크, 약 10.5도 내지 약 10.9도 범위의 피크, 약 11.1도 내지 약 11.5도 범위의 피크, 약 11.5도 내지 약 11.9도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 13.5도 내지 약 13.9도 범위의 피크, 약 14도 내지 약 14.4도 범위의 피크, 약 14.8도 내지 약 15.2도 범위의 피크, 약 16.2도 내지 약 16.6도 범위의 피크, 약 16.9도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 17.9도 내지 약 18.3도 범위의 피크, 약 18.5도 내지 약 18.9도 범위의 피크, 약 18.9도 내지 약 19.3도 범위의 피크, 약 19.3도 내지 약 19.7도 범위의 피크, 약 19.8도 내지 약 20.2도 범위의 피크, 약 20.9도 내지 약 21.3도 범위의 피크, 약 21.8도 내지 약 22.2도 범위의 피크, 약 23.6도 내지 약 24도 범위의 피크, 약 24.2도 내지 약 24.6도 범위의 피크, 약 24.7도 내지 약 25.1도 범위의 피크 및 약 26.5도 내지 약 26.9도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 B는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.44도, 약 9.52도, 약 11.72도, 약 12.23도, 약 14.17도, 약 16.42도, 약 17.1도, 약 18.14도, 약 20.02도, 약 21.09도, 약 24.39도 및 약 24.86도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 B는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.44도, 약 9.52도, 약 10.73도, 약 11.28도, 약 11.72도, 약 12.23도, 약 13.65도, 약 14.17도, 약 15도, 약 16.42도, 약 17.1도, 약 18.14도, 약 18.66도, 약 19.14도, 약 19.52도, 약 20.02도, 약 21.09도, 약 21.97도, 약 23.84도, 약 24.39도, 약 24.86도 및 약 26.65도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 B는 도 26에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 B는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00015
화합물 A의 유기 염기 형태 C는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 C는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.8도 내지 약 5.2도 범위의 피크, 약 10.1도 내지 약 10.5도 범위의 피크, 약 11.1도 내지 약 11.5도 범위의 피크, 약 11.6도 내지 약 12도 범위의 피크, 약 12.3도 내지 약 12.7도 범위의 피크, 약 13.5도 내지 약 13.9도 범위의 피크, 약 14.4도 내지 약 14.8도 범위의 피크, 약 14.7도 내지 약 15.1도 범위의 피크, 약 15.7도 내지 약 16.1도 범위의 피크, 약 16.2도 내지 약 16.6도 범위의 피크, 약 17.9도 내지 약 18.3도 범위의 피크, 약 18.7도 내지 약 19.1도 범위의 피크, 약 21.1도 내지 약 21.5도 범위의 피크 및 약 21.5도 내지 약 21.9도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 C는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.8도 내지 약 5.2도 범위의 피크, 약 6.1도 내지 약 6.5도 범위의 피크, 약 7.7도 내지 약 8.1도 범위의 피크, 약 8.6도 내지 약 9도 범위의 피크, 약 10.1도 내지 약 10.5도 범위의 피크, 약 11.1도 내지 약 11.5도 범위의 피크, 약 11.6도 내지 약 12도 범위의 피크, 약 11.9도 내지 약 12.3도 범위의 피크, 약 12.3도 내지 약 12.7도 범위의 피크, 약 12.6도 내지 약 13도 범위의 피크, 약 13.5도 내지 약 13.9도 범위의 피크, 약 14.4도 내지 약 14.8도 범위의 피크, 약 14.7도 내지 약 15.1도 범위의 피크, 약 15.7도 내지 약 16.1도 범위의 피크, 약 16.2도 내지 약 16.6도 범위의 피크, 약 17.5도 내지 약 17.9도 범위의 피크, 약 17.9도 내지 약 18.3도 범위의 피크, 약 18.7도 내지 약 19.1도 범위의 피크, 약 19.5도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 19.7도 내지 약 20.1도 범위의 피크, 약 20.6도 내지 약 21도 범위의 피크, 약 21.1도 내지 약 21.5도 범위의 피크, 약 21.5도 내지 약 21.9도 범위의 피크, 약 24.3도 내지 약 24.7도 범위의 피크, 약 25.4도 내지 약 25.8도 범위의 피크 및 약 26.9도 내지 약 27.3도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.01도, 약 10.32도, 약 11.25도, 약 11.83도, 약 12.46도, 약 13.73도, 약 14.57도, 약 14.92도, 약 15.87도, 약 16.37도, 약 18.06도, 약 18.87도, 약 21.25도 및 약 21.65도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.01도, 약 6.28도, 약 7.92도, 약 8.81도, 약 10.32도, 약 11.25도, 약 11.83도, 약 12.09도, 약 12.46도, 약 12.75도, 약 13.73도, 약 14.57도, 약 14.92도, 약 15.87도, 약 16.37도, 약 17.67도, 약 18.06도, 약 18.87도, 약 19.68도, 약 19.91도, 약 20.82도, 약 21.25도, 약 21.65도, 약 24.5도, 약 25.62도 및 약 27.11도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 도 27에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00016
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 28℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 3.7%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 149℃ 내지 약 157℃ 범위의 제1 흡열 및 약 162℃ 내지 약 170℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 151℃ 내지 약 155℃ 범위의 제1 흡열 및 약 164℃ 내지 약 168℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 153.1℃에서의 제1 흡열 및 약 165.9℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 147℃ 내지 약 155℃ 범위의 제1 흡열 및 약 161℃ 내지 약 169℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 149℃ 내지 약 153℃ 범위의 제1 흡열 및 약 163℃ 내지 약 166℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 약 150.9℃에서의 제1 흡열 및 약 164.6℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 C는 도 28의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 D는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.2도 내지 약 4.6도 범위의 피크, 약 4.4도 내지 약 4.8도 범위의 피크, 약 4.7도 내지 약 5.1도 범위의 피크, 약 8.5도 내지 약 8.9도 범위의 피크, 약 9도 내지 약 9.4도 범위의 피크, 약 9.7도 내지 약 10.1도 범위의 피크, 약 10.2도 내지 약 10.6도 범위의 피크, 약 11.5도 내지 약 11.9도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 14.8도 내지 약 15.2도 범위의 피크, 약 15.6도 내지 약 16도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 17.3도 내지 약 17.7도 범위의 피크, 약 17.6도 내지 약 18도 범위의 피크, 약 18.4도 내지 약 18.8도 범위의 피크 및 약 20도 내지 약 20.4도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.8도 내지 약 4.2도 범위의 피크, 약 4.2도 내지 약 4.6도 범위의 피크, 약 4.4도 내지 약 4.8도 범위의 피크, 약 4.7도 내지 약 5.1도 범위의 피크, 약 5.5도 내지 약 5.9도 범위의 피크, 약 6.5도 내지 약 6.9도 범위의 피크, 약 8.5도 내지 약 8.9도 범위의 피크, 약 9도 내지 약 9.4도 범위의 피크, 약 9.7도 내지 약 10.1도 범위의 피크, 약 10.2도 내지 약 10.6도 범위의 피크, 약 11.5도 내지 약 11.9도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 13.2도 내지 약 13.6도 범위의 피크, 약 14.3도 내지 약 14.7도 범위의 피크, 약 14.8도 내지 약 15.2도 범위의 피크, 약 15.6도 내지 약 16도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 17.3도 내지 약 17.7도 범위의 피크, 약 17.6도 내지 약 18도 범위의 피크, 약 18.4도 내지 약 18.8도 범위의 피크 및 약 20도 내지 약 20.4도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.37도, 약 4.57도, 약 4.93도, 약 8.65도, 약 9.21도, 약 9.94도, 약 10.35도, 약 11.71도, 약 12.2도, 약 14.96도, 약 15.75도, 약 16.45도, 약 17.46도, 약 17.8도, 약 18.62도 및 약 20.21도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.02도, 약 4.37도, 약 4.57도, 약 4.93도, 약 5.74도, 약 6.67도, 약 8.65도, 약 9.21도, 약 9.94도, 약 10.35도, 약 11.71도, 약 12.2도, 약 13.4도, 약 14.5도, 약 14.96도, 약 15.75도, 약 16.45도, 약 17.46도, 약 17.8도, 약 18.62도 및 약 20.21도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 도 29에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00017
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 약 28℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 5.8%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 D는 약 118℃ 내지 약 126℃ 범위의 제1 흡열 및 약 161℃ 내지 약 169℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 D는 약 120℃ 내지 약 124℃ 범위의 제1 흡열 및 약 163℃ 내지 약 167℃ 범위의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 D는 약 121.6℃에서의 제1 흡열 및 약 165.1℃에서의 제2 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 D는 도 30의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 E는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 E는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.0도 내지 약 6.3도 범위의 피크, 약 10.5도 내지 약 10.8도 범위의 피크, 약 12.0도 내지 약 12.3도 범위의 피크, 약 12.2도 내지 약 12.5도 범위의 피크, 약 15.1도 내지 약 15.4도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.1도 범위의 피크, 약 21.5도 내지 약 21.8도 범위의 피크, 약 22.5도 내지 약 22.8도 범위의 피크 및 약 27.3도 내지 약 27.6도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 E는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.0도 내지 약 6.3도 범위의 피크, 약 9.8도 내지 약 10.1도 범위의 피크, 약 10.5도 내지 약 10.8도 범위의 피크, 약 11.1도 내지 약 11.4도 범위의 피크, 약 12.0도 내지 약 12.3도 범위의 피크, 약 12.2도 내지 약 12.5도 범위의 피크, 약 13.8도 내지 약 14.1도 범위의 피크, 약 15.1도 내지 약 15.4도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.6도 범위의 피크, 약 17.0도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 18.0도 내지 약 18.3도 범위의 피크, 약 18.3도 내지 약 18.6도 범위의 피크, 약 18.8도 내지 약 19.1도 범위의 피크, 약 19.2도 내지 약 19.5도 범위의 피크, 약 19.6도 내지 약 19.9도 범위의 피크, 약 20.2도 내지 약 20.5도 범위의 피크, 약 21.5도 내지 약 21.8도 범위의 피크, 21.9도 내지 약 22.2도 범위의 피크, 약 22.5도 내지 약 22.8도 범위의 피크, 약 23.6도 내지 약 23.9도 범위의 피크, 약 24.5도 내지 약 24.8도 범위의 피크, 약 25.1도 내지 약 25.4도 범위의 피크, 약 25.5도 내지 약 25.8도 범위의 피크, 약 27.3도 내지 약 27.6도 범위의 피크, 약 29.1도 내지 약 29.4도 범위의 피크, 약 29.7도 내지 약 30.0도 범위의 피크, 약 30.0도 내지 약 30.3도 범위의 피크, 약 30.5도 내지 약 30.8도 범위의 피크 및 약 31.4도 내지 약 31.7도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 E는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.20도, 약 10.63도, 약 12.17도, 약 12.40도, 약 15.22도, 약 18.96도, 약 21.63도, 약 22.62도 및 약 27.43도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.20도, 약 9.94도, 약 10.63도, 약 11.26도, 약 12.17도, 약 12.40도, 약 13.92도, 약 15.22도, 약 16.41도, 약 17.19도, 약 18.19도, 약 18.39, 약 18.96도, 약 19.32도, 약 19.76도, 약 20.38도, 약 21.63도, 약 22.09도, 약 22.62도, 약 23.75도, 약 24.66도, 약 25.30도, 약 25.59도, 약 27.43도, 약 29.22도, 약 29.89도, 약 30.17도, 약 30.69도 및 약 31.53도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00018
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 약 28℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 3.8%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 약 105℃ 내지 약 125℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 약 110℃ 내지 약 118℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 약 115.2℃에서의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 도 32의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 용액 결정화에 의해 수득될 수 있고, 약 114.3℃에서의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 이러한 화합물의 순도는 약 99.6%이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 수화물일 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 F는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.9도 내지 약 5.3도 범위의 피크, 약 6도 내지 약 6.4도 범위의 피크, 약 10도 내지 약 10.4도 범위의 피크, 약 12.2도 내지 약 12.6도 범위의 피크 및 약 19도 내지 약 19.4도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.9도 내지 약 5.3도 범위의 피크, 약 6도 내지 약 6.4도 범위의 피크, 약 10도 내지 약 10.4도 범위의 피크, 약 12.2도 내지 약 12.6도 범위의 피크, 약 12.9도 내지 약 13.3도 범위의 피크, 약 16.4도 내지 약 16.8도 범위의 피크 및 약 19도 내지 약 19.4도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.14도, 약 6.24도, 약 10.19도, 약 12.4도 및 약 19.15도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.14도, 약 6.24도, 약 10.19도, 약 12.4도, 약 13.11도, 약 16.58도 및 약 19.15도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 도 33에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00019
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 F는 약 22℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 0.9%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 F는 약 163℃ 내지 약 171℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 F는 약 165℃ 내지 약 169℃ 범위의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 약 166.5℃에서의 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 F는 도 34의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 G는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.1도 내지 약 3.5도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.6도 범위의 피크 및 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.1도 내지 약 3.5도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크, 약 9.3도 내지 약 9.7도 범위의 피크, 약 11.2도 내지 약 11.6도 범위의 피크, 약 12도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 14.6도 내지 약 15도 범위의 피크, 약 14.9도 내지 약 15.3도 범위의 피크, 약 15.2도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 16.3도 내지 약 16.7도 범위의 피크, 약 18.7도 내지 약 19.1도 범위의 피크 및 약 22.2도 내지 약 22.6도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.32도, 약 5.17도, 약 11.35도 및 약 16.46도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 3.32도, 약 5.17도, 약 9.46도, 약 11.35도, 약 12.22도, 약 14.83도, 약 15.09도, 약 15.36도, 약 16.46도, 약 18.88도 및 약 22.43도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 도 35에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00020
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 6.7%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 64℃ 내지 약 72℃ 범위의 제1 흡열, 약 87℃ 내지 약 95℃ 범위의 제2 흡열, 약 101℃ 내지 약 109℃ 범위의 제3 흡열 및 약 164℃ 내지 약 171℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 66℃ 내지 약 70℃ 범위의 제1 흡열, 약 89℃ 내지 약 93℃ 범위의 제2 흡열, 약 103℃ 내지 약 107℃ 범위의 제3 흡열 및 약 166℃ 내지 약 169℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 67.7℃에서의 제1 흡열, 약 91.0℃에서의 제2 흡열, 약 104.6℃에서의 제3 흡열 및 약 167.6℃에서의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 G는 도 36의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
다른 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 59℃ 내지 약 67℃ 범위의 제1 흡열, 약 104℃ 내지 약 112℃ 범위의 제2 흡열, 약 117℃ 내지 약 125℃ 범위의 제3 흡열 및 약 164℃ 내지 약 171℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 61℃ 내지 약 65℃ 범위의 제1 흡열, 약 106℃ 내지 약 110℃ 범위의 제2 흡열, 약 119℃ 내지 약 123℃ 범위의 제3 흡열 및 약 166℃ 내지 약 169℃ 범위의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 G는 약 63.2℃에서의 제1 흡열, 약 108.0℃에서의 제2 흡열, 약 120.7℃에서의 제3 흡열 및 약 167.6℃에서의 제4 흡열을 특징으로 할 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 H는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 H는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.6도 내지 약 5도 범위의 피크, 약 5도 내지 약 5.4도 범위의 피크, 약 10.2도 내지 약 10.6도 범위의 피크, 약 10.7도 내지 약 11.1도 범위의 피크 및 약 17.5도 내지 약 17.9도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 H는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.84도, 약 5.24도, 약 10.4도, 약 10.87도 및 약 17.73도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 H는 도 37에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 H는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00021
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 H는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 0.9%의 중량 손실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 134℃ 내지 약 142℃ 범위의 제1 흡열, 약 157℃ 내지 약 165℃ 범위의 제2 흡열 및 약 164℃ 내지 약 172℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 136℃ 내지 약 140℃ 범위의 제1 흡열, 약 159℃ 내지 약 163℃ 범위의 제2 흡열 및 약 166℃ 내지 약 170℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 137.5℃에서의 제1 흡열, 약 161.4℃에서의 제2 흡열 및 약 167.5℃에서의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 H는 도 38의 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
다른 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 133℃ 내지 약 141℃ 범위의 제1 흡열, 약 155℃ 내지 약 163℃ 범위의 제2 흡열 및 약 162℃ 내지 약 170℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 135℃ 내지 약 139℃ 범위의 제1 흡열, 약 157℃ 내지 약 161℃ 범위의 제2 흡열 및 약 164℃ 내지 약 168℃ 범위의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 H는 약 137.2℃에서의 제1 흡열, 약 158.9℃에서의 제2 흡열 및 약 166.2℃에서의 제3 흡열을 특징으로 할 수 있다.
화합물 A의 유기 염기 형태 I는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 I는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.5도 내지 약 6.9도 범위의 피크, 약 10.4도 내지 약 10.8도 범위의 피크, 약 10.7도 내지 약 11.1도 범위의 피크, 약 13.3도 내지 약 13.7도 범위의 피크, 약 13.8도 내지 약 14.2도 범위의 피크, 약 14.6도 내지 약 15도 범위의 피크, 약 15.2도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 15.4도 내지 약 15.8도 범위의 피크, 약 16.8도 내지 약 17.2도 범위의 피크, 약 19.1도 내지 약 19.5도 범위의 피크, 약 20도 내지 약 20.4도 범위의 피크, 약 21.3도 내지 약 21.7도 범위의 피크, 약 21.6도 내지 약 22도 범위의 피크, 약 24.9도 내지 약 25.3도 범위의 피크 및 약 28도 내지 약 28.4도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 I는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.8도 내지 약 5.2도 범위의 피크, 약 6.5도 내지 약 6.9도 범위의 피크, 약 9.6도 내지 약 10도 범위의 피크, 약 10.4도 내지 약 10.8도 범위의 피크, 약 10.7도 내지 약 11.1도 범위의 피크, 약 13.3도 내지 약 13.7도 범위의 피크, 약 13.8도 내지 약 14.2도 범위의 피크, 약 14.6도 내지 약 15도 범위의 피크, 약 15.2도 내지 약 15.6도 범위의 피크, 약 15.4도 내지 약 15.8도 범위의 피크, 약 16.8도 내지 약 17.2도 범위의 피크, 약 19.1도 내지 약 19.5도 범위의 피크, 약 19.6도 내지 약 20도 범위의 피크, 약 20도 내지 약 20.4도 범위의 피크, 약 20.7도 내지 약 21.1도 범위의 피크, 약 21.3도 내지 약 21.7도 범위의 피크, 약 21.6도 내지 약 22도 범위의 피크, 약 23.5도 내지 약 23.9도 범위의 피크, 약 24.5도 내지 약 24.9도 범위의 피크, 약 24.9도 내지 약 25.3도 범위의 피크, 약 25.4도 내지 약 25.8도 범위의 피크, 약 25.8도 내지 약 26.2도 범위의 피크, 약 27.4도 내지 약 27.8도 범위의 피크, 약 28도 내지 약 28.4도 범위의 피크, 약 28.5도 내지 약 28.9도 범위의 피크, 약 29.6도 내지 약 30도 범위의 피크, 약 30.8도 내지 약 31.2도 범위의 피크 및 약 33.2도 내지 약 33.6도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 I는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.73도, 약 10.59도, 약 10.85도, 약 13.46도, 약 13.98도, 약 14.77도, 약 15.44도, 약 15.56도, 약 17.01도, 약 19.26도, 약 20.22도, 약 21.47도, 약 21.76도, 약 25.11도 및 약 28.16도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 I는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 4.95도, 약 6.73도, 약 9.84도, 약 10.59도, 약 10.85도, 약 13.46도, 약 13.98도, 약 14.77도, 약 15.44도, 약 15.56도, 약 17.01도, 약 19.26도, 약 19.8도, 약 20.22도, 약 20.92도, 약 21.47도, 약 21.76도, 약 23.7도, 약 24.73도, 약 25.11도, 약 25.62도, 약 25.95도, 약 27.6도, 약 28.16도, 약 28.71도, 약 29.77도, 약 30.99도 및 약 33.37도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 I는 도 39에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 I는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00022
화합물 A의 유기 염기 형태 J는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 J는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.9도 내지 약 6.2도 범위의 피크, 약 10.4도 내지 약 10.7도 범위의 피크, 약 11.5도 내지 약 11.8도 범위의 피크, 약 15.1도 내지 약 15.4도 범위의 피크, 약 19.3도 내지 약 19.6도 범위의 피크, 약 21.8도 내지 약 22.1도 범위의 피크, 약 23.1도 내지 약 23.4도 범위의 피크 및 약 25.3도 내지 약 25.6도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 J는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 5.9도 내지 약 6.2도 범위의 피크, 약 9.5도 내지 약 9.8도 범위의 피크, 약 10.4도 내지 약 10.7도 범위의 피크, 약 11.0도 내지 약 11.3도 범위의 피크, 약 11.5도 내지 약 11.8도 범위의 피크, 약 12.1도 내지 약 12.4도 범위의 피크, 약 12.5도 내지 약 12.8도 범위의 피크, 약 15.1도 내지 약 15.4도 범위의 피크, 약 17.0도 내지 약 17.3도 범위의 피크, 약 17.8도 내지 약 18.1도 범위의 피크, 약 18.1도 내지 약 18.4도 범위의 피크, 약 18.7도 내지 약 19.0도 범위의 피크, 약 19.3도 내지 약 19.6도 범위의 피크, 약 20.3도 내지 약 20.6도 범위의 피크, 약 21.8도 내지 약 22.1도 범위의 피크, 약 22.2도 내지 약 22.5도 범위의 피크, 약 23.1도 내지 약 23.4도 범위의 피크, 약 24.5도 내지 약 24.8도 범위의 피크, 약 25.3도 내지 약 25.6도 범위의 피크, 약 25.9도 내지 약 26.2도 범위의 피크, 약 27.8도 내지 약 28.1도 범위의 피크, 약 29.8도 내지 약 30.1도 범위의 피크 및 약 30.8도 내지 약 31.1도 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 J는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.08, 약 10.58도, 약 11.64도, 약 15.27도, 약 19.42도, 약 21.93도, 약 23.23도 및 약 25.49도로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 J는 XPRD 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 피크는 약 6.08도, 약 9.63도, 약 10.58도, 약 11.19도, 약 11.64도, 약 12.23도, 약 12.62도, 약 15.27도, 약 17.13도, 약 17.96도, 약 18.28도, 약 18.82도, 약 19.42도, 약 20.48도, 약 21.93도, 약 22.33도, 약 23.23도, 약 24.63도, 약 25.49도, 약 26.08도, 약 27.95도, 약 29.97도 및 약 30.98도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 J는 도 40에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유기 염기 형태 J는 하기로부터 선택되는 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00023
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 A의 염 및/또는 염 형태(예를 들어, 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 화합물 A의 유기 염기 형태(예를 들어, 유기 염기 형태 E 또는 유기 염기 형태 J) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
용어 "약학 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태와 기타 화학 성분, 예를 들어 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 화합물, 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물, 염, 및/또는 염 형태의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리적으로 허용되는"은 화합물, 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않고 조성물의 전달이 의도되는 동물에 주목할 만한 손상 또는 상해를 초래하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에 사용된 바, "담체"는 화합물, 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 상당히 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 안정제, 예컨대 산화방지제 및 금속 킬레이트제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물의 제형 및 투여에 대한 기술은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다.
화합물(유기 염기 형태 포함), 염, 염 형태 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재하며, 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입, 및 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 골수내 주사, 경막내 주사, 직접 심실내 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함하는 비경구적 전달을 포함되지만, 이로 제한되지는 않는다.
또한, 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물을 예를 들어 보통 데포(depot) 또는 서방형 제형으로 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물의 환부로의 직접 주사 또는 삽입을 통해 전신 방식보다는 국소적으로 투여할 수 있다. 추가로, 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물을 표적 약물 전달 시스템 내에, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜 내에 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질병 또는 질환을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태(unit dosage form)를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 상용성의 약학 담체 내에 제형화된 본 명세서에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태를 포함할 수 있는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기에 배치되고, 명시된 질환의 치료용으로 라벨링될 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 완화하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 완화하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 완화하고/하거나 치료하기 위한, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 성장 또는 종양을 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 상기 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체에게 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 완화하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 성장 또는 종양을 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 암을 완화하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 성장 또는 종양을 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 암을 완화하거나 치료하기 위한 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 단계를 포함할 수 있는, WEE1의 활성을 억제시키는(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키는) 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 WEE1의 활성을 억제시키기 위한(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키기 위한) 의약의 제조에 있어서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 WEE1의 활성을 억제시키기 위한 (예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키기 위한), 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 단계를 포함할 수 있는, WEE1의 활성을 억제시키는(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키는) 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시켜 WEE1의 활성을 억제시키는 단계를 포함할 수 있는, WEE1의 활성을 억제시키는(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키는) 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 WEE1의 활성을 억제시키는(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키는) 단계를 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 완화하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 WEE1의 활성을 억제시켜(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시켜) 본 명세서에 기재된 암을 완화하거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 WEE1의 활성을 억제시켜(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시켜) 본 명세서에 기재된 암을 완화하거나 치료하기 위한, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 암 세포를 WEE1의 활성을 억제시키는(예를 들어, TP53 돌연변이 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, TP53 야생형 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고, p53 결손 세포에서 WEE1의 활성을 억제시키고/시키거나, 세포에서 WEE1의 과발현을 감소시키는) 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 완화하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체 또는 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 단계를 포함할 수 있는, WEE1의 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 WEE1의 활성을 억제시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 WEE1의 활성을 억제시키기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
적절한 암의 예로는 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포폐암 및 소세포폐암), 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모암, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉종양, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 암은 하나 이상의 항암제에 대하여 내성을 갖게 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제(예컨대, 하나 이상의 WEE1 억제제)에 대해 내성을 갖게 된 암을 치료 및/또는 완화하는 데 사용될 수 있다. 대상체가 내성을 일으킬 수 있는 항암제의 예로는 WEE1 억제제(예컨대, AZD1775 또는 아다보서팁)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암제에 대하여 내성을 갖게 된 암은 본 명세서에 기재된 암일 수 있다.
몇몇 알려진 WEE1 억제제는 치료되는 대상에서 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다. 바람직하지 않은 부작용의 예로는 혈소판감소증, 호중구감소증, 빈혈, 설사, 구토, 메스꺼움, 복통 및 변비를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 알려진 WEE1 억제제와 관련된 하나 이상의 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 WEE1 억제제(예컨대, AZD1775, 공식적으로 MK1775 (CAS No.: 955365-80-7, 2-알릴-1-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-1,2-다이하이드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온)로 알려짐)를 투여받은 대상이 경험한 동일한 부작용의 중증도에 비해 25% 적은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도를 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 WEE1 억제제(예를 들어, AZD1775)를 투여받은 대상체가 경험한 부작용의 수에 비해 25% 적은 부작용의 수를 초래한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 WEE1 억제제(예컨대, AZD1775)를 투여받은 대상체가 경험한 동일한 부작용의 중증도에 비해 약 10% 내지 약 30% 범위로 적은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도를 초래한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 WEE1 억제제(예를 들어, AZD1775)를 투여받은 대상이 경험한 부작용의 수에 비해 약 10% 내지 약 30% 범위로 적은 부작용의 수를 초래한다.
WEE1의 활성을 억제하는 것이 유익한, 암의 성장을 치료, 완화 및/또는 억제하는 데 사용될 수 있는 화합물 A의 하나 이상의 유리 염기 형태 또는 하나 이상의 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서의 단락 [0069] 내지 [0076]에서 표제 "화합물" 아래에 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 제공되어 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 래빗, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 소아 및/또는 영아, 예를 들어 열을 갖는 소아 또는 영아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외관을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 치료적 유효량은 질환 또는 질환의 증상을 예방, 개선 또는 완화하거나, 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료되는 질병 또는 질환의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질병 안정(성장 정지)을 가져오는 양이다. 폐암(예컨대, 비소세포폐암)의 치료에서, 치료적 유효량은 기침, 숨참 및/또는 통증을 완화시키거나 제거하는 양이다. 다른 예로서, WEE1 억제제의 유효량 또는 치료적 유효량은 WEE1 활성 및/또는 인산화 (예컨대, CDC2의 인산화)의 감소를 가져오는 양이다. WEE1 활성의 감소는 당업자에게 알려져 있고, WEE1 내인성 키나제 활성 및 하류 기질 인산화의 분석에 의해 결정될 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질병 또는 질환의 특성 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물을, 특히 공격적인 질병 또는 질환을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 종종 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 범위일 것이다. 예를 들어, 적절한 용량은 약 0.10 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 약 7.5 mg/㎏(수용자의 체중)/일, 예컨대 약 0.15 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 약 5.0 mg/㎏(수용자의 체중)/일, 약 0.2 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 4.0 mg/㎏(수용자의 체중)/일의 범위, 또는 그 사이의 임의의 양일 수 있다. 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 단위 투여 형태당 1 내지 500 mg, 10 내지 100 mg, 5 내지 50 mg 또는 이들 사이의 임의의 양의 활성 성분을 함유한다.
바람직한 용량은 편의상 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브 용량(sub-dose)으로 제시될 수 있다. 서브 용량 자체는 예를 들어, 다수의 별개의 느슨하게 간격진 투여로 더욱더 분할될 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 연구 및 시험관내(in vitro) 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 유리 염기 형태 또는 염 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 이의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 시스플라틴 및/또는 젬시타빈에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질병 또는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질병 또는 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의학적 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 청구범위의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
화합물 A의 유리 염기는 WO 2019/173082호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 인용되어 포함된다. WO 2019/173082호에 기재된 바와 같이, 화합물 A의 유리 염기는 WEE1 억제제이다.
아디페이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온(rt)에서 1000 rpm으로 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 아디프산을 슬러리화하여 아디페이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
용액 결정화: 20-mL 비아에 화합물 A의 유리 염기(약 1 g)를 첨가한 후, 아세트산에틸(EtOAc, 10 mL)을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 100-mL 반응기에 1.05 등몰의 아디프산(약 291 mg)을 첨가한 후, EtOAc(40mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 아디페이트 형태 A 종자(약 20 mg)를 산 용액에 첨가하였다(종자는 용해되지 않았음). 유리 염기 용액을 25℃에서 300 rpm으로 교반하면서 4시간에 걸쳐 산 용액에 첨가한 후, 25℃에서 300 rpm으로 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 여과하고, 고체를 EtOAc(2 x 10 mL)로 세척하고 실온에서 17시간 동안 진공 건조시켰다.
HCl 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 EtOAc:n-헵탄(1:1, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 HCl 산을 슬러리화하여 HCl 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
HCl 염 형태 B의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 EtOAc:n-헵탄(1:1, v:v) 중 2당량의 HCl 산과 1당량의 유리 염기 형태 B를 슬러리화하여 HCl 염 형태 B를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
설페이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 황산을 슬러리화하여 설페이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
메실레이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 EtOAc:n-헵탄(1:1, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 메탄설폰산을 슬러리화하여 메실레이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
말레에이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 EtOAc:n-헵탄(1:1, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 말레산을 슬러리화하여 말레에이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
포스페이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 인산을 슬러리화하여 포스페이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
타르트레이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 L-타르타르산을 슬러리화하여 타르트레이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
토실레이트 염 형태 A의 제조.
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 EtOAc:n-헵탄(1:1, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 p-톨루엔설폰산을 슬러리화하여 토실레이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
뮤케이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 점액산을 슬러리화하여 뮤케이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
히푸레이트 염 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 1000 rpm으로 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 등몰량의 유리 염기 형태 A 및 히푸르산을 슬러리화하여 히푸레이트 염 형태 A를 얻었다. 생성된 현탁액을 10,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하여 고체를 회수하였다.
화합물 A의 유리 염기 형태 A의 제조
4일 동안 실온에서 MTBE 중 화합물 A의 비정질 유리 염기를 슬러리화하여 화합물 A의 유리 염기 형태 A를 얻었다.
화합물 A의 유리 염기 형태 B의 제조
4일 동안 실온에서 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 화합물 A의 비정질 유리 염기를 슬러리화하여 화합물 A의 유리 염기 형태 B를 얻었다.
화합물 A의 유리 염기 형태 C의 제조
4일 동안 실온에서 EtOAc:n-헵탄(1:1, v:v) 중 화합물 A의 비정질 유리 염기를 슬러리화하여 화합물 A의 유리 염기 형태 C를 얻었다.
화합물 A의 유리 염기 형태 D의 제조
4일 동안 실온에서 IPAc 중 화합물 A의 비정질 유리 염기를 슬러리화하여 화합물 A의 유리 염기 형태 D를 얻었다.
화합물 A의 유리 염기 형태 E의 제조
4일 동안 실온에서 50 mg 스케일로 아세톤:H2O(1:3, v:v) 중 화합물 A의 비정질 유리 염기를 슬러리화하여 화합물 A의 유리 염기 형태 E를 얻었다.
용액 결정화: 20-mL 비아에 화합물 A의 유리 염기(약 1 g)를 첨가한 후, 아세톤(5 mL)을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 실온에서 1000 rpm으로 교반하면서 항용매(anti-solvent) H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다(침전이 관찰되지 않았음). 유리 염기 형태 E 종자(약 20 mg)를 용액에 첨가하였다(종자는 용해되지 않았음). H2O(10 mL)를 샘플에 첨가하고(5 mL H2의 첨가 후 겔이 관찰되었는데, 이는 15분 동안 슬러리화 후 현탁액으로 전환되었음), 실온에서 1000 rpm으로 22.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 여과하고, 고체를 H2O(2 x 10 mL)로 세척하고 실온에서 17시간 동안 진공 건조시켰다.
화합물 A의 유리 염기 형태 F의 제조
화합물 A의 유리 염기 형태 F는 화합물 A의 유리 염기 형태 A, C, D 또는 G 중 하나를 가열하여 얻었다. 화합물 A의 유리 염기 형태 F는 또한 화합물 A의 유리 염기 형태 H를 160℃로 가열한 후 실온으로 냉각함으로써 얻었다.
화합물 A의 유리 염기 형태 G의 제조
화합물 A의 유리 염기 형태 G는 항용매 첨가를 통해 얻었으며, 이때 화합물 A의 비정질 유리 염기 15 mg을 약 0.4 내지 1.0 mL의 IPA에 용해시킨 다음, 침전물이 나타나거나 항용매의 총량이 15.0 mL에 도달할 때까지 n-헵탄을 첨가하였다.
화합물 A의 유리 염기 형태 H의 제조
화합물 A의 유리 염기 형태 H는 항용매 첨가를 통해 얻었으며, 이때 화합물 A의 비정질 유리 염기 15 mg을 약 0.4 내지 1.0 mL의 CHCl3에 용해시킨 다음, 침전물이 나타나거나 항용매의 총량이 15.0 mL에 도달할 때까지 n-헵탄을 첨가하였다.
화합물 A의 유리 염기 형태 I의 제조
화합물 A의 유리 염기 형태 H는 항용매 첨가를 통해 얻었으며, 이때 화합물 A의 비정질 유리 염기 15 mg을 약 0.4 내지 1.0 mL의 DMSO에 용해시킨 다음, 15.0 mL의 H2O를 첨가하였다. 이어서, 샘플을 5℃에서 4일 동안 슬러리로 옮겼다.
화합물 A의 유리 염기 형태 J의 제조
화합물 A의 유리 염기 형태 J는 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 XRPD 특성화 동안 얻었다. 화합물 A의 유리 염기 형태 J는 화합물 A의 유리 염기 형태 E를 단지 N2 퍼지 하에 60℃로 가열하여 얻었기 때문에, 이를 무수물로 추정하였다.
유리 염기 다형체간 전환
화합물 A의 유리 염기 형태 A, C, D, E, F, G 및 H 간의 다형체 전환 관계를 얻었다. 약 20 mg의 비정질 유리 염기 출발 물질을 별도의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 바이알에 첨가한 후, 1.0 mL의 상응하는 용매를 첨가하였다. 샘플을 실온에서 1000 rpm으로 약 2 내지 5시간 동안 슬러리화하였다. 이어서, 샘플을 0.45 μm 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)을 통해 각 형태의 약 5 mg을 함유하는 별개의 HPLC 바이알로 여과하였다. XRPD 특성화를 위해 샘플을 rt에서 1000 rpm으로 슬러리화하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. MTBE를 제외하고, 모든 용매 시스템에서 유리 염기 형태 E를 얻었다. 유리 염기 형태 F는 형태 E보다 더 높은 온도에서 DSC 흡열을 갖는 무수물이었고, 형태 F는 단지 가열을 통해 얻었다. 형태 E는 경쟁 슬러리 실험의 모든 용매 시스템에서 얻을 수 있다.
[표 1]
Figure pct00024
아디페이트 염 형태 A는 25℃/60% 상대 습도(RH) 및 40℃/75% RH에서 4주 동안, 60℃에서 2주 동안, 80℃에서 3일 동안 이의 고체 상태에서 안정하였다. 60℃에서 2주 후 그리고 80℃에서 3일 후 약간 분해되었다. 표 2에 나타난 바와 같이, 60℃에서 4주 후 및 80℃에서 7일 후, 아디페이트 염 형태 A는 각각 0.9% 및 0.6% 분해되었다. 모든 시험된 조건 하에서 형태 변화는 없었다.
[표 2]
Figure pct00025
표 3에 나타낸 바와 같이, 유리 염기 형태 E는 25℃/60% RH, 40℃/75% RH, 및 60℃에서 4주 동안 그리고 80℃에서 7일 동안 이의 고체 상태에서 안정하였다. 모든 시험된 조건 하에서 형태 변화는 없었다.
[표 3]
Figure pct00026
용액 결정화로 얻은 화합물 A 샘플의 아디페이트 염 형태 A 및 유리 염기 형태 E를 약 5분 동안 분쇄한 후 50℃에서 15시간 또는 58.5시간 동안 진공 건조시켰다. 샘플을 건조 후 특성화하였으며 결과는 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure pct00027
흡습성
화합물 A의 아디페이트 염 형태 A 및 유리 염기 형태 E의 흡습성을 0% RH 내지 95% RH 사이에서 25℃에서 DVS 등온선 플롯을 수집하여 평가하였다. DVS 시험 후 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A와 유리 염기 형태 E에 대해 XRPD 특성화를 수행하였다. 도 41은 아디페이트 염 형태 A의 DVS 플롯을 도시하고, 도 42는 DVS 전후의 아디페이트 염 형태 A의 XRPD 오버레이를 도시한다. 결과에 따르면, 아디페이트 염 형태 A는 25℃/80% RH에서 2.2%의 수분 흡수를 나타냈다. 도 43은 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 DVS 플롯을 도시하고, 도 44는 DVS 전후 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 XRPD 오버레이를 도시한다. 결과에 따르면, 화합물 A의 유리 염기 형태 E는 25℃/80% RH에서 0.6%의 수분 흡수를 나타냈다. 두 형태 모두 DVS 테스트 후 형태 변화가 관찰되지 않았다.
평형 용해도
화합물 A의 아디페이트 염 형태 A 및 유리 염기 형태 E의 평형 용해도를 SGF, H2O, FaSSIF 및 FeSSIF에서 평가하였다. 약 10 내지 50 mg의 각각의 샘플을 1.0 mL의 각 배지에 칭량한 후, 37℃에서 24시간 동안 슬러리화하였다. 샘플을 원심분리하고 0.45 μm PTFE 필터를 사용하여 여과하였다. 고체를 XRPD로 시험하고, 상청액을 HPLC 및 pH로 시험하였다. 결과는 표 5에 요약되어 있다. 도 45는 아디페이트 염 형태 A의 용해도 시험으로부터의 잔류 고체의 XRPD 오버레이를 도시한다. 도 46은 화합물 A의 유리 염기 형태 E의 용해도 시험으로부터의 잔류 고체의 XRPD 오버레이를 도시한다. 결과에 따르면, 아디페이트 염 형태 A는 화합물 A의 유리 염기 형태 E보다 높은 용해도를 나타냈다.
[표 5]
Figure pct00028
화합물 A의 비정질 유리 염기의 TGA 곡선은 30℃에서 시작하여, 총 약 17% 손실로 150℃까지 지속되는 실질적이고 점진적인 중량 손실을 나타냈다. 이에 비해 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A와 유리 염기 형태 E는 150℃로 가열했을 때 유의하게 적은 중량 손실을 나타냈다. 화합물 A의 아디페이트 염 형태 A 및 유리 염기 형태 E 및 유리 염기 형태 J는 비정질 유리 염기보다 열역학적으로 안정하고, 또한 더 양호한 가공성을 갖는다.
특성 규명 방법
XRPD
XRPD 분석을 위해 PANalytical Empyrean 및 X' Pert3 X-선 분말 회절 측정기를 사용하였다.
Figure pct00029
TGA 및 DSC
TGA 데이터를 TA 기기로부터의 TA Q5000/Discovery 5500 TGA를 사용하여 수집하였다. DSC는 TA 기기로부터의 TA Q2000/Discovery 2500 DSC를 사용하여 수행하였다.
Figure pct00030
DVS
DVS 데이터를 SMS(표면 측정 시스템) DVS Intrinsic을 통해 측정하였다. 25℃에서의 상대 습도를 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 조해점에 대해 보정하였다.
Figure pct00031
더욱이, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.

Claims (40)

  1. (R)-2-알릴-1-(7-에틸-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(화합물 A):
    Figure pct00032
    화합물 A
    상기 식에서, 화합물 A는 결정질 유리 염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 A의 결정질 유리 염기 형태인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정질 유리 염기 형태는 화합물 A의 유리 염기 형태 A, 화합물 A의 유리 염기 형태 B, 화합물 A의 유리 염기 형태 C, 화합물 A의 유리 염기 형태 D, 화합물 A의 유리 염기 형태 E, 화합물 A의 유리 염기 형태 F, 화합물 A의 유리 염기 형태 G, 화합물 A의 유리 염기 형태 H, 화합물 A의 유리 염기 형태 I 및 화합물 A의 유리 염기 형태 J로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염 형태인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 아디페이트 염 형태 A, HCl 염 형태 A, HCl 염 형태 B, 설페이트 염 형태 A, 설페이트 염 형태 B, 메실레이트 염 형태 A, 말레에이트 염 형태 A, 포스페이트 염 형태 A, 타르트레이트 염 형태 A, 토실레이트 염 형태 A, 뮤케이트 염 형태 A 및 히푸레이트 염 형태 A로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 아디페이트 염 형태 A인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아디페이트 염 형태 A는 X선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 15.40도 2θ ±0.2도 2θ, 16.58도 2θ ±0.2도 2θ, 22.12도 2θ ±0.2도 2θ 또는 22.88도 2θ ±0.2도 2θ로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 아디페이트 염 형태 A는 도 1b에 도시된 대표적인 X선 분말 회절 패턴에 상응하는 X선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 아디페이트 염 형태 A는 약 75℃ 내지 약 183℃ 범위의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램(thermogram)을 특징으로 하는, 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 아디페이트 염 형태 A는 대략 179℃에서의 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 아디페이트 염 형태 A는 약 29℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 2.3%의 중량 손실을 특징으로 하는, 화합물.
  12. 제6항에 있어서, 상기 아디페이트 염 형태 A는 도 2에 도시된 대표적인 DSC 및/또는 TGA 써모그램에 상응하는 DSC 및/또는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는, 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 결정질 유리 염기 형태는 화합물 A의 결정질 유리 염기 형태 E인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 X선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 6.20도 2θ ±0.2도 2θ, 12.40도 2θ ±0.2도 2θ, 18.96도 2θ ±0.2도 2θ 또는 22.62도 2θ ±0.2도 2θ로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 도 31에 도시된 대표적인 X선 분말 회절 패턴에 상응하는 X선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 약 105℃ 내지 약 125℃ 범위의 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 대략 115℃에서의 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  18. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 약 28℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 3.8%의 중량 손실을 특징으로 하는, 화합물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 도 32에 도시된 대표적인 DSC 및/또는 TGA 써모그램에 상응하는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 갖는, 화합물.
  20. 제13항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 E는 수화물인, 화합물.
  21. 제3항에 있어서, 상기 결정질 유리 염기 형태는 화합물 A의 결정질 유리 염기 형태 F인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 X선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.14도 2θ ±0.2도 2θ, 6.24도 2θ ±0.2도 2θ, 10.19도 2θ ±0.2도 2θ 또는 12.40도 2θ ±0.2도 2θ로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 도 33에 도시된 대표적인 X선 분말 회절 패턴에 상응하는 X선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화합물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 약 163℃ 내지 약 171℃ 범위의 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 대략 167℃에서의 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  26. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 약 22℃ 내지 약 150℃로 가열될 때 약 0.9%의 중량 손실을 특징으로 하는, 화합물.
  27. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 도 34에 도시된 대표적인 DSC 및/또는 TGA 써모그램에 상응하는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 갖는, 화합물.
  28. 제21항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 F는 무수물인, 화합물.
  29. 제3항에 있어서, 상기 결정질 유리 염기 형태는 화합물 A의 결정질 유리 염기 형태 J인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 J는 X선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 6.08도 2θ ±0.2도 2θ, 10.58도 2θ ±0.2도 2θ, 19.42도 2θ ±0.2도 2θ, 21.93도 2θ ±0.2도 2θ 또는 23.23도 2θ ±0.2도 2θ로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 J는 도 40에 도시된 대표적인 X선 분말 회절 패턴에 상응하는 X선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화합물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 유리 염기 형태 J는 무수물인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 결정질 형태의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌암, 뇌경부암(cervicocerebral cancer), 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁목암(uterocervical cancer), 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암(Wilms' cancer), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 성장(malignant growth) 또는 종양을 완화하거나 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량의 용도.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암은 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암 또는 외음부암인, 용도.
  36. 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌암, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁목암, 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 성장 또는 종양을 완화하거나 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암은 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암 또는 외음부암인, 화합물.
  38. 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌암, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁목암, 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 성장 또는 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 악성 성장 또는 종양을 완화하거나 치료하는 방법.
  39. 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 외음부암, 뇌암, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 융모막암종, 자궁체부암, 자궁목암, 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 성장 또는 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 악성 성장 또는 종양과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 악성 성장 또는 종양을 완화하거나 치료하는 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 암은 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암 또는 외음부암인, 방법.
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