CN111187253A

CN111187253A - 一种阿昔替尼新晶型

Info

Publication number: CN111187253A
Application number: CN202010020145.3A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 翟立海; 王聚聚; 郭立红
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-01-09
Filing date: 2020-01-09
Publication date: 2020-05-22
Anticipated expiration: 2040-01-09
Also published as: CN111187253B

Abstract

本发明提供了一种阿昔替尼晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该阿昔替尼晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.53±0.2°，14.69±0.2°，17.67±0.2°，19.11±0.2°，19.50±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，24.40±0.2°，25.72±0.2°，28.51±0.2°，28.89±0.2°，30.70±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P2₁/c；晶胞参数为：

α＝90.00°，β＝109.486(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积

Description

一种阿昔替尼新晶型

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼晶型。

背景技术

阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。然而，研究发现，阿昔替尼对光降解高度敏感，光照易使其产生2+2二聚物、不对称二聚物、顺式异构物等杂质。此外，阿昔替尼为低溶解度活性药物，从而其药用制剂的生物利用度偏低。

近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等，通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质具有非常重要的作用。

目前已报道了阿昔替尼多种晶型，专利US20060094763中公开了阿昔替尼的晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型；专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型。据报道，在诸多公开的的晶型中，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，可用的晶型只有晶型IV、晶型XXV及晶型XLI。专利US20060094763报道了，晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；US20060094763为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，试验研究发现溶解度最高的为阿昔替尼甲磺酸盐，其溶解度约为1.9mg/ml，但其暴露于高强度光下出现显著降解；晶型XXV及晶型XLI在溶解度方面均没有得到大的改善。此外，有研究发现晶型IV经光照极不稳定，光暴露后，降解达34％。总结发现，上述报道的阿昔替尼晶型只有普通的X-射线粉末衍射数据或仅是简单的DSC表征，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，因此，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质带来了相当的难度。

综上，已知的阿昔替尼晶型，在溶解度、热稳定性、光稳定性、溶出度、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的阿昔替尼晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的阿昔替尼晶型。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明的一个目的是提供了一种阿昔替尼晶型，该晶型具有确切的晶体学主要参数及原子空间位置；本发明的另一目的是提供了该阿昔替尼晶型的制备方法。

本发明具体技术方案如下：

一种阿昔替尼晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.53±0.2°，14.69±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，25.72±0.2°有特征峰。

优选地，所述的阿昔替尼晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.53±0.2°，14.69±0.2°，17.67±0.2°，19.11±0.2°，19.50±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，24.40±0.2°，25.72±0.2°，28.51±0.2°，28.89±0.2°，30.70±0.2°有特征峰。

优选地，所述的阿昔替尼晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。

优选地，所述阿昔替尼晶型，单斜晶系，空间群为P2₁/c，分子量为444.54；晶胞参数为：

α＝90.00°，β＝109.486(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积

上述的阿昔替尼晶型的制备方法包括以下步骤：

将阿昔替尼加入良性有机溶剂中，加热搅拌溶清后，加入丙酮继续保温搅拌反应，反应结束，过滤，滤液降温析晶，析晶完毕，过滤，干燥得阿昔替尼晶型。

优选地，所述良性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酰胺中的一种或两种。

优选地，所述阿昔替尼与良性溶剂的质量体积比为1:30～60，其中质量以g计，体积以ml计。

优选地，所述良性溶剂与丙酮的体积比为1：4～6。

优选地，所述加热溶解温度为40～60℃；所述保温反应温度与加热溶解温度相同。

优选地，所述保温反应时间为1～3小时。

优选地，所述降温析晶温度为-10～0℃。

在一优选方案中，所述的滤液降温方式为程序降温，优选地，降温速率为0.5～1℃/min。

上述阿昔替尼晶型作为活性成分制备抗肿瘤药物的应用。

一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的阿昔替尼晶型，并混有其它组分。

优选地，本发明的药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。

优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。

本发明的有益效果：

本发明的阿昔替尼晶型具有较好的溶解度和光照稳定性，便于储存；本发明阿昔替尼晶型制备方法简单，所得晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，具有确切的晶体学主要参数及原子空间位置，便于生产过程控制，适于大规模推广应用。

附图说明

图1：阿昔替尼晶型ORTEP图。

图2：阿昔替尼晶型堆积图。

图3：阿昔替尼晶型X射线粉末衍射图谱。

图4：阿昔替尼晶型差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图。

图5：对比例1晶型X射线粉末衍射图谱。

图6：对比例1晶型X射线粉末衍射积分表图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实验所用物料：阿昔替尼可购买，也可参照现有技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。

本发明采用HPLC测定阿昔替尼的纯度，色谱条件如下：

色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18(4.6mm×250mm,5.0μm)；

流动相：流动相A：磷酸盐缓冲溶液(pH＝4.2)(取磷酸二氢铵1.15g，溶解于1000ml水中，用稀磷酸溶液调节pH至4.20±0.01，过滤，超声)；流动相B：甲醇；

柱温：45℃；

检测波长：220nm；

流速：1.2ml/min；

进样量：10μL；

洗脱梯度：

实施例1

将阿昔替尼(0.54g)加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加热至50℃搅拌溶清后，加入丙酮(100ml)，继续保温搅拌反应2h，反应结束，过滤，滤液以0.5℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率98.2％，纯度99.88％。

实施例2

将阿昔替尼(0.52g)加入N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，加热至60℃搅拌溶清后，加入丙酮(90ml)，继续保温搅拌反应1h，反应结束，过滤，滤液以1℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率97.7％，纯度99.85％。

实施例3

将阿昔替尼(0.52g)加入二甲基亚砜(30ml)中，加热至40℃搅拌溶清后，加入丙酮(120ml)，继续保温搅拌反应2h，反应结束，过滤，滤液以0.5℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率97.5％，纯度99.82％。

实施例4

将阿昔替尼(0.51g)加入甲酰胺(25ml)中，加热至50℃搅拌溶清后，加入丙酮(100ml)，继续保温搅拌反应3h，反应结束，过滤，滤液以0.5℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率97.8％，纯度99.84％。

阿昔替尼晶型结构的确认

针对上述1～4实施例，从制备的结晶样品中挑选符合规格尺寸的晶体，在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集其X射线晶型数据，测试温度293(2)K，电压50kv，电流1mA，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。

测试及解析本发明制备的阿昔替尼水合物晶型所得晶体学数据如表1所示:其晶体学参数是：单斜晶系，空间群P2₁/c，分子量为444.54；晶胞参数为：

α＝90.00°，β＝109.486(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积

表1阿昔替尼晶型主要晶体学数据

本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical E；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。

依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见图3及表2。

表2阿昔替尼晶型PXRD峰

本发明所述阿昔替尼晶型用TGA/DSC热分析测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～300℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N₂，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μl。其差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图如图4所示。

实施例1～4的样品都具有相同的晶体学参数、X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图。

对比实施例1：

取1g阿昔替尼异丙醇合物加入丙酮溶剂中，得过饱和溶液，在50℃下重结晶，3天后过滤，得阿昔替尼丙酮溶剂合物，纯度99.75％。

对比实施例2：

参照美国专利US20060094763中公开的方法，制备阿昔替尼晶型IV。

对比实施例3：

参照美国专利US20060094763中公开的方法，制备阿昔替尼甲磺酸盐。

对比实施例4：

参照专利CN103626739A公开的方法，制备阿昔替尼晶型XLI。

对比实施例5：

参照专利CN103626739A公开的方法，制备阿昔替尼晶型XXV。

热稳定性试验

1.固体状态稳定性

分别取实施例1和对比实施例1～5制备的阿昔替尼及其盐，在60℃(RH45％)于黑暗中加速测试6个月，分别于1个月、3个月、6个月取样，采用HPLC检测有关物质。结果见表3。

表3阿昔替尼及其盐固体状态下稳定性实验结果

固体稳定性试验结果表明，60℃加速测试6个月后，本发明阿昔替尼晶型、对比例2的IV晶型、对比例4的XLI晶型稳定性均良好，对比例3制备的阿昔替尼甲磺酸盐稳定性较差，经过6个月加速试验后，其杂质由最初的0.44％增加至2.16％。考察发现实施例1～4具有类似的稳定性试验结果。

2.液体状态稳定性测试

分别取实施例1和对比例1～5制备得到的阿昔替尼及其盐溶解于水中，之后在37℃于黑暗中储藏6个月，分别于1个月、3个月、6个月取样，采用HPLC检测有关物质。结果见表4。

表4阿昔替尼及其盐液体状态下稳定性实验结果

液体稳定性试验表明，在液体状态下对比例3和对比例4分别制备的阿昔替尼甲磺酸盐和阿昔替尼晶型XLI杂质均明显增大，稳定性较差。本发明制备的阿昔替尼晶型、对比例2的IV晶型稳定性较好。考察发现实施例1～4具有类似的稳定性试验结果。

光稳定性试验

分别取实施例1和对比例1～5制备得到的阿昔替尼及其盐，在25℃(RH45％)暴露于强光照射(4500Lx±500Lx)下储存15天，分别于5天、10天15天取样，采用HPLC检测纯度。结果见表5。

表5阿昔替尼及其盐光稳定性试验结果

样品	初始阶段	5天	10天	15天
						纯度(％)	纯度(％)	纯度(％)	纯度(％)
实施例1	99.88	99.53	99.28	99.07
					对比例1	99.75	96.27	93.73	91.25
对比例2	99.24	90.79	84.53	78.82
					对比例3	99.56	93.26	87.85	81.48
对比例4	99.72	95.43	92.05	87.54
					对比例5	99.43	98.65	97.93	97.16

光稳定性试验结果表明，对比例2-4制备的的阿昔替尼及其盐对光照敏感，在强光照射条件下15天后，杂质含量均超过10％。本发明制备的阿昔替尼晶型、对比例5的XXV晶型具有较好的光稳定性。考察发现实施例1～4具有类似的稳定性试验结果。

溶解度试验

测试方法：分别以水和pH1.2，4.0，6.8的缓冲液作为介质，分别取实施例1和对比例1～5制备得到的阿昔替尼过量，加入到上述介质中，37℃下搅拌72小时。重复取样三次，过滤，取滤液适量，稀释，采用HPLC检测纯度方法检测含量，得出各介质中的溶解度。

表6阿昔替尼在不同介质中的溶解度(mg/ml)

溶解度试验结果表明，本发明制备的阿昔替尼晶型在各介质中的溶解度均优于对比实施例1～5制备的阿昔替尼及其盐；本发明制备的阿昔替尼晶型在水中的溶解度1.58mg/ml，相较于文献报道的可用晶型阿昔替尼IV型水中溶解度2μg/ml，具有显著进步。考察发现实施例1～4具有类似的溶解度试验结果。

制备过滤时间试验

取本发明制备的阿昔替尼晶型约20kg，参照专利CN103626739A实施例7的实验条件，通过0.25m²过滤器，过滤时间约为4.5小时，相较于阿昔替尼IV型，过滤时间明显改进，本发明阿昔替尼晶型颗粒聚集趋势降低，可显著节省制备方法的成本。

本发明制备的阿昔替尼晶型溶解度较好，利用其制备剂型可增加生物利用度，提高药效；其良好的热稳定性和光稳定性增加了长期储存的安全性。

Claims

1.一种阿昔替尼晶型，其特征在于，所述的阿昔替尼晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.53±0.2°，14.69±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，25.72±0.2°有特征峰。

2.如权利要求1所述的阿昔替尼晶型，其特征在于，所述的阿昔替尼晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.53±0.2°，14.69±0.2°，17.67±0.2°，19.11±0.2°，19.50±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，24.40±0.2°，25.72±0.2°，28.51±0.2°，28.89±0.2°，30.70±0.2°有特征峰。

3.如权利要求1所述的阿昔替尼晶型，其特征在于，所述晶型具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。

4.如权利要求1所述的阿昔替尼晶型，其特征在于，所述晶型为单斜晶系，空间群为P2₁/c；晶胞参数为：

α＝90.00°，β＝109.486(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的阿昔替尼晶型的方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

将阿昔替尼加入良性有机溶剂中，加热搅拌溶清后，加入丙酮继续保温搅拌反应，反应结束，过滤，滤液降温析晶，析晶完毕，得阿昔替尼晶型。

6.根据权利要求5所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，所述良性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酰胺中的一种或两种。

7.根据权利要求5所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，所述阿昔替尼与良性溶剂的质量体积比为1:30～60，其中质量以g计，体积以ml计；所述良性溶剂与丙酮的体积比为1：4～6。

8.根据权利要求5所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，所述加热溶解温度为40～60℃；所述降温析晶温度为-10～0℃。

9.根据权利要求5所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，所述的滤液降温方式为程序降温；优选地，降温速率为0.5～1℃/min。

10.权利要求1-4任一项所述的阿昔替尼晶型作为活性成分制备抗肿瘤药物的应用。