CN112174933A - 一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN112174933A CN202010787156.4A CN202010787156A CN112174933A CN 112174933 A CN112174933 A CN 112174933A CN 202010787156 A CN202010787156 A CN 202010787156A CN 112174933 A CN112174933 A CN 112174933A
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Abstract

本发明公开了一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法。这种新晶型中，阿西替尼与富马酸的摩尔比为1∶1.5，该晶型的X射线粉末衍射图在2theta值为7.1±0.2°、12.5±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。该阿西替尼富马酸盐新晶型在光稳定性和溶出性质方面有显著的改善，有利于提高阿西替尼的安全性和口服生物利用度。

Description

一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
阿西替尼(Axitinib)的化学名称为N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，其化学结构式为：
Figure BSA0000215268560000011
阿西替尼是第二代VEGFR抑制剂，可以选择性抑制血管内皮生长因子VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3受体活性发挥抗癌作用。该药由Pfizer公司研发，商品名为
Figure BSA0000215268560000012
2012年1月27日获得FDA批准用于早期至晚期肾癌的治疗，同年9月获得EMA批准其在欧洲上市。目前，该药物在多个国家被用于治疗晚期肾细胞癌。专利US20060094763公开了阿昔替尼的晶型I、II、III、IV、VI、VII、VIII等多种晶型；专利CN 103626739公开了阿昔替尼的晶型XXV、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及非晶型等多种晶型。现在国内使用的阿昔替尼均为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使其临床应用受到限制。此外，阿西替尼的光稳定性差，且属于BCS II类药物，水溶性很差，限制了它的口服生物利用度。为了突破原研药厂的晶型专利，并改善其光稳定性和溶出性质，有必要对阿昔替尼的各种盐进行研究开发。专利WO2015067224公开了阿昔替尼的苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐和硫酸盐。专利CN106467512公开了阿昔替尼富马酸盐的晶型A，该晶型中阿昔替尼和富马酸的摩尔比为1∶1。我们进行了大量的试验研究，获得了另外一种摩尔比为1∶1.5的阿昔替尼富马酸盐的新晶型，该晶型显著改善了阿西替尼的光稳定性和溶出性质。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种阿西替尼富马酸盐的晶型B；本发明的目的之二在于提供这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种阿西替尼富马酸盐晶型B的应用。
本发明人经过大量的试验研究，尝试将阿昔替尼与富马酸进行共结晶反应，最终成功发现了一种阿昔替尼富马酸盐的新晶型，可以有效改善阿昔替尼的光稳定性和溶出性质，为提高阿昔替尼的安全性和口服生物利用度提供了研究基础。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种阿西替尼富马酸盐的晶型B。
一种阿西替尼富马酸盐的晶型B，该晶型的结构式如式(I)所示：
Figure BSA0000215268560000021
这种晶型B中，阿昔替尼与富马酸的摩尔比为1∶1.5；这种晶型以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为7.1±0.2°、12.5±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种晶型B的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为8.9±0.2°、14.1±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、25.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选的，这种晶型B为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
Figure BSA0000215268560000022
Figure BSA0000215268560000023
α＝102.6°±0.2°，β＝105.6°±0.2°，γ＝93.7°±0.2°；在一些优选的具体实施方式中，这种晶型的晶胞参数为
Figure BSA0000215268560000024
α＝102.579(3)°，β＝105.605(3)°，γ＝93.678(3)°。
本发明提供了这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法。
一种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法，包括如下步骤：将阿西替尼与富马酸按照摩尔比1∶1.5投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到阿西替尼富马酸盐晶型B。
优选的，这种晶型B的制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酮类溶剂包括但不限于丙酮；腈类溶剂包括但不限于乙腈；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯；醚类溶剂包括但不限于乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃；烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷、正己烷、环己烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、四氢呋喃、正庚烷中的一种或多种。
优选的，这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法中，阿西替尼与富马酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(2～20)mL。
在本发明一些优选的实施方式中，这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法具体是：将阿西替尼与富马酸按照摩尔比1∶1.5投料，加入溶剂后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到阿西替尼富马酸盐晶型B。
优选的，这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法中，搅拌时阿西替尼与富马酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(4～20)mL。
本发明提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括这种阿西替尼富马酸盐晶型B和药学上可接受的赋形剂。
本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
本发明还提供了这种阿西替尼富马酸盐晶型B在制备预防和/或治疗癌症及其他血管增生类疾病的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次将阿昔替尼转化为一种全新的阿西替尼富马酸盐晶型B，该晶型较阿西替尼具有较好的光稳定性，较大的表观溶解度和较快的溶出速率，为提高阿西替尼的安全性和口服生物利用度提供了研究基础。
本发明公开的阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明这种阿西替尼富马酸盐晶型B在制备预防和/或治疗癌症及其他血管增生类疾病的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是阿西替尼富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射实测图；
图2是阿西替尼富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射模拟图；
图3是阿西替尼富马酸盐晶型B的热失重分析图；
图4是阿西替尼富马酸盐晶型B的差示扫描量热分析图；
图5是阿西替尼富马酸盐晶型B的单晶结构图；
图6是阿西替尼富马酸盐晶型B的晶胞堆积图；
图7是阿西替尼晶型IV和晶型B的粉末溶出曲线图；
图8是阿西替尼晶型IV和晶型B的特性溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
实施例1
称取386mg阿西替尼与174.1mg富马酸，加入10mL正庚烷和50μL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌4h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品，产率为90.6％。
实施例2
称取38.6mg阿西替尼与17.4mg富马酸，加入1mL正庚烷和10μL甲醇得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品。
实施例3
称取38.6mg阿西替尼与17.4mg富马酸，加入1mL正庚烷和10μL乙醇得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品。
实施例4
称取115.8mg阿西替尼与52.2mg富马酸，加入1mL正庚烷和10μL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品。
实施例5
称取38.6mg阿西替尼与17.4mg富马酸，加入1mL正庚烷和10μL丙酮得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品。
实施例6
称取38.6mg阿西替尼与17.4mg富马酸，加入1mL正庚烷和10μL乙腈得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品。
表征分析
本发明提供的一种阿西替尼富马酸盐晶型B，通过X射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析等方法表征。
对实施例1制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用日本理学有限公司Rigaku MiniFlex 600型衍射仪，CuKα射线
Figure BSA0000215268560000051
电压为40千伏，电流为15毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的X射线粉末衍射实测图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1 实施例1制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000215268560000052
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例2制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2 实施例2制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000215268560000053
Figure BSA0000215268560000061
根据阿西替尼富马酸盐晶型B的单晶结构理论计算得到其X射线粉末衍射模拟图如附图2所示，实测图和模拟图的特征峰角度和相对强度顺序基本一致，说明制备的阿西替尼富马酸盐晶型B的粉末样品与所测单晶的晶相一致。
对实施例1制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209 F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的热失重(TG)分析图。TG曲线显示，阿西替尼富马酸盐晶型B被加热至185.7℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。从185.7℃至500℃加热过程中呈现多阶失重现象。
对实施例1制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图4的差示扫描量热(DSC)分析图。DSC曲线显示，阿西替尼富马酸盐晶型B在热分解之前未发现明显的吸热或放热现象。
阿西替尼富马酸盐晶型B的单晶研究
在4mL甲醇中加入实施例1制得的阿西替尼富马酸盐晶型B的粉末样品40mg，超声10min，放置至室温，过滤，将滤液静置于室温下，缓慢挥发7天得橙黄色的块状晶体。
X射线单晶衍射仪型号：XtaLAB Pro MM003 Cu/Mo；
波长：
Figure BSA0000215268560000062
测试温度：150K；
用于结构解析的计算机程序：Olex2；
实验通式：C28H24N4O7S；
分子量：560.57；
晶系：三斜晶系；
空间群：P-1；
晶胞参数：
Figure BSA0000215268560000071
Figure BSA0000215268560000072
Figure BSA0000215268560000073
α＝102.579(3)°；
β＝105.605(3)°；
γ＝93.678(3)°；
单位晶胞体积：
Figure BSA0000215268560000074
Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：2；
计算密度：1.413g/cm3。
结构描述：单晶X-射线衍射数据及结构解析结果表明，单晶的不对称结构单元中包含有1个阿西替尼阳离子、1个富马酸根阴离子和0.5个富马酸分子；晶体的单位晶胞中包含2个阿西替尼阳离子、2个富马酸根阴离子和1个富马酸分子。阿西替尼富马酸盐晶型B的单晶不对称结构单元示意图如图5所示，晶胞结构示意图如附图6所示。
光稳定性实验
将阿西替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B的粉末样品进行光稳定性对比分析。
受试样品来源：阿西替尼富马酸盐晶型B由本发明实施例1提供的方法制备；阿西替尼晶型IV购买于上海升德医药科技有限公司，纯度99％。
分别称取一定量的的阿西替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B粉末样品置于5mL烧杯中，厚度≤5mm，敞口放置，调节光照强度为4500±500Lux，温度为25±2℃，湿度60±5％RH，分别于0，5，10天取样观察样品的性状，检测药物的含量。所得实验数据如表3所示。阿西替尼晶型IV光照5天后，外观性状由白色粉末变为黄色粉末，药物含量由98.7％降低到90.5％，光照10天后，药物含量由进一步降低到84.7％；阿西替尼富马酸盐晶型B粉末样品光照10天，外观性状和药物含量均未发生明显变化。可见，本发明得到的阿西替尼富马酸盐晶型B的光照稳定性显著优于阿西替尼药用的晶型IV。
表3 阿西替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B的光稳定性实验数据
Figure BSA0000215268560000081
溶解性评价
将阿西替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B的粉末溶出数据和特性溶出数据进行对比研究。
受试样品来源：阿西替尼富马酸盐晶型B由本发明实施例1提供的方法制备；阿西替尼晶型IV购买于上海升德医药科技有限公司，纯度99％。
粉末溶出实验方法：将阿西替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粒径在75～150μm。分别称量150mg阿西替尼晶型IV，217.6mg阿西替尼富马酸盐晶型B，分别加入30mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2mL溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的药物浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
粉末溶出条件：
溶出介质：0.01N的盐酸溶液；
搅拌速度：50转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：0.5，1，2，5，10，20，40，60，120，240分钟；
液相条件：
仪器：SHIMADZU LC-2030C 3D；
色谱柱：Inertsil ODS C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；
紫外检测波长：330nm；
流动相：乙腈∶0.03M pH 4.6乙酸-乙酸钠溶液＝40∶60；
柱温：40℃；
流速：0.8mL/min；
进样量：5μL。
特性溶出实验方法：将粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量100mg粉末以0.6吨的压力压制10s，制成直径为5mm的圆形片剂，将一面用固体蜡封口，另一面暴露在外，置于500mL溶出介质中，每隔一段时间取样1mL，再补液1mL，经0.45μm微孔滤膜过滤，用高效液相色谱监测各个时间点的药物浓度，最终得到各样品的特性溶出曲线。
特性溶出条件：
溶出介质：0.01N的盐酸溶液；
搅拌速度：100转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：5，10，15，20，25，30分钟；
液相条件：
仪器：SHIMADZU LC-2030C 3D；
色谱柱：Inertsil ODS C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；
紫外检测波长：330nm；
流动相：乙腈∶0.03M pH 4.6乙酸-乙酸钠溶液＝40∶60；
柱温：40℃；
流速：0.8mL/min；
进样量：20μL。
实验结果见附图6的粉末溶出曲线图和附图7的特性溶出曲线。如图6所示，阿昔替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B的最大表观溶解度分别为236.9±16.5μg/mL、1052.1±81.3μg/mL，阿西替尼富马酸晶型B的最大表观溶解度相比于阿昔替尼晶型IV提高了4.4倍。如图7所示，阿昔替尼晶型IV、阿西替尼富马酸盐晶型B在30分钟内的特性溶出速率分别为0.0098±0.0006mg·cm-2·min-1、0.07861±0.0041mg·cm-2·min-1，阿西替尼富马酸晶型B的特性溶出速率相比于阿昔替尼晶型IV提高了8.0倍。
本发明提供的这种阿西替尼富马酸盐晶型B可应用于制备预防和/或治疗癌症及其他血管增生类疾病的药物，具有广阔的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿西替尼富马酸盐的晶型B，其特征在于：所述晶型的结构式如式(I)所示：
Figure FSA0000215268550000011
所述晶型B中，阿西替尼与富马酸的摩尔比为1∶1.5；所述晶型以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为7.1±0.2°、12.5±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于：所述晶型以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为8.9±0.2°、14.1±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、25.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的晶型B，其特征在于：所述晶型为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
Figure FSA0000215268550000012
α＝102.6±0.2°，β＝105.6±0.2°，γ＝93.7±0.2°。
4.根据权利要求1～3中任一项所述晶型B的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将阿西替尼与富马酸按照摩尔比1∶15投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：阿西替尼与富马酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(4～20)mL。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3中任一项所述的阿西替尼富马酸盐的晶型B和药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1～3中任一项所述的阿西替尼富马酸盐的晶型B在制备预防和/或治疗癌症及其他血管增生类疾病的药物中的应用。
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