JPWO2005103017A1

JPWO2005103017A1 - 難溶性薬物の比表面積増大方法

Info

Publication number: JPWO2005103017A1
Application number: JP2006512613A
Authority: JP
Inventors: 辰逸桑辺; 正岡　秀夫; 秀夫正岡; 阿部　信貴; 信貴阿部
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-04-20
Filing date: 2005-04-19
Publication date: 2008-03-13
Also published as: US20080026067A1; EP1741704A1; WO2005103017A1

Abstract

酸性基を有する難溶性薬物（例えば、３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸等）を金属塩の溶液にし、中和して析出させる工程を含むことを特徴とする溶解速度が向上した粉末の製造方法。本発明の方法によれば、粉末の比表面積が増大し、溶解速度が向上した粉末が得られるため、医薬品原末の製造方法として非常に有用である。

Description

本発明は、溶解性が改善された難溶性薬物の粉末、および難溶性薬物の比表面積増大方法に関する。より詳しく言えば、本発明は溶解性が改善された３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末、および酸性基を有する難溶性薬物の金属塩の溶液を中和して析出させる工程を含むことを特徴とする酸性基を有する難溶性薬物の比表面積増大方法に関する。

経口投与製剤において、一般に薬物は消化管内で溶解して吸収され、体循環血に入った後、有効性を発揮する。しかしながら、難溶性薬物は溶解速度が遅いため、生体内に十分に吸収されずに体外へ排出されてしまい、生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）が向上しないという問題点がある。例えばＷＯ０２／０５１８２０号パンフレットには、３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸が記載され、この化合物がペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動（アゴニスト）作用を有しており、糖尿病や高脂血症等の予防および／または治療剤として有用であることが知られている。しかしながら、この化合物の溶解性は低いため、経口投与に供するには問題を有していた。
難溶性薬物の溶解速度を向上させる方法は数多く提案されているが、それらの中でも実用性の高い方法としては、（１）シクロデキストリンを用いて包接化する方法、（２）固溶体を形成して非晶質化する方法、（３）粉砕機で微粒子化する方法等が知られている。
しかしながら、（１）の方法は、シクロデキストリンの孔径に包接される難溶性化合物の大きさが適している必要があるため、薬物によっては適当なシクロデキストリンが見出せない場合があり、あまり汎用性のある方法とは言い難い。（２）の方法は、水に分散したときに溶解度は一時的に高くなるが、一定時間経過後に薬物が析出して溶解度が低下しやすいという問題がある。また、非晶質は、元々不安定な状態であるため、光、熱、湿度等の影響を受けやすい、あるいは経時的に安定形である結晶形に変化しやすいという問題がある。（３）の方法は最も汎用されている方法であり、平均粒子径を１ミクロン以下にする方法も知られている（特開平３−６６６１３号公報参照）。しかしながら、薬物は一般的に微粒子化されると、粒子の凝集性や付着性が増すため、粉砕機器に付着し、粉砕が困難になりやすいため、工業的な方法として問題がある。

従って、本発明の目的は溶解性が改善された難溶性薬物を提供すること、および難溶性薬物の溶解速度をより簡便かつ効果的に向上させる方法を提供することにある。
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、酸性基を有する難溶性薬物（例えば、３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（以下、化合物Ａと略する。））を金属塩の溶液にし、中和して析出させることにより、驚くべきことに比表面積が増大し、溶解速度が向上した粉末が得られることを初めて見出した。また、本発明者らは特定の比表面積を有する前記化合物Ａは、溶解速度が格段に向上し、医薬品の原末として用いるに当たり、非常に優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．比表面積を９〜１８ｍ^２／ｇに調整した３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末を含有する医薬組成物、
２．粉末のかさ密度が０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ^３である前項１記載の医薬組成物、
３．溶出試験において、溶出率８５％に達する時間が３０分以内である前項１記載の医薬組成物、
４．比表面積が９〜１８ｍ^２／ｇの３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末を含有する医薬組成物であって、粉末のかさ密度が０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ^３であり、溶出試験において、溶出率８５％に達する時間が３０分以内である医薬組成物、
５．３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の金属塩の溶液を中和して析出させる工程を含むことを特徴とする３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末の比表面積の増大方法、
６．３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の金属塩の溶液を中和して析出させる工程を含むことを特徴とする、比表面積９〜１８ｍ^２／ｇの３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末の製造方法、
７．金属塩がナトリウム塩である前項６記載の製造方法、
８．中和の工程において、３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の金属塩の水およびアルコール系溶媒の混合溶液に酸を投入する前項６記載の製造方法、
９．比表面積を９〜１８ｍ^２／ｇに調整した３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末、および
１０．前項６記載の方法で製造される前項９記載の粉末に関する。
酸性基を有する難溶性薬物としては、例えば３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（化合物Ａ；ＷＯ０２／０５１８２０記載化合物）等が挙げられるが、これに限定されるものではなく、他の酸性基を有する難溶性薬物も含まれる。
３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末としては、例えば結晶性粉末や非晶質（アモルファス）性粉末等が挙げられる。
金属塩としては、例えばアルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）塩等が挙げられる。好ましくはアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。
本発明において化合物の中和方法としては、例えば以下の方法が挙げられる。
１）酸性基を有する難溶性薬物を水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、アルコール、プロパノール、イソプロパノール等）およびアルカリ（土類）金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）の混合溶液に加えた後、加熱溶解し、酸性基を有する難溶性薬物の金属塩の溶液を調製する。次いで、酸（例えば、濃塩酸、希塩酸水溶液等）に上記で調製した溶液を滴下し、析出物を常法に従って、ろ別、洗浄および乾燥することにより、比表面積が増大した粉末を得ることができる。
２）酸性基を有する難溶性薬物を水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、アルコール、プロパノール、イソプロパノール等）およびアルカリ（土類）金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）の混合溶液に加えた後、加熱溶解し、酸性基を有する難溶性薬物の金属塩の溶液を調製する。次いで、酸（例えば、濃塩酸、希塩酸水溶液等）を上記で調製した溶液に滴下し、析出物を常法に従って、ろ別、洗浄および乾燥することにより、比表面積が増大した粉末を得ることができる。
上記中和方法において、酸性基を有する難溶性薬物の金属塩を含む溶液の温度を調整したり、水およびアルコール系溶媒の比を調整することにより、得られる粉末の比表面積を調整することができる。
例えば、化合物Ａの粉末（例えば、結晶）の比表面積を９〜１８ｍ^２／ｇに調整する方法として、好ましくは化合物Ａを水、アルコール系溶媒およびアルカリ（土類）金属水酸化物の混合溶液に加えた後、加熱溶解し、化合物Ａの金属塩の溶液を調製し、次いで、酸を上記で調製した溶液に滴下し、析出物を常法に従って、ろ別、洗浄および乾燥する方法が挙げられる。アルコール系溶媒として好ましくはメタノールまたはエタノールであり、より好ましくはエタノールである。アルカリ（土類）金属水酸化物として好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。酸として好ましくは、塩酸である。酸を投与する際の溶液の内温として好ましくは３５〜５５℃であり、より好ましくは４５〜５５℃である。水およびアルコール系溶媒の溶媒比（容量）として好ましくは水：アルコール系溶媒＝１．５〜３．５：１であり、より好ましくは水：アルコール系溶媒＝２．０〜３．０：１である。
上記方法および後記実施例で得られる化合物Ａの粉末の比表面積は、公知の方法、例えばＢＥＴ多点法により測定することができる。
化合物Ａの粉末の比表面積は、好ましくは約９〜約４５ｍ^２／ｇであり、より好ましくは約９〜約３０ｍ^２／ｇであり、さらに好ましくは約９〜約１８ｍ^２／ｇであり、特段好ましくは約９〜約１５ｍ^２／ｇである。特に比表面積約９〜約１８ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末は溶出性が優れているだけでなく、特にろ過性等も優れているため、工業的スケールで製造する際に非常に適した粉末である。
化合物Ａの粉末のかさ密度は、好ましくは約０．０５〜約０．３ｇ／ｃｍ^３であり、より好ましくは約０．０５〜約０．２ｇ／ｃｍ^３である。かさ密度は公知の方法で測定することができる。例えば約３ｇの試料を精密に量り、乾いた５０ｍＬメスシリンダー（目盛：０．１ｍＬ刻み）に圧密せずに入れ、目盛の最小単位まで読み取り、粉粒体の重量（ｇ）を粉粒体のかさ体積（ｃｍ^３）で除したものをかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）とする方法や後記実施例記載の方法等が挙げられる。
化合物Ａの粉末のタップ密度は、好ましくは約０．１〜約０．４ｇ／ｃｍ^３であり、より好ましくは約０．１〜約０．３ｇ／ｃｍ^３である。タップ密度は公知の方法で測定することができる。例えば約３ｇの試料を精密に量り、乾いた５０ｍＬメスシリンダー（目盛：０．１ｍＬ刻み）に圧密せずに入れ、メスシリンダーをかさ密度用タッピング機にセットしたのち、６０回／分で３分間のタップを行ない、最終かさ体積を求め、粉粒体の重量（ｇ）を粉粒体の最終かさ体積（ｃｍ^３）で除したものをタップ密度（ｇ／ｃｍ^３）とする方法や後記実施例記載の方法等が挙げられる。
本発明における溶出試験の溶出率は、日局一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）に従い、２．０％（ｗ／ｖ）ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ６．８のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液溶液中で毎分５０回転の条件で実施した値である。より詳細には、後記実施例に記載した方法、またはそれに準じた方法等が挙げられる。
化合物Ａの粉末として好ましくは、溶出試験において溶出率８５％に達する時間が３０分以内である粉末、より好ましくは２０分以内、さらに好ましくは１５分以内である。
化合物Ａの粉末を含有する医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。好ましい形態としては、内服用固形剤を経口投与することが挙げられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
化合物Ａの粉末を含有する医薬組成物は、ＰＰＡＲ（特にＰＰＡＲαおよびγ）作動作用を有しているため、血糖降下剤や脂質低下剤、ＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。ＰＰＡＲ介在性疾患としては、例えば代謝異常疾患（例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高脂血症（例えば、抗コレステロール血症、低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白）血症、高ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）血症、高ＴＧ（トリグリセライド）血症等）等）、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症が挙げられる。
［発明の効果］
本発明の方法によれば、比表面積が増大し、溶解速度が向上した粉末が得られるため、医薬品原末の製造方法として極めて有用である。

図１は、調整例１で製造した比表面積４２．２４ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末の電子顕微鏡写真（１０００倍および２万倍）を示す。
図２は、調整例３で製造した比表面積２０．６ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末の電子顕微鏡写真（２万倍）を示す。
図３は、調整例４で製造した比表面積１２．５１ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末の電子顕微鏡写真（２万倍）を示す。
図４は、調整例６で製造した比表面積５．４６ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末の電子顕微鏡写真（２万倍）を示す。
図５は、調整例４および６で製造した化合物Ａの粉末の溶出試験の結果を示す。

以下、製造例、比表面積の調整例等によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、^１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．社製）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
製造例１：（２Ｓ）−４−メトキシ−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−４−オキソブタン酸の製造
アルゴン雰囲気下、Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１４５．５ｇ）を室温で滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ｐ−トルイル酸クロリド（１１０．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２．３ｇ）を３５℃以下で順次滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液にメタノール（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、褐色油状物（６００ｇ）を得た。得られた油状物に、冷却下、５％メチルアミン水溶液（４６５ｇ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。水層を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３６ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（３００ｍＬおよび２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１８４ｇ）を得た。得られた化合物はこれ以上の精製を行なわず次の反応に用いた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
製造例２：メチル３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−４−オキソペンタノアートの製造
無水酢酸（２５０ｍＬ）、氷酢酸（１５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．９ｇ）の混合液を８４℃に加熱後、製造例１で製造した化合物（１３２ｇ）のピリジン（２６５ｍＬ）および酢酸エチル（５３０ｍＬ）溶液を加え、８１〜８９℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、内温８〜１８℃で水（８００ｍＬ）を加えた。反応溶液に酢酸エチル（６６０ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬを２回）、混合水溶液（飽和炭酸ナトリウム水溶液４００ｍＬ、水３００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１１５．３ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
製造例３：メチル［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］アセタートの製造
製造例２で製造した化合物（６１．６ｇ）の酢酸エチル（１８５ｍＬ）溶液に、内温１５〜１９℃で無水酢酸（３５．７ｇ）および硫酸（１１．４ｇ）を順次加え、１時間還流した。反応溶液を冷却後、水（３０７ｍＬ）を加えた後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層のｐＨを７〜８にした。反応溶液を酢酸エチル（１８５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（３０７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１５４ｍＬ）で洗浄後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（５４．６ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
製造例４：２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノールの製造
アルゴン置換後、水素化リチウムアルミニウム（８２６ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて懸濁液とした後、内温５℃まで冷却し、製造例３で製造した化合物（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、１０〜２０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、１０分間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。反応混合物に酒石酸水素ナトリウム（４．８ｇ）の水（７０ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３５ｍＬを２回）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝６．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
製造例５：２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートの製造
アルゴン雰囲気下、製造例４で製造した化合物（５００ｍｇ）および塩化パラトルエンスルホニル（４８３ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、懸濁液とした。氷冷下、懸濁液にトリエチルアミン（０．４８ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた固体を吸引ろ過でろ取し、混合溶液（アセトニトリル２ｍＬおよび水２ｍＬ）で洗浄後、４０℃で一晩減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（７３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
製造例６：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルピバラートの製造
５−ヒドロキシ−１−テトラロン（１６０ｇ）およびトリエチルアミン（１５１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（９６０ｍＬ）懸濁液に、塩化ピバロイル（１３０．８ｇ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水（４８０ｍＬ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４８０ｍＬを２回）および飽和食塩水（４８０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に炭酸ジエチル（１００ｍＬ）を加えて、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２９９．６ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，）：δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
製造例７：５−ブロモ−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルピバラートの製造
製造例６で製造した化合物（２０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ホスホン酸トリフェニル（２５．４ｍＬ）およびピリジン（３．８ｇ）を加えた。氷冷下、反応液に臭素（１４．２ｇ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１→１５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５．１ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
製造例８：エチル３−ヨードプロパノアートの製造
エチル３−クロロプロパノアート（１００ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７４ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に懸濁し、５時間還流した。反応溶液を室温まで冷却後、水（３００ｍＬ）およびトルエン（２７５ｍＬ）を加え、分液した。水層をトルエン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え濃縮した。得られた残渣にもう一度テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えて、濃縮した。残渣を一晩乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（１５０．１ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例９：５−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルピバラートの製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末（２．５ｇ）および臭化銅（０．５８ｇ）にアセトニトリル（１２ｍＬ）を加え、臭化銅由来の緑色が消失するまで室温で撹拌した。反応溶液を６０℃まで加熱後、製造例８で製造した化合物（５．９ｇ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液に製造例７で製造した化合物（４．０ｇ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ；６９．５ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、不溶物を吸引ろ過した。ろ液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を加え、分液した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣（５．１ｇ）の一部（１．０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５９１ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
製造例１０：エチル３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパノアートの製造
氷冷下、製造例９で製造した化合物（８．０ｇ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液にナトリウムエチラートの２０％エタノール溶液（１３．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。冷クエン酸（３．２５ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液に先の反応溶液を滴下した。反応溶液に水（１７．２ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬを２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３．７ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，）：δ ７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例１１：エチル３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパノアートの製造
製造例５で製造した化合物（５．４ｇ）、製造例１０で製造した化合物（３．０ｇ）およびリン酸カリウム（４．７ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を８０℃で４．５時間撹拌した。反応溶液に更に製造例５で製造した化合物（０．９ｇ）を加え、同温度で１４．５時間撹拌した。反応溶液に内温７０℃で水（３０ｍＬ）を加えた後、３０分間氷冷した。析出した結晶を吸引ろ過し、得られた結晶を混合溶液（アセトニトリル１５ｍＬおよび水１５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１０時間減圧乾燥し、黄色結晶の下記物性値を有する標題化合物（５．４ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例１２：３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（化合物Ａ）
製造例１１で製造した化合物（２．０ｇ）をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、活性炭（４００ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を加え、内温約６０℃で６時間撹拌した。反応溶液を３０℃以下まで冷却後、活性炭をろ過により除去し、メタノール（７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した。ろ液を２０〜３０℃に設定後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．４ｍＬ）を加え、２０〜３０℃で１０分間撹拌した。得られたスラリーの内温を０〜５℃まで冷却し、３０分間撹拌した後、生成した結晶をろ取した。得られた結晶を水（１６ｍＬ）で洗浄後、４０℃減圧下で乾燥することにより、比表面積が２．４ｍ^２／ｇである化合物Ａの結晶性粉末（１．６５ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １２．１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。
製造例１３：３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸ナトリウム塩の製造
製造例１１で製造した化合物（５．０ｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍＬ）を加え、３０分間氷冷した。析出した結晶を吸引ろ過し、得られた結晶を混合溶液（エタノール３０ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１０時間減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物（４．６ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４Ｈ）。
製造例１４：３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸カリウム塩の製造
製造例１２で製造した化合物（１．０ｇ）のエタノール（９．０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、３０分間還流した。反応溶液を室温まで冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（９８５ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
［化合物Ａの比表面積の調整］
以下に示す方法により、化合物Ａの比表面積を調整して、比表面積の異なる結晶性粉末を得た。なお、比表面積の測定はＢＥＴ多点法により行なった。
調整例１：
製造例１２で製造した化合物Ａ（４７５ｇ）をエタノール（２Ｌ）、水（２Ｌ）および水酸化ナトリウム（４９．６ｇ）の混合物に加え、４０℃に加熱し溶解させた。濃塩酸（１４２ｇ）を水（１５．６Ｌ）に希釈した塩酸水溶液を調製し、内温１０℃に冷却した。塩酸水溶液に、上記で調製した混合溶液を滴下後、エタノール（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の混合溶液を加え、析出物をろ過した。析出物を水（３０Ｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、次いで７０℃で乾燥することにより、比表面積が４２．２４ｍ^２／ｇである化合物Ａの粉末（３８９ｇ）を凝集体として得た。図１に本粉末の電子顕微鏡写真（１０００倍および２万倍）を示す。
調整例２：
製造例１２で製造した化合物Ａ（９．５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）、水（２６．３ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２３．７ｍＬ）の混合物に加え、加熱溶解後、内温２５℃に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４ｍＬ）を加えた。混合溶液に水（１００ｍＬ）を加え、撹拌し、析出物をろ過した。析出物を水（３０ｍＬを５回）で洗浄後、５０℃で減圧下乾燥することにより、比表面積が２０．４３ｍ^２／ｇである化合物Ａの粉末（９．１６ｇ）を得た。
調整例３：
製造例１３で製造した化合物Ａのナトリウム塩（３５ｋｇ）をエタノール（１７５．５Ｌ）および水（１７５．５Ｌ）の混合溶媒に加え、内温３０〜５０℃に加熱し、溶解させた。この溶液の内温を３０℃まで冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４３．８Ｌ）を加えた後、水（３５０Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。析出物をろ過し、水洗後、５０℃で減圧下乾燥することにより、比表面積が１９．６ｍ^２／ｇである化合物Ａの粉末（３０．７ｋｇ、未粉砕品）を得た。さらにこの粉末をジェットミル粉砕することにより、比表面積が２０．６ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末（粉砕品）を得た。図２に本粉末（粉砕品）の電子顕微鏡写真（２万倍）を示す。
調整例４：
製造例１２で製造した化合物Ａ（４．５ｋｇ）をエタノール（１２Ｌ）、水（３１．１Ｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｋｇ）の混合物に加え、内温５０〜６０℃に加熱し、溶解させた。この溶液に２ｍｏｌ／塩酸（６．８７ｋｇ）を内温５０℃を保ちながら滴下後、内温５０℃の水（４７Ｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。混合溶液を内温３０℃に冷却した。析出物をろ過し、水洗後、５０℃で減圧下乾燥することにより、比表面積が１２．５１ｍ^２／ｇである化合物Ａの粉末（４２６８ｇ）を得た。図３に本粉末の電子顕微鏡写真（２万倍）を示す。
調整例４（１）：
２ｍｏｌ／塩酸を滴下する際の溶液の内温を６０℃に保つ以外は、調整例４と同様の操作を行なうことにより、比表面積が６．７ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末を得た。
調整例４（２）：
２ｍｏｌ／塩酸を滴下する際の溶液の内温を４０℃に保つ以外は、調整例４と同様の操作を行なうことにより、比表面積が１７．８ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末を得た。
調整例４（３）：
調整例４と同様の操作を行なうことにより、比表面積が１１．０ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末（未粉砕品）を得た。さらにこの粉末をジェットミル粉砕することにより、比表面積が１２．７ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末（粉砕品）を得た
調整例４（４）：
調整例４と同様の操作を行なうことにより、比表面積が１１．２ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末（未粉砕品）を得た。さらにこの粉末をジェットミル粉砕することにより、比表面積が１３．４ｍ^２／ｇの化合物Ａの粉末（粉砕品）を得た。
調整例５：
製造例１２で製造した化合物Ａ（９．５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）、水（２６．３ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２３．７ｍＬ）の混合物に加え、内温５２℃まで加熱し溶解させた。この混合溶液に内温５２℃を保ちながら、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）を加え、５２℃で撹拌した。析出物をろ過した。析出物を水（３０ｍＬを５回）で洗浄後、５０℃で減圧下乾燥することにより、比表面積が５．００ｍ^２／ｇである化合物Ａの粉末（９．５ｇ）を得た。
調整例６：
製造例１３で製造した化合物Ａのナトリウム塩（２７．６ｋｇ）をエタノール（１１０．３ｋｇ）および水（１３７．７ｋｇ）の混合溶媒に加え、内温５０℃に加熱し、溶解させた。この溶液に濃塩酸（７．０４ｋｇ）および水（２８．５ｋｇ）からなる塩酸水溶液を内温５０℃を保ちながら加えた後、水（２７６Ｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。混合溶液を内温０〜５℃まで冷却した。析出物をろ過し、水洗後、７０℃で減圧乾燥することにより、比表面積が５．４６ｍ^２／ｇである化合物Ａの粉末（２４．１ｋｇ）を得た。図４に本粉末の電子顕微鏡写真（２万倍）を示す。
［溶出試験］
上記調整例４（比表面積＝１２．５１ｍ^２／ｇ）および調整例６（比表面積＝５．４６ｍ^２／ｇ）で製造した化合物Ａの粉末をそれぞれ６０メッシュ（２５０μｍ）篩で篩過を行ない、篩過品を３０ｍｇ量り取った後、試験液に投入し、下記溶出試験条件で溶出試験を行なった。ただし、試験液への化合物Ａの投入は約２ｍＬの試験液で懸濁させた後に行なった。
各サンプリング時間に採取した溶出液１０ｍＬを孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液２ｍＬを除き、残りのろ液を試料溶液とした。
製造例１２で製造した化合物Ａ約３３．３ｍｇを精密に計り、メタノールを加えて溶解し、１００ｍＬとした。この液のうち、５ｍＬを量りとり、試験液を加えて５０ｍＬとし、化合物Ａが１００％溶出した標準溶液（０．０３３３ｍｇ／ｍＬ）を作成した。
紫外可視吸光度測定法により波長２７８ｎｍにおける試料溶液および標準溶液それぞれの吸光度を測定し、下記数式に従って、溶出率を求めた。
溶出試験条件：
装置：日局一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）、
試験液：２．０％（ｗ／ｖ）ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液溶液、
試験液量：９００ｍＬ、
温度：３７±０．５℃、
回転数：毎分５０回転、
溶出液採取量：１０ｍＬ、
サンプリング時間：５，１０，１５，３０，４５，６０及び９０分。

Ｗ：標準溶液に含まれる化合物Ａ量（３３．３ｍｇ）
ｔ：サンプリング回数
Ｃ：試験液に投入した化合物Ａ量（３０ｍｇ）
Ｃｔ：ｔ回目サンプリング時の試料溶液中の化合物Ａの濃度
ΣＣｎ：ｎ＝１からｔ−１までの試料溶液中の化合物Ａの濃度の和
Ａｔ：試料溶液の吸光度
Ａｓ：標準溶液を繰り返し３回測定した吸光度の平均値
Ｖ：試験液量（９００ｍＬ）
ｖ：溶出液採取量（１０ｍＬ）
結果を表１および図５に示す。

［結果］
上記結果から、比表面積が増大した粉末（調整例４）はそうでないもの（調整例６）に比べ、溶出速度が向上することが明らかとなった。
［かさ密度の測定］
化合物Ａの粉末を約３ｇ精密に量り、乾いた５０ｍＬメスシリンダー（目盛：０．１ｍＬ刻み）に圧密せずに入れ、目盛の最小単位まで読みとった。粉粒体の重量（ｇ）を粉粒体のかさ体積（ｃｍ^３）で除したものをかさ密度（ｇ／ｃｍ^３）とした。
その結果、調整例４（３）で製造した化合物Ａの粉末のかさ密度は、０．１８ｇ／ｃｍ^３（未粉砕品）および０．０８ｇ／ｃｍ^３（粉砕品）であった。調整例４（４）で製造した化合物Ａの粉末のかさ密度は、０．１８ｇ／ｃｍ^３（未粉砕品）および０．０８ｇ／ｃｍ^３（粉砕品）であった。
［タップ密度の測定］
化合物Ａの粉末を約３ｇ精密に量り、乾いた５０ｍＬメスシリンダー（目盛：０．１ｍＬ刻み）に圧密せずに入れ、メスシリンダーをかさ密度用タッピング機にセットした後、６０回／分で３分間のタップを行ない、最終かさ体積を求めた。粉粒体の重量（ｇ）を粉粒体の最終かさ体積（ｃｍ^３）で除したものをタップ密度（ｇ／ｃｍ^３）とした。
その結果、調整例４（３）で製造した化合物Ａの粉末のタップ密度は、０．２８ｇ／ｃｍ^３（未粉砕品）および０．１３ｇ／ｃｍ^３（粉砕品）であった。調整例４（４）で製造した化合物Ａの粉末のかさ密度は、０．２３ｇ／ｃｍ^３（未粉砕品）および０．１６ｇ／ｃｍ^３（粉砕品）であった。
［ろ過時間の比較］
調整例３および４の工程におけるろ過時間を測定した。なお、ろ過は桐山ロートによる吸引ろ過およびろ紙の直径４０ｍｍの同一条件で行なった。
その結果、調整例４（化合物Ａの粉末の比表面積１２．５１ｍ^２／ｇ）では約２．８分であったのに対し、調整例３（化合物Ａの粉末の比表面積１９．６ｍ^２／ｇ）では約１６分であった。これらの結果より、調整例４で製造した化合物Ａの粉末はろ過性に優れ、工業的スケールで製造するのに適していることが明らかとなった。
［加速試験］
二重のポリ袋に化合物Ａの粉末１ｇを入れ、結束バンドで堅く閉じた。これをミニチュアファイバードラムに入れた後、安定性試験器で６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％の条件下で保存後、化合物Ａの粉末の純度（定量値）および水分含量（％）の測定を行なった。水分含量の測定は、公知の方法である水分気化法・カールフィッシャー電量滴定法によって行なった。純度の定量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行なった。測定条件を以下に示す。
絶対検量線法：
測定手順：
化合物Ａ標準物質および測定試料の約０．０４ｍｇ／ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（３／７）溶液を調製した。この際、濃度は正確に求めておき、これらの溶液を下記試験条件に付して、得られたピークの面積値から測定試料の純度を算出した。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７８ｎｍ）、
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ−３０２（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）、
移動相：アセトニトリル／５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム緩衝液（酢酸を用いてｐＨ４．５に調整）／２−プロパノール混液（５／４／１）、
流量：化合物Ａの保持時間が約１２分になるように調整（約１．０ｍＬ／ｍｉｎ）、
カラム温度：４０℃付近の一定温度、
注入量：２０μＬ。
調整例３で製造した化合物Ａの粉末（粉砕品、比表面積：２０．６ｍ^２／ｇ）、および調整例４（４）で製造した化合物Ａの粉末（粉砕品、比表面積：１３．４ｍ^２／ｇ）の測定結果を以下の表２に示す。

［結果］
純度については、調整例３は１．０％低下したのに対し、調整例４（４）は０．３％減少しただけであった。また、水分含量については、調整例３は０．３％増加したのに対し、調整例４（４）は変化無しであった。これらのことから、調整例４（４）で製造した粉末は長期保存において安定であることが明らかとなった。

本方法によって、比表面積が増大し、溶解速度が向上した難溶性薬物の粉末を製造することが可能となるため、医薬品原末の製造方法として非常に優れている。

Claims

比表面積を９〜１８ｍ^２／ｇに調整した３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末を含有する医薬組成物。
粉末のかさ密度が０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ^３である請求の範囲１記載の医薬組成物。
溶出試験において、溶出率８５％に達する時間が３０分以内である請求の範囲１記載の医薬組成物。
比表面積が９〜１８ｍ^２／ｇの３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末を含有する医薬組成物であって、粉末のかさ密度が０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ^３であり、溶出試験において、溶出率８５％に達する時間が３０分以内である医薬組成物。
３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の金属塩の溶液を中和して析出させる工程を含むことを特徴とする３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末の比表面積の増大方法。
３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の金属塩の溶液を中和して析出させる工程を含むことを特徴とする、比表面積９〜１８ｍ^２／ｇの３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末の製造方法。
金属塩がナトリウム塩である請求の範囲６記載の製造方法。
中和の工程において、３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の金属塩の水およびアルコール系溶媒の混合溶液に酸を投入する請求の範囲６記載の製造方法。
比表面積を９〜１８ｍ^２／ｇに調整した３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸の粉末。
請求の範囲６記載の方法で製造される請求の範囲９記載の粉末。