CN111454271A - 一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法 - Google Patents

一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法，以及包含该钠盐的药物组合物、制剂形式和制药用途。式Ⅰ化合物是一种属于吡咯烷羧酸类化合物的药学活性物质。上述式Ⅰ化合物的钠盐或晶型的水溶性和理化稳定性较高，具备给药剂量小、药效发挥快、毒副作用小的优点，包含式Ⅰ化合物碱加成钠盐的药物组合物在制备镇痛、解热、消炎药物中具有广泛用途。

Description

一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法，具体涉及式Ⅰ化合物(S)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸的钠盐、盐的晶型和制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体消炎镇痛药，主要通过阻断花生四烯酸代谢的环氧化酶，从而减少前列腺素的生成发挥作用。前列腺素的减少可以减低神经纤维对伤害性刺激的敏感性，从而起到镇痛、抗炎和退热的效果。所述酮咯酸氨丁三醇在人体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集的作用，但无镇静或抗焦虑作用。酮咯酸的镇痛活性较强，是吗啡的0.4倍，阿司匹林的800倍，吲哚美欣的60倍。与阿片类镇痛剂相比，酮咯酸具有起效快、无成瘾性、无中枢神经系统损害、无呼吸抑制作用或便秘等不良反应、作用持续时间长的优点。与吗啡合用，可降低吗啡用量，减少吗啡带来的不良反应和成瘾性。
酮咯酸氨丁三醇由美国Syntex公司开发上市，主要有口服给药和注射给药制剂，如胶囊、注射液等。酮咯酸氨丁三醇注射液主要有国外的品种，价格较高，使用不方便。口服给药以其方便服用的优点，受到广大患者的欢迎。然而固体口服给药方式在药物吸收上较慢，而对于急性、严重疼痛的患者最需要快速的镇痛方式。此外，酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。
目前国内外上市的酮咯酸氨丁三醇注射液主要有两种配方，一种为磷酸二氢钾为稳定剂，以永信药品工业(昆山)有限公司的产品为代表；另一种则是大多数公司采用的、以乙醇作为稳定剂。已上市的注射液，包括上述专利中涉及的冻干粉针剂中的活性成分均是由左旋、右旋异构体组成的消旋体。左酮咯酸的旋光值为负数，立体构型为S型对映体，即式Ⅰ化合物，结构如下所示，其发挥了绝大部分药效作用。而右酮咯酸的旋光值为正数，立体构型为R型对映体，可能是酮咯酸产生较多不良反应的原因之一。
Figure BDA0002497457530000021
在小鼠、大鼠体内，S和R异构体之间发生不同程度的转化，而在人体内S向R转化的比例＜6.5％。目前市售产品是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其S-异构体消炎作用和镇痛作用较R-异构体强60倍和230倍。理论上单一的S-酮咯酸产品可以将给药剂量减半，且具有疗效更好、更安全的特点。因此，获得光学活性的S-异构体是有意义的。
酮咯酸的拆分技术，即式Ⅰ化合物的合成方法，现有技术文献已有报道。中国专利CN02102547.9公开了一种光学活性酮咯酸的制备方法，采用动力学拆分方法制备光学活性酮咯酸，包括以下步骤：1)在合适的溶剂中，在缩合剂存在下，使外消旋酮咯酸与一种手性胺辅剂反应；2)用水终止反应；3)分离未反应的酮咯酸和反应生成的酰胺。该方法需要使用昂贵的缩合剂将酮咯酸和手性胺在-60℃低温条件下进行动力学拆分反应，条件苛刻，反应进行程度难以判断，最后还需柱层析分离纯化以获得S-酮咯酸，不适应工业化大生产。因此有待进一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物的制备方法。
此外，现有技术和文献中均未涉及到S-酮咯酸在药物制备或临床应用方面的理化特性和相关内容。本发明人前期研究表明，该活性物外观为白色或类白色固体粉末，易溶于甲醇、乙醇，溶于乙酸乙酯，不溶于正己烷、甲基叔丁基醚。稳定性差，室温放置下即容易降解变色。在水溶液中尤其是偏碱性条件下会加剧其降解和消旋化。因此有待进一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物成药性，开发适宜的盐型，探索其制药用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法。
实现本发明目的的技术解决方案是：
本发明的第一目的在于提供一种式Ⅰ化合物(S)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸的钠盐，以克服现有技术中式Ⅰ化合物稳定性差，室温放置下即容易降解变色。在水溶液中尤其是偏碱性条件下会加剧其降解和消旋化及制剂工艺中操作困难等缺陷。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物的钠盐，所述式Ⅰ化合物的钠盐是式Ⅰ化合物和碱性化合物所形成的钠盐；其中，式Ⅰ化合物化学名是(S)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，结构如下所示:
Figure BDA0002497457530000031
所述式Ⅰ化合物的钠盐，结构如下所示:
Figure BDA0002497457530000032
所述碱性化合物包括氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠中的一种或多种。优选地，所述碱性化合物为氢氧化钠。
优选地，所述式Ⅰ化合物的钠盐是式Ⅰ化合物和氢氧化钠所形成的钠盐，命名为S-酮咯酸钠盐，结构如下所示，
Figure BDA0002497457530000033
本发明的第二目的在于提供一种式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ，命名为S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.10、12.15、17.55、19.25、22.63、23.66处有特征峰，其中2theta值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。且具有基本上如附图3所示的使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
优选地，式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.10、12.15、17.55、18.28、19.25、20.28、22.63、23.66、24.41、25.65、28.17处有特征峰，其中2theta值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。且具有基本上如附图3所示的使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明所述式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的DSC图谱在323.1±5.0℃有吸热峰。如附图4所示。
本发明通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ进行结构测定、晶型研究。
本发明的第三目的在于提供一种式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在反应器中加入酮咯酸、95％乙醇溶剂，葡辛胺，搅拌下升温至70-75℃，保温反应0.5h；在1.5-2h内缓慢降温至30-35℃，保温搅拌1-2h，再降温至内温-10～-5℃，保温搅拌12-15h，过滤，滤饼用0-5℃的95％乙醇洗涤，在45-50℃减压干燥5-7h，得类白色固体，即化合物3；
步骤2，将化合物3加入到纯化水和乙酸乙酯中，用稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在50-55℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌8-12h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在45-50℃减压干燥4-6h，得类白色固体，即化合物4；
步骤3，向反应器中加入化合物4，碱性化合物，甲醇，升温至40-45℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在40-45℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温30-35℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌8-12h，接着在在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在45-50℃减压干燥2-4h，得类白色固体，即化合物1，即为式Ⅰ化合物的钠盐(S-酮咯酸钠盐)。
优选地，所述碱性化合物为氢氧化钠时，反应方程式如下：
Figure BDA0002497457530000041
优选地，步骤1中，酮咯酸：葡辛胺的质量比为1：1～1.5；95％乙醇溶剂的体积是酮咯酸重量的4～6倍，单位是mL/g；
优选地，步骤2中，纯化水和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是化合物3重量的18～20倍，单位是mL/g；
优选地，步骤3中，化合物4：氢氧化钠的质量比为1:0.15～0.2，甲醇溶剂的体积是化合物4重量的4～6倍，单位是mL/g。
本发明的第四目的在于提供一种式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将式Ⅰ化合物的钠盐加入到甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，在25～40℃下搅拌溶解；其中，甲醇：乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是式Ⅰ化合物的钠盐重量的4～6倍，单位是mL/g；
步骤2，在超声条件下，向溶液中滴加不良溶剂，不良溶剂体积是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂体积的2～4倍；其中，不良溶剂选自正己烷，正戊烷，正丁烷甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，异丙醚，苯甲醚中的一种；
步骤3，降温至0～5℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液；
步骤4，在温度35～45℃和真空度0～0.1Mpa的条件下干燥，得到式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ(S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ)。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ和至少一种药学上可接受的赋形剂；该药用组合物的制剂形式选自：片剂，胶囊剂，或者注射剂中的一种。
本发明的另一目的在于提供上述药物组合物在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的药物的用途。
单一化学分子可形成各种各样的盐或晶型。因为晶体中邻近分子分子间作用与方向不同，同一分子不同盐或多晶型可具有不同物理性质。药物的一个重要的物理性质是它的溶解性，尤其能否在胃肠体液中溶解。药物的药效与药物在血液中能达到的药物浓度有关。同一分子，在胃液和肠液中的溶解性能直接影响药物被胃肠道系统的吸收。因而，拥有合适溶解性能的药物的盐或晶型，可能比溶解较慢的游离物、盐或晶型具有更好治疗效果。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
本发明首次报道了式Ⅰ化合物的钠盐及其晶型，具体为S-酮咯酸钠盐及其S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ,该固体形态具有良好的物理化学特性，易于制备成相应制剂，在制备用于镇痛、消炎、解热的药物中具有重要用途。
(1)酮咯酸的主要药理活性来源于左旋S异构体。目前市售产品酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。本发明通过采用葡辛胺拆分酮咯酸得到S-酮咯酸并与碱性化合物结合形成的钠盐，得到S-酮咯酸钠盐，提高了稳定性的同时还将传统给药剂量减半，且具有疗效更好、更安全的特点。
(2)S-酮咯酸本身的理化性质不太稳定，室温敞口放置下容易降解变色，在水溶液中尤其是偏碱性条件下会加剧其降解和消旋化。然而，S-酮咯酸钠盐在高温、高湿、强光照射下，稳定性显著提高，外观始终为白色或类白色，无颜色加深现象。DVS结果表明在新形成的盐型在高湿条件下引湿性大大降低。引湿性试验后样品经高效液相分析法，有关物质、异构体杂质未有升高。在加速实验、长期实验中，稳定性情况表现良好。
(3)进一步制备了S-酮咯酸钠盐晶型，其制备方法操作简单，在控制好反应体系的温度和浓度的基础上，产品的质量指标特别是手性纯度得到保障，并且结晶过程容易控制，重现性好，且钠盐型具有改良理化特性，其包括但不限于溶解度、溶出率、耐光照性、低吸湿性、耐高温性、耐高湿性、流动性和明显改善的粘黏性等，在制备和储存过程中对环境湿度和温度的敏感性降低，简化了药品的生产和处理工艺，降低了物料存储和质量控制成本，具有较强的经济价值。
(4)用S-酮咯酸钠盐或S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ制成固体制剂，溶出度、溶出速率较酮咯酸氨丁三醇有大幅提高，提升了生物利用度。
(5)本发明所述的S-酮咯酸钠盐，适合制备注射剂，口服固体制剂。针对其快速起效，无需经口服吸收进入肝脏再转化为活性物的特点，尤其特别适合用于注射剂包括注射液、冻干粉针。
附图说明
图1是S-酮咯酸钠盐的氢谱图谱。
图2是S-酮咯酸钠盐的质谱图谱。
图3是S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的XPRD图谱。
图4是S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的DSC图谱。
图5是S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的TGA图谱。
具体实施方式
为了使本公开的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施例对本公开的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但是本公开还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本公开内涵的情况下做类似推广，因此本公开不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1式Ⅱ化合物的制备
式Ⅱ化合物的结构如下所示：
Figure BDA0002497457530000071
式Ⅱ化合物即式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在反应瓶中加入酮咯酸100g，95％乙醇550mL，葡辛胺115g，搅拌下升温至内温是75℃，保温反应0.5h。在2h内缓慢降温至35℃，保温搅拌2h，再降温至内温-10℃，保温搅拌12h，过滤，滤饼用0℃的95％乙醇洗涤，在50℃减压干燥7h，得类白色固体129g即化合物3，收率60％。
步骤2，将129g化合物3加入到1400mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中，用4N稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在55℃减压浓缩至干，加入800mL乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌12h，接着在0℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在50℃减压干燥5h，得类白色固体37g即化合物4，收率62％。
步骤3，向反应瓶中加入37g化合物4，氢氧化钠5.8g(重量比约0.157)，甲醇150mL，升温至45℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在45℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温35℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌12h，接着在5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在50℃减压干燥4h，得类白色固体27g即化合物1，收率65％，即为S-酮咯酸钠盐。
反应方程式如下：
Figure BDA0002497457530000081
所得式Ⅱ化合物(S-酮咯酸钠盐)的氢谱参见附图1，质谱参加附图2。氢谱确证了其特征氢的出峰位置和个数。由质谱可知[M+Na]+＝300.1并且含有分子离子峰277.1和酮咯酸片段的加氢峰256.1，由此确证式Ⅱ化合物在二维和三维的构型。
实施例2式Ⅱ化合物的制备
式Ⅱ化合物的结构如下所示：
Figure BDA0002497457530000082
式Ⅱ化合物即式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在反应瓶中加入酮咯酸100g，95％乙醇550mL，葡辛胺100g，搅拌下升温至内温是70℃，保温反应0.5h。在2h内缓慢降温至30℃，保温搅拌1h，再降温至内温-5℃，保温搅拌12h，过滤，滤饼用5℃的95％乙醇洗涤，在45℃减压干燥5h，得类白色固体125g即化合物3，收率56％。
步骤2，将125g化合物3加入到1400mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中，用4N稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在50-55℃减压浓缩至干，加入800mL乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌8-12h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在45-50℃减压干燥4-6h，得类白色固体35g即化合物4，收率60％。
步骤3，向反应瓶中加入35g化合物4，甲醇钠5.8g(重量比约0.166)，甲醇150mL，升温至40℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在40℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温30℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌8h，接着在0℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在45℃减压干燥4h，得类白色固体25g即化合物1，收率62％，即为S-酮咯酸钠盐。
反应方程式如下：
Figure BDA0002497457530000091
实施例3式Ⅱ化合物的制备
式Ⅱ化合物的结构如下所示：
Figure BDA0002497457530000092
式Ⅱ化合物即式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在反应瓶中加入酮咯酸100g，95％乙醇550mL，葡辛胺150g，搅拌下升温至内温是70℃，保温反应0.5h。在2h内缓慢降温至30-35℃，保温搅拌1-2h，再降温至内温-8℃，保温搅拌12-15h，过滤，滤饼用0℃的95％乙醇洗涤，在45℃减压干燥5-7h，得类白色固体130g即化合物3，收率60％。
步骤2，将130g化合物3加入到1500mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中，用4N稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在55℃减压浓缩至干，加入800mL乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌10h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在50℃减压干燥4-6h，得类白色固体37g即化合物4，收率62％。
步骤3，向反应瓶中加入37g化合物4，乙醇钠7.4g(重量比约0.2)，甲醇150mL，升温至40℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在40℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温35℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌10h，接着在0℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在45℃减压干燥4h，得类白色固体29g即化合物1，收率66％，即为S-酮咯酸钠盐。
反应方程式如下：
Figure BDA0002497457530000101
实施例4式Ⅱ化合物的制备
式Ⅱ化合物的结构如下所示：
Figure BDA0002497457530000102
式Ⅱ化合物即式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在反应瓶中加入酮咯酸100g，95％乙醇550mL，葡辛胺115g，搅拌下升温至内温是72℃，保温反应0.5h。在2h内缓慢降温至35℃，保温搅拌1-2h，再降温至内温-10℃，保温搅拌10h，过滤，滤饼用5℃的95％乙醇洗涤，在50℃减压干燥5-7h，得类白色固体129g即化合物3，收率60％。
步骤2，将129g化合物3加入到1500mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中，用4N稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在50℃减压浓缩至干，加入800mL乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌10h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在50℃减压干燥4h，得类白色固体37g即化合物4，收率62％。
步骤3，向反应瓶中加入37g化合物4，异丙醇钠5.55g(重量比约0.15)，甲醇150mL，升温至45℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在45℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温35℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌8h，接着在在3℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在45℃减压干燥2h，得类白色固体25g即化合物1，收率63％，即为S-酮咯酸钠盐。
反应方程式如下：
Figure BDA0002497457530000111
实施例5式Ⅰ化合物钠盐晶型Ⅰ的制备
式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将20g式Ⅰ化合物的钠盐(S-酮咯酸钠盐)加入到50mL甲醇和50mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在25℃下搅拌溶解；
步骤2，在超声条件下，向溶液中滴加200mL不良溶剂正己烷；
步骤3，降温至0℃，继续搅拌1h，抽滤所形成的悬浮液；
步骤4，在温度35℃和真空度0.1Mpa的条件下干燥，得到14.2g S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，收率71％。
实施例6式Ⅰ化合物钠盐晶型Ⅰ的制备
式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将20g式Ⅰ化合物的钠盐(S-酮咯酸钠盐)加入到80mL甲醇和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在30℃下搅拌溶解；
步骤2，在超声条件下，向溶液中滴加300mL不良溶剂甲基叔丁基醚；
步骤3，降温至2℃，继续搅拌2h，抽滤所形成的悬浮液；
步骤4，在温度40℃和真空度0.1Mpa的条件下干燥，得到13.8gS-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，收率69％。
实施例7式Ⅰ化合物钠盐晶型Ⅰ的制备
式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将20g式Ⅰ化合物的钠盐(S-酮咯酸钠盐)加入到70mL甲醇和50mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在40℃下搅拌溶解；
步骤2，在超声条件下，向溶液中滴加480mL不良溶剂乙醚；
步骤3，降温至5℃，继续搅拌3h，抽滤所形成的悬浮液；
步骤4，在温度45℃和真空度0.1Mpa的条件下干燥，得到14gS-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，收率70％。
实施例8式Ⅰ化合物钠盐晶型Ⅰ的制备
式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将20g式Ⅰ化合物的钠盐(S-酮咯酸钠盐)加入到60mL甲醇和60mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在40℃下搅拌溶解；
步骤2，在超声条件下，向溶液中滴加480mL不良溶剂甲基四氢呋喃；
步骤3，降温至0℃，继续搅拌3h，抽滤所形成的悬浮液；
步骤4，在温度40℃和真空度0Mpa的条件下干燥，得到14.5gS-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，收率72.5％。
试验例1 S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的表征
本发明提供的S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，通过XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱。
本发明制备的S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，所述的X射线粉末衍射的方法参数如图3所示，衍射角为2theta时的峰的相对强度如表1所示：
表1
NO. 2theta d值 强度 相对强度
1 6.103 14.470 7347.0 100.0
2 12.151 7.278 311.0 4.2
3 17.545 5.051 1650.0 22.5
4 18.277 4.850 184.0 2.5
5 19.245 4.608 321.0 4.4
6 20.275 4.376 147.0 2.0
7 22.633 3.926 522.0 7.1
8 23.661 3.757 326.0 4.4
9 24.408 3.644 202.0 2.7
10 25.652 3.470 147.0 2.0
11 28.166 3.166 154.0 2.1
如图4所示，所述S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的DSC图谱在323.1±5.0℃有尖锐的熔融吸热峰。其TGA图谱如图5所示。
试验例2 S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的稳定性评价
将本发明制备的S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ与市售酮咯酸氨丁三醇进行影响因素试验、加速稳定性试验，方法参见中国药典2015版中关于原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。
第一、影响因素试验
1)高温试验：取S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ和市售酮咯酸氨丁三醇，在60℃下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0时样品比较，结果见下表。
2)高湿试验：取S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ和市售酮咯酸氨丁三醇，在RH75％下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0天样品比较，结果见下表。
3)强光照射试验：取S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ和市售酮咯酸氨丁三醇，在照度为(4500±500)Lux条件下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0时样品比较，结果见下表2。
表2
Figure BDA0002497457530000131
Figure BDA0002497457530000141
结果表明，S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，在影响因素实验条件下，其稳定性均表现良好。
第二、加速稳定性试验
取S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ和市售酮咯酸氨丁三醇，在恒温恒湿箱中进行6个月加速稳定性试验。条件是：40℃/75％相对湿度(RH)，分别于0、2、4、6个月取样，用高效液相法进行纯度和杂质检验和加速稳定性后的XPRD表征，结果见下表3。
表3
Figure BDA0002497457530000142
结果表明，S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ在加速实验条件下的稳定性良好，与市售酮咯酸氨丁三醇相比，稳定性有较大幅度的提高。
试验例3 S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ作的片剂溶出行为比较
在主药含量、辅料种类及用量、和制备工艺一致条件下，采用酮咯酸氨丁三醇和S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ分别制成普通片剂。具体地，将主药过筛后与微晶纤维素、二氧化硅、交联聚维酮混合均匀，湿法制粒，最后加硬脂酸镁压片，即得，每片含有药物成分的质量是10mg。
溶出试验操作参考中国药典2015版溶出实验方法，桨法转速50转，介质温度37±0.5℃，测定方法紫外-可见分光光度法，计算方法外标法。对照溶液配制方法是取干燥至恒重的对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释至适当浓度进行检测。
每种主药制成包含6片的1组，水为溶出介质，分别于5、10、15、30、45、60分钟取溶液适量并补液，滤过，精密量取滤液适量。根据吸光度来计算溶出度，结果如下表4。
表4
Figure BDA0002497457530000151
结果表明，式Ⅰ化合物S-酮咯酸成盐后在普通片溶出速率明显更快，溶出速率的提高可能与该盐本身溶解度、多晶型或无定形等多种因素有关。
试验例4 S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ的引湿性研究
称取市售酮咯酸氨丁三醇、本发明实施例中制备的S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ各约20mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。测试晶体在80％相对湿度的增重，气氛为氮气，相对湿度范围0-80％RH，温度25℃，结果如下表5：
引湿性特征与引湿性增重的界定如下，潮解是指吸收足量水分形成液体；极具引湿性是指引湿增重不小于15％；有引湿性是指引湿增重小于15％但不小于2％：略有引湿性是指引湿增重小于2％但不小于0.2％；无或几乎无引湿性是指引湿增重小于0.2％。
表5
Figure BDA0002497457530000152
Figure BDA0002497457530000161
结果表明，S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ，在25℃、80％相对湿度下水分吸附较小，均为几乎无引湿性或略有引湿性，且引湿前后晶型基本不变。这表明上述S-酮咯酸钠盐晶型Ⅰ在高湿度条件下具有优良的品相稳定性。与酮咯酸氨丁三醇相比，本发明的新盐型具有改良的引湿性。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ化合物的钠盐，其特征在于，所述式Ⅰ化合物的钠盐是式Ⅰ化合物和碱性化合物所形成的钠盐；其中，式Ⅰ化合物化学名是（S）-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
式Ⅰ
所述式Ⅰ化合物的钠盐，结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅱ
所述碱性化合物包括氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的钠盐，其特征在于，所述式Ⅰ化合物的钠盐是式Ⅰ化合物和氢氧化钠所形成的钠盐，结构如下所示，
Figure 422009DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅱ。
3.一种式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.10、12.15、17.55、19.25、22.63、23.66 处有特征峰，其中2theta值误差范围为±0.2。
4.一种式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.10、12.15、17.55、18.28、19.25、20.28、22.63、23.66、24.41、25.65、28.17 处有特征峰，其中2theta值误差范围为±0.2。
5.根据权利要求3或4任一所述的式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ，其特征在于，所述式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的DSC图谱在323.1±5.0℃有吸热峰。
6.一种如权利要求1或2任一所述的式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，在反应器中加入酮咯酸、95%乙醇溶剂，葡辛胺，搅拌下升温至70-75℃，保温反应0.5h；在1.5-2h内缓慢降温至30-35℃，保温搅拌1-2h，再降温至内温-10～-5℃，保温搅拌12-15h，过滤，滤饼用0-5℃的95%乙醇洗涤，在45-50℃减压干燥5-7h，得类白色固体，即化合物3；
步骤2，将化合物3加入到纯化水和乙酸乙酯中，用稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在50-55℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌8-12h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在45-50℃减压干燥4-6h，得类白色固体，即化合物4；
步骤3，向反应器中加入化合物4，碱性化合物，甲醇，升温至40-45℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在40-45℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温30-35℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌8-12h，接着在在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在45-50℃减压干燥2-4h，得类白色固体，即化合物1，即为式Ⅰ化合物的钠盐。
7.根据权利要求6所述的式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，其特征在于，
步骤1中，酮咯酸：葡辛胺的质量比为1：1～1.5；95%乙醇溶剂的体积是酮咯酸重量的4～6倍，单位是mL/g；
步骤2中，纯化水和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是化合物3重量的18～20倍，单位是mL/g；
步骤3中，化合物4：碱性化合物的质量比为1:0.15~0.2，甲醇溶剂的体积是化合物4重量的4～6倍，单位是mL/g。
8.根据权利要求3或4任一所述的式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
步骤1，将式Ⅰ化合物的钠盐加入到甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，在25～40℃下搅拌溶解；其中，甲醇：乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是式Ⅰ化合物的钠盐重量的4～6倍，单位是mL/g；
步骤2，在超声条件下，向溶液中滴加不良溶剂，不良溶剂体积是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂体积的2～4倍；其中，不良溶剂选自正己烷，正戊烷，正丁烷甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，异丙醚，苯甲醚中的一种；
步骤3，降温至0～5℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液；
步骤4，在温度35～45℃和真空度0～0.1Mpa的条件下干燥，得到式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求3或4任一所述的式Ⅰ化合物的钠盐晶型Ⅰ和至少一种药学上可接受的赋形剂；该药用组合物的制剂形式选自：片剂，胶囊剂，或者注射剂中的一种。
10.如权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的药物的用途。
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