CN110907583A - 一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法，此方法使用了独特的色谱条件并成功分离了洛索洛芬钠盐中的有关物质。本申请使用了反相色谱法检测，且峰形较好，与相邻色谱峰分离度高，节约了研发成本，降低了实验难度，重现性好。

Description

一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种洛索洛芬钠盐中有关物质的分离方法。
背景技术
洛索洛芬钠（Loxoprofen Sodium），化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，CAS号：80382-23-6，分子式为C15H17NaO3，分子量为268.28，结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_152737DEST_PATH_IMAGE001
。
洛索洛芬钠由日本第一三共株式会社首先研制，该品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。洛索洛芬钠为丙烯酸类前体型非甾体抗炎药，其本身不具有药物活性，经皮或口服给药吸收后，在人体内转化为活性代谢物反式-OH体，其活性代谢物通过抑制前列腺素的合成而发挥镇痛、抗炎及解热作用。与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强（临床效果好）、更快（口服30分钟血浆浓度即达峰值）、更安全（副作用小）。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛以及手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。国内已经上市的剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、贴膏剂、贴剂、凝胶等。
中国专利CN201710273835.8公开了一种布洛芬、其钠盐及其制剂有关物质的检测方法，此发明的有关物质包括杂质A、B、C、D、E和F，所述方法包括：(1)供试品溶液的制备；(2)样品检测：并给出了色谱柱条件，色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm；柱温：20～40℃；流动相：有机相乙腈占水相磷酸水溶液的体积比例为32％～48％，磷酸水溶液中磷酸加入量为0.01～0.1％；流速：1.0～2.3ml/min；检测波长：205～225nm。利用本发明提出的有关物质检测方法能实现多种杂质的有效分离。但是此方法对应的产品是布洛芬，且使用的色谱条件和我方差距很大，属于完全不同的检测方法。
在国家药典委员会洛索洛芬钠质量标准征求意见稿公开了作为稀释作用的流动相，该流动相的组成比例为甲醇：水：冰醋酸：三乙胺为600:400:1:1。但是经过我方实验验证，使用该稀释剂时会造成凝膏贴剂剂型溶胀导致供试品溶液无法过滤或离心，更换为纯有机相甲醇提取后流动相会造成主峰拖尾，从而导致某些杂质无法被准确检出。
因此，在现有技术存在问题的情况下，研发出一种能够有效分离洛索洛芬钠中的杂质，并且符合操作简单，试剂易得，重现性好，环境污染小的方法非常有意义。
发明内容
本申请的主要目的是提供一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法。
我方技术方案所要分离的杂质是洛索洛芬或其钠盐制剂过程中的杂质，杂质的来 源有原料药中带入，制剂过程中降解产生，也有因为添加各种辅料而带入。这些杂质在贴膏 剂、贴剂、凝胶的生产中普遍存在。其中典型的两种杂质如下表所示：
序号 杂质名称 结构式
1 洛索洛芬钠杂质DP-1
Figure DEST_PATH_69877DEST_PATH_IMAGE002
2 洛索洛芬钠杂质DP-2
Figure DEST_PATH_646352DEST_PATH_IMAGE003
为了实现上述目的及解决洛索洛芬钠制剂，特别是贴膏剂、贴剂、凝胶剂型生产当中存在的问题，本申请采用了以下技术方案：
一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法，其方法为高效液相色谱法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶填料，流动相由加入磷酸调节pH值为1.7～3.2的磷酸二氢钠溶液和甲醇组成，并进行等度洗脱。
优选的，pH值为2.5，磷酸二氢钠溶液与甲醇的体积比为48～52: 48～52。
本申请的一种方案如下：
一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法，该方法采用了高效液相色谱法，包括了以下步骤：
（1）供试品溶液的制备：取洛索洛芬钠凝胶贴膏，取中间部分剪碎放入锥形瓶中，加入甲醇精密称定，超声放冷再加甲醇补重，使得浓度为0.1～2mg/ml，滤过得到供试品溶液；
（2）对照品溶液的制备：取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml；
（3）测定：采用C18反相色谱柱，加入甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
优选的，此方法所用的液相色谱的分析条件包括有以下（ⅰ）至（ⅶ）中的一项或者多项：
（ⅰ）色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，
（ⅱ）色谱柱温度为35±5℃，
（ⅲ）流动相比例的变换范围：±2%，
（ⅳ）流速为0.9～1.1ml/min，
（ⅴ）进样量为8～12μl，优选10μl，
（ⅵ）洗脱时间70～90min。
优选的，洛索洛芬或其钠盐的剂型包括有贴膏剂、贴剂、凝胶、片剂、颗粒剂。
我方技术方案还包括在使用此分离方法在药物杂质分离当中的应用。
由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：
（1）稀释剂变更为纯有机相甲醇解决了外用制剂含无纺布剂型导致的溶胀问题，有效的降低了实验成本。
（2）流动相仅需使用甲醇及磷酸二氢钠及磷酸溶液即可，试剂简单易得，并且在经济上收益很大。
（3）洛索洛芬钠的主峰与所要分离的降解杂质峰达到基线分离且与其他非降解杂质分离情况良好。
附图说明
图1我方实施例1供试品溶液的检测图谱；
图2我方实施例2供试品溶液的检测图谱；
图3我方实施例3供试品溶液的检测图谱；
图4我方实施例4供试品溶液的检测图谱；
图5我方实施例5供试品溶液的检测图谱；
图6我方对比实施例1供试品溶液的检测图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
所要分离的杂质包括有洛索洛芬钠制剂过程中的降解杂质和其他非降解杂质，实施例中所使用的洛索洛芬钠贴膏剂和凝胶选自日本第一三共株式会社。
实施例1
取洛索洛芬钠凝胶贴膏一贴，剪取35cm2（含洛索洛芬钠25mg），剪碎至150ml锥形瓶中，加入50ml甲醇，称重并超声30min，冷却至室温后用甲醇补重，使得浓度为0.5mg/ml，滤过得到供试品溶液：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为1.7的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。供试品溶液进行检测得到的色谱图如图1所示，详细如表1及表2所示：
表1： 实施例1条件下的供试品溶液检测图谱
Figure DEST_PATH_41561DEST_PATH_IMAGE004
表2： 图1检测图谱的相关参数
Figure DEST_PATH_183830DEST_PATH_IMAGE005
由图1和表1、表2可见，洛索洛芬钠主峰的保留时间为21.904min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
实施例2
取洛索洛芬钠凝胶贴膏一贴，剪取35cm2（含洛索洛芬钠25mg），剪碎至150ml锥形瓶中，加入50ml甲醇，称重并超声30min，冷却至室温后用甲醇补重，使得浓度为0.5mg/ml，滤过得到供试品溶液：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。供试品溶液进行检测得到的色谱图如图2所示，详细如表3及表4所示：
表3： 实施例2条件下的供试品溶液检测图谱
Figure DEST_PATH_6292DEST_PATH_IMAGE006
表4： 图2检测图谱的相关参数
Figure DEST_PATH_273326DEST_PATH_IMAGE007
由图2和表3、表4可见，洛索洛芬钠主峰的保留时间为22.404min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
实施例3
取洛索洛芬钠凝胶贴膏一贴，剪取35cm2（含洛索洛芬钠25mg），剪碎至150ml锥形瓶中，加入50ml甲醇，称重并超声30min，冷却至室温后用甲醇补重，使得浓度为0.5mg/ml，滤过得到供试品溶液：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.1ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。供试品溶液进行检测得到的色谱图如图3所示，详细如表5及表6所示：
表5： 实施例3条件下的供试品溶液检测图谱
Figure DEST_PATH_268963DEST_PATH_IMAGE008
表6： 图3检测图谱的相关参数
Figure DEST_PATH_937842DEST_PATH_IMAGE009
由图3和表5、表6可见，洛索洛芬钠主峰的保留时间为20.017min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
实施例4
取洛索洛芬钠凝胶贴膏一贴，剪取35cm2（含洛索洛芬钠25mg），剪碎至150ml锥形瓶中，加入50ml甲醇，称重并超声30min，冷却至室温后用甲醇补重，使得浓度为0.5mg/ml，滤过得到供试品溶液：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为48:52，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。供试品溶液进行检测得到的色谱图如图4所示，详细如表7及表8所示：
表7： 实施例4条件下的供试品溶液检测图谱
Figure DEST_PATH_931206DEST_PATH_IMAGE010
表8： 图4检测图谱的相关参数
Figure DEST_PATH_747852DEST_PATH_IMAGE011
由图4和表7、表8可见，洛索洛芬钠主峰的保留时间为26.866min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
实施例5
取洛索洛芬钠凝胶贴膏一贴，剪取35cm2（含洛索洛芬钠25mg），剪碎至150ml锥形瓶中，加入50ml甲醇，称重并超声30min，冷却至室温后用甲醇补重，使得浓度为0.5mg/ml，滤过得到供试品溶液：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为3.2的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。供试品溶液进行检测得到的色谱图如图5所示，详细如表9及表10所示：
表9： 实施例5条件下的供试品溶液检测图谱
Figure DEST_PATH_484864DEST_PATH_IMAGE012
表10： 图5检测图谱的相关参数
Figure DEST_PATH_336145DEST_PATH_IMAGE013
由图5和表9、表10可见，洛索洛芬钠主峰的保留时间为21.903min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
实施例6
取洛索洛芬钠片（规格：60mg/片）10片，称总重算平均片重后研磨成粉末，取粉末适量（相当于洛索洛芬钠50mg）于100ml量瓶中，加甲醇约80ml，超声30min冷却后用甲醇稀释定容至刻度，摇匀得浓度为0.5mg /ml，滤过得到供试品溶液：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。
测试结果发现，洛索洛芬钠主峰的保留时间为20.877min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
实施例7
取洛索洛芬钠凝胶（规格：250mg/25g），称量2.5g（含洛索洛芬钠25mg），置于150ml具塞锥形瓶中，精密移取甲醇50ml，精密称定，超声30分钟，放冷至室温，加甲醇补足减失的重量，摇匀得浓度0.5mg/ml，过滤即得供试品溶液。：
取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml作为对照品溶液；
以甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠与甲醇的体积比为50:50，量取前述制备得到的对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
其中，测定的色谱条件是色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，优选C18色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为1.0ml/min，进样量为10μl，检测器波长222nm。
测试结果发现，洛索洛芬钠主峰的保留时间为20.952min，与其他杂质分离情况良好，理论塔板数符合药典要求，拖尾因子良好。
对比实施例1
取洛索洛芬钠凝胶贴膏一贴，剪取42cm2（含洛索洛芬钠30mg），剪碎至250ml量瓶，加入200ml甲醇，称重并超声30min，冷却后用甲醇稀释定容至刻度，摇匀过滤；移取5.0ml续滤液用甲醇稀释至10ml，使得浓度为0.06mg/ml，即得供试品溶液；
色谱条件为国家药典委员会洛索洛芬钠质量标准征求意见稿条件进样检测。
供试品溶液进行检测得到的色谱图如图6所示， 由图6可见，洛索洛芬钠主峰的保留时间为12.500min，与其他杂质分离无法有效分离，且主峰拖尾因子较大。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法，其特征在于，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶填料，流动相由pH值为1.7～3.2的磷酸二氢钠溶液和甲醇组成，并进行等度洗脱。
2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述pH值为2.5。
3.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述磷酸二氢钠溶液与甲醇的体积比为48～52:48～52。
4.一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法，该方法采用了高效液相色谱法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）供试品溶液的制备：取洛索洛芬钠凝胶贴膏，取中间部分剪碎放入锥形瓶中，加入甲醇精密称定，超声放冷再加甲醇补重，使得浓度为0.1～2mg/ml，滤过得到供试品溶液；
（2）对照品溶液的制备：取供试品溶液1.0ml，用甲醇稀释至50ml；
（3）测定：采用C18反相色谱柱，加入甲醇和磷酸调节pH值为2.5的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，磷酸二氢钠溶液与甲醇的体积比为50:50，量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图。
5.如权利要求4所述的分离方法，其特征在于，其中液相色谱的分析条件为以下（ⅰ）至（ⅵ）中的一项或者多项：
（ⅰ）色谱柱的规格为4.6*250mm，5um，
（ⅱ）色谱柱温度为35±5℃，
（ⅲ）流动相比例的变换范围：±2%，
（ⅳ）流速为0.9～1.1ml/min，
（ⅴ）进样量为8～12μl，
（ⅵ）洗脱时间70～90min。
6.如权利要求5所述的分离方法，其特征在于，进样量为10μl。
7.如权利要求1～6任一项所述的分离方法，其特征在于，所述洛索洛芬或其钠盐的剂型包括有贴膏剂、贴剂、凝胶、片剂、颗粒剂。
8.如权利要求1～6任一项所述的分离方法在药物杂质分离当中的应用。
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