CN108440274A - 一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法 - Google Patents

一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，以原料a和甲醇酯化反应合成2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸甲酯b，接着依次合成中间体化合物c和洛索洛芬酸，最后合成了洛索洛芬钠；反应机理简单，副产物较少，合成步骤易控制，原料易得，且严格控制每一步的杂质含量，纯化方法简单易操作，适宜投入工业化生产，制备出了白色片状晶体洛索洛芬钠，最后经HPLC分析检测，洛索洛芬钠HPLC含量高达99.95％。

Description

一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法
技术领域
本发明属于只要技术领域，具体涉及一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法。
背景技术
洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，我国已进口。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。
徐克勋(《精细有机化工原料及中间体手册》，化学工业出版社，1998，3-161) 发表了以取代苯乙酮为原料，先与氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯发生Darzens反应生成α，β-环氧羧酸酯中间体，然后依次经过碱性水解、脱羧和开环制到2- 芳基丙醛，醛再进一步氧化得到2-芳基丙酸。该路线中用到强碱氨基钠和醇钠，操作条件要求严格，醛类氧化后成品酸精制困难，生产成本高，而且总收率低，不适合工业化生产。
户业丽等的“碘重排法合成酮基布洛芬”(《中国药物化学杂志》，1998， 12(2)，302-304)公开了以芳基丙酮、原甲酸三乙酯为原料，碘促进下进行1,2- 芳基重排，后经水解制得2-芳基丙酸，这种方法需要在碘促进下发生重排反应，反应时间长，而且收率低，产品纯度不高，不适合工业化生产。
文献(《中国药物化学杂志》，2010，20(1)，25-28)报道了“洛索洛芬钠的合成新方法研究”，公开了以对甲基苯乙酮为起始原料，依次经过还原、氯代、氰化及水解反应，制得对甲基苯乙酸，对甲基苯乙酸再依次经过溴的自由基取代反应、缩合反应、水解脱羧反应，最后碱化成盐制得洛索洛芬钠。该工艺路线使用了剧毒试剂氰化钠，存在生产安全隐患。
US4161538公开了以2-(4-碘甲基苯基)丙酸乙酯为原料，在正丁基锂催化下，与环戊酮肟进行烃化反应，所得产物再在浓盐酸作用下发生水解反应，再经过氢氧化钠碱化成盐后即得洛索洛芬钠。需要用到的2-(4-碘甲基苯基)丙酸乙酯，此化合物较难制备，而且用到了强碱正丁基锂，不适合应用于大规模的工业化生产。
由于现有技术工艺存在较大的缺陷，因此在进行工业化生产时存在较大风险。考虑到洛索洛芬钠的药用市场前景，以及其生产工艺本身存在的缺陷，开发适合工业化生产和后处理的工艺制备出高纯度药用洛索洛芬钠是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，开发了适合洛索洛芬钠工业化生产和后处理的工艺，制备出了高纯度的洛索洛芬钠。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，具体合成包括以下步骤：
S1、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b的合成
反应式如下：
向新鲜甲苯中加入甲醇，搅拌下缓慢加入浓硫酸，保持温度，再向该反应体系中加入原料a，进行酯化反应，反应结束后，冷却，经纯化浓缩回收甲苯后，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b；
S2、中间体化合物c的合成
反应式如下：
向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却后向该溶液中滴加碱溶液，滴加温度保持低温，滴完后低温反应一段时间，接着进行常压加热升温浓缩，浓缩后冷却反应液，加入二甲基甲酰胺，继续冷却，向反应液中滴加2-(4- 溴甲基苯基)丙酸甲酯b，滴加过程维持温度不要过高，滴完后反应；反应完成后经洗涤浓缩甲苯后得到中间体化合物c；
S3、洛索洛芬酸d的合成
反应式如下：
将化合物c加入到反应瓶中，依次加入乙酸、水和浓硫酸，加热套加热，常压浓缩，升温，反应一段时间后降温，减压反应，反应结束后经纯化后析晶得到粗湿品洛索洛芬酸d，将所有固体加入甲苯中，加热溶解，冷却保温，过滤抽干后得到精制洛索洛芬酸d；
S4、洛索洛芬钠e的合成
反应式如下：
取精制洛索洛芬酸d加入到丙酮中搅拌溶解，溶完后向该溶液中滴加30％氢氧化钠溶液，反应结束后，经纯化真空干燥后即得到洛索洛芬钠e。
进一步，步骤S1所述的原料a和浓硫酸的摩尔比为1：1.3；步骤S2所述的己二酸二甲酯、碱溶液、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b的摩尔比为 1.15-1.25:1.05-1.15:1；步骤S3所述的化合物c、乙酸和浓硫酸的摩尔比为 0.25-0.35:4:0.4-0.6；步骤S4所述的洛索洛芬酸d和30％氢氧化钠的摩尔比为 1:1。
进一步，步骤S1所述的反应结束以HPLC检测反应液中原料a残留小于0.35％为反应结束。
进一步，步骤S1所述的纯化浓缩具体如下：分出有机层，用水洗涤，搅拌下加入碳酸钠调体系pH到11以上，分出有机层，两次水洗后，有机层用无水硫酸镁干燥2h，过滤掉硫酸镁后减压浓缩回收甲苯。
进一步，步骤S2所述的反应完成以TLC检测2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b 点消失，且HPLC检测反应液中化合物c含量不低于98.5％时为反应结束。
进一步，步骤S2所述的洗涤浓缩具体如下：向反应液中加入水和甲苯，在45-49℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤，分出有机层，浓缩甲苯。
进一步，步骤S3所述的反应结束以HPLC检测反应液中化合物c残留0.01％以下时反应结束。
进一步，步骤S3所述的纯化后析晶具体如下：反应完成后加入甲苯和水，搅拌萃取，静置后有机层在上层，分出有机层，二次加水洗涤后分层，有机层加入水，搅拌下用5％氢氧化钠溶液洗涤有机层到pH 5.4，有机层再用水洗涤两次，搅拌冷却到0-5℃保持6-10h析晶。
进一步，步骤S4所述的反应结束，以反应体系pH达到6.5-7.7，且HPLC 检测反应液中单一杂质≤0.05％，总杂质≤0.50％时为反应结束。
进一步，步骤S4所述的纯化真空干燥具体如下：反应结束后将反应液升温到45-50℃，生成的固体溶完，加入活性炭脱色15min，热过滤，滤液缓慢冷却降温到0-5℃，维持1-3h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，湿品28-32℃下真空干燥。
本发明的有益效果：
本发明提供的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，反应机理简单，副产物较少，合成步骤易控制，原料易得，且严格控制每一步的杂质含量，纯化方法简单易操作，适宜投入工业化生产，制备出了白色片状晶体洛索洛芬钠，最后经HPLC分析检测，洛索洛芬钠HPLC含量高达99.95％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b的合成
反应式如下：
向1000ml新鲜甲苯中加入375ml甲醇，搅拌下缓慢加入136g浓硫酸，体系有放热，保持在35℃，再向该反应体系中加入250g原料a，在281℃下反应 5h，HPLC检测原料a残留0.01％，反应结束，冷却反应液，分出有机层，用500ml 水洗涤，再加入500ml水，搅拌下加入5.5g碳酸钠调体系pH到13.5，分出有机层，用500×2ml水洗涤，有机层用25g无水硫酸镁干燥2h；过滤掉硫酸镁后减压浓缩，共回收甲苯约720g，残留物为橙黄色透明油状物2-(4-溴甲基苯基) 丙酸甲酯b，重量为261g，收率为98.7％；
采用HPLC分析检测2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b中各组分含量，具体如下：
色谱条件为：色谱柱：ODS-80TM 4.6×150mm；柱温：40℃；
检测波长：220nm；
流动相：甲醇/水/冰醋酸/三乙胺(600：400：1：1)；
进样量：10uL；
保留时间：20min；
样品配制方法：取一滴反应液溶入5ml流动相中；
经检测得到：2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b的含量为97.3％，原料a残留0.0085％，甲苯残留1.4％。
实施例2
中间体化合物c的合成
反应式如下：
向870ml甲苯中加入己二酸二甲酯(DMA)211g和DMSO 71g，搅拌冷却到2℃。向该溶液中滴加28％甲醇钠甲醇溶液211g，控制滴加温度不高于5℃，约1h内滴完；滴完后低温反应30min后，加热升温，常压浓缩到体系温度112.5℃时止；冷却反应液到60℃，加入312mlDMF，冷却到5℃，向反应液中滴加2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b 260g，滴加过程维持温度在10℃；滴完后在18℃反应；反应完成后(以TLC检测2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b点消失为准)，加入390ml 水和375ml甲苯，在47℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤，分出有机层，浓缩甲苯；残留物为浅黄色透明液体中间体化合物c，重量为318g，收率为98.7％；
采用HPLC分析检测中间体化合物c中各组分含量，具体如下：
色谱条件为：色谱柱：ODS-80TM 4.6×150mm；柱温为40℃；
检测器波长：220nm；
流动相：甲醇，水，冰醋酸，三乙胺(600：400：1：1)；
进样量：10uL；
样品配制方法：取10mg油层溶解到10ml流动相中；
经检测得到：中间体化合物c的含量99％。
实施例3
洛索洛芬酸d的合成
反应式如下：
将92g化合物c加入到反应瓶中，加入168ml乙酸和108ml水，加入48.8g 浓硫酸，加热套加热，常压浓缩，升温到110℃后，维持110℃反应，升温到反应时间共2h；之后降温到40℃以下，减压反应，反应温度55℃，反应时间4.5h，反应过程HPLC检测，化合物c残留0.07％，反应结束；反应完成后加入96ml甲苯和96ml水，搅拌萃取，静置后有机层在上层，分出有机层，以150ml水洗涤后分层，有机层加入100ml水，搅拌下用5％氢氧化钠溶液洗涤有机层到pH 5.4 (用NaOH溶液8.5g)，有机层再用150ml×2水洗涤，搅拌冷却到2℃保持7h 析晶，过滤得到粗湿品洛索洛芬酸d 69g(收率为：97％)，为类白色粉末状固体。将所有固体加入到90ml甲苯中，加热到55℃溶解，冷却到2℃保持7h，过滤抽干后得到精制湿品洛索洛芬酸d为63g(收率为：94.3％)；
采用HPLC分析检测洛索洛芬酸d中各组分含量，具体如下：
色谱条件为：色谱柱：ODS-80TM 4.6×150mm，柱温为40℃；
检测器：UV 220nm，254nm；
流动相：甲醇，水，冰醋酸，三乙胺(600：400：1：1)；
进样量：10uL；
样品配制方法：取1滴反应液，加入5ml流动相；
经检测得到：洛索洛芬酸d中化合物c残留0.006％。
实施例4
洛索洛芬钠e的合成
反应式如下：
取洛索洛芬酸d 12.3g加入到30ml丙酮中搅拌溶解，可适当升温，最高温度不超过30℃。溶完后在30℃向该溶液中滴加30％NaOH溶液6.5g，直到体系 pH达到7.2，反应结束。升温到45℃，生成的固体溶完，加入0.3g活性炭脱色 15min，热过滤，滤液缓慢冷却降温到2℃，维持2h，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，湿品30℃真空干燥，得到白色片状晶体13.4g，收率为88.6％，HPLC含量为99.95％，单一杂质为0.02％，总杂质为0.05％。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：具体合成包括以下步骤：
S1、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b的合成
反应式如下：
向新鲜甲苯中加入甲醇，搅拌下缓慢加入浓硫酸，保持温度，再向该反应体系中加入原料a，进行酯化反应，反应结束后，冷却，经纯化浓缩回收甲苯后，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b；
S2、中间体化合物c的合成
反应式如下：
向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却后向该溶液中滴加碱溶液，滴加温度保持低温，滴完后低温反应一段时间，接着进行常压加热升温浓缩，浓缩后冷却反应液，加入二甲基甲酰胺，继续冷却，向反应液中滴加2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b，滴加过程维持温度不要过高，滴完后反应；反应完成后经洗涤浓缩甲苯后得到中间体化合物c；
S3、洛索洛芬酸d的合成
反应式如下：
将化合物c加入到反应瓶中，依次加入乙酸、水和浓硫酸，加热套加热，常压浓缩，升温，反应一段时间后降温，减压反应，反应结束后经纯化后析晶得到粗湿品洛索洛芬酸d，将所有固体加入甲苯中，加热溶解，冷却保温，过滤抽干后得到精制洛索洛芬酸d；
S4、洛索洛芬钠e的合成
反应式如下：
取精制洛索洛芬酸d加入到丙酮中搅拌溶解，溶完后向该溶液中滴加30％氢氧化钠溶液，反应结束后，经纯化真空干燥后即得到洛索洛芬钠e。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S1所述的原料a和浓硫酸的摩尔比为1：1.3；步骤S2所述的己二酸二甲酯、碱溶液、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b的摩尔比为1.15-1.25:1.05-1.15:1；步骤S3所述的化合物c、乙酸和浓硫酸的摩尔比为0.25-0.35:4:0.4-0.6；步骤S4所述的洛索洛芬酸d和30％氢氧化钠的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S1所述的反应结束以HPLC检测反应液中原料a残留小于0.35％为反应结束。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S1所述的纯化浓缩具体如下：分出有机层，用水洗涤，搅拌下加入碳酸钠调体系pH到11以上，分出有机层，两次水洗后，有机层用无水硫酸镁干燥2h，过滤掉硫酸镁后减压浓缩回收甲苯。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S2所述的反应完成以TLC检测2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯b点消失，且HPLC检测反应液中化合物c含量不低于98.5％时为反应结束。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S2所述的洗涤浓缩具体如下：向反应液中加入水和甲苯，在45-49℃搅拌10分钟，静置分出有机层，先后用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤，分出有机层，浓缩甲苯。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S3所述的反应结束以HPLC检测反应液中化合物c残留0.01％以下时反应结束。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S3所述的纯化后析晶具体如下：反应完成后加入甲苯和水，搅拌萃取，静置后有机层在上层，分出有机层，二次加水洗涤后分层，有机层加入水，搅拌下用5％氢氧化钠溶液洗涤有机层到pH 5.4，有机层再用水洗涤两次，搅拌冷却到0-5℃保持6-10h析晶。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S4所述的反应结束，以反应体系pH达到6.5-7.7，且HPLC检测反应液中单一杂质≤0.05％，总杂质≤0.50％时为反应结束。
10.根据权利要求1所述的一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤S4所述的纯化真空干燥具体如下：反应结束后将反应液升温到45-50℃，生成的固体溶完，加入活性炭脱色15min，热过滤，滤液缓慢冷却降温到0-5℃，维持1-3h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，湿品28-32℃下真空干燥。
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