CN104418764B - 一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸d合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法，包括5～18℃冷水浴中，以氯代试剂为溶剂，对羟基苯丙酸与二氯亚砜保温反应0.5～24小时；滴加邻氨基苯甲酸甲酯，然后分批加入无机碱，8～35℃下搅拌8～48小时至对羟基苯丙酸消失，以摩尔比计，对羟基苯丙酸：邻氨基苯甲酸甲酯：二氯亚砜：无机碱=1：1：1～2：1～6；加氢氧化钠浓溶液，回收二氯甲烷后加入醇溶液水解2～48小时，水解温度18～60℃，控制PH值10～14；水解完全后，停止反应，冷却至室温，过滤不溶物，用盐酸或磷酸调PH至4～7，有白色固体析出，过滤白色固体，水洗烘干得产品。本发明可以提高收率，减少环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及化妆品领域，尤其涉及一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D的合成方法。
背景技术
二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D具有抗刺激和止痒的功能，广泛地应用于日化产品，例如婴儿护臀霜、香波、脱毛膏等，是燕麦蒽酰胺的替代品，能显著地改善干燥瘙痒皮肤患者的临床症状。
二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D的合成直到目前为止只有专利WO2005016870报道了其合成方法：
该方法应用了典型的酰胺缩合方式，用到了CDI和吡啶对甲苯磺酸盐，后处理过程中咪唑、吡啶和对甲苯磺酸都不易回收再利用，造成大量有机废水的排放，严重污染环境；四氢呋喃的使用需要无水处理，产率比较低，虽然文献并没有直接给出最终的产率，但类似的例子产率只有17%左右；产率低也造成了分离困难，专利给出的纯化方法是过阳离子交换树脂柱的方法，纯化增加了生产成本和工作量。
同时我们也参考了对羟基苯丙酸形成其它酰胺的例子。例如Journal ofMedicinal Chemistry,1997,vol.40;395-40给出了萘基保护的4-羟基苯丙酸与邻氨基苯甲酸甲酯缩合的例子。
文献中用草酰氯作为氯代试剂，三乙胺作为缚酸剂。该方法的缺陷是用到了难以回收的有机碱，造成有机废水的排放，并且只有62%的中等产率。
总之，由已知的专利或者文献报道的方法，均存在有机物的排放和生产成本高的问题。
有鉴于此，如何设计一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法，以减少有机物的排放，降低劳动强度，同时降低生产成本，是业内人士亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术中，二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法均存在有机物的排放和生产成本高这一缺陷，本发明提供了一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法。
根据本发明，提供了一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法，其中，包括以下步骤：
（a）5～18℃的冷水浴中，以氯代试剂为溶剂，对羟基苯丙酸与二氯亚砜保温反应0.5～24小时；
（b）向所述步骤（a）的反应液中滴加邻氨基苯甲酸甲酯，然后分批加入无机碱，在8～35℃下搅拌8～48小时至所述对羟基苯丙酸消失，其中，以摩尔比计，所述对羟基苯丙酸：所述邻氨基苯甲酸甲酯：所述二氯亚砜：所述无机碱=1：0.9～1：1～2：1～6；
（c）向所述步骤（b）的反应液加入氢氧化钠浓溶液，回收二氯甲烷后，加入醇溶液水解2～48小时，水解温度为18～60℃，并且控制PH值为10～14；
（d）水解完全后，停止反应，冷却至室温，过滤除去不溶物，用盐酸或磷酸调PH值至4～7，有白色固体析出，过滤所述白色固体，水洗烘干得产品。
优选的，以摩尔比计，所述对羟基苯丙酸：所述邻氨基苯甲酸甲酯：所述二氯亚砜：所述无机碱=1：1：1.5～1.8：3～4。
优选的，所述溶剂的体积（毫升）为所述对羟基苯丙酸质量（克）的5～20倍。
优选的，所述步骤（b）中的所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、三水磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
优选的，所述步骤（a）中，所述氯代试剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，所述步骤（d）中，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。
优选的，所述醇溶液中水与醇的体积比为1～5:1。
优选的，所述醇溶液中水与醇的体积比为1～2:1。
优选的，所述步骤（a）中的冷水浴的温度为8～15℃。
优选的，所述步骤（c）中的水解时间为4～8小时。
本发明的优点是：收率大幅度提高，中试规模的生产产率在70%以上，小试可以达到80%以上，远远高于专利的方法（比如WO2005016870中给出的方法），反应中使用了无机碱碳酸钠（或碳酸钾）作为缚酸剂，可以转化为亚硫酸盐和氯化物，避免了难以回收的有机碱，例如有机胺类、吡啶的使用，避免了有机碱的排放，反应中产生的二氧化硫可以用碱液吸收，基本无有害气体的排放，减轻了对环境的污染。两步反应采用一锅法进行，减少了劳动强度，节约反应时间，也降低了能耗，是一种绿色的反应。在本发明中，整个反应过程质量可控，例如中间体的可控性和最终产物的可控性高，粗放度高，基本上反应不会报废，最后阶段反应液中原料溶解度大，而产品溶解度极小产品，与原料分离简单，高效，一次性产品的收率可以达到70%以上，纯度可以达到99%以上，完全满足产品的对质量的要求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了4-羟基苯丙酰胺基苯甲酸氢谱图。
图2示出了4-羟基苯丙酰胺基苯甲酸LC-MS图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在一只单口瓶中分别加入对羟基苯丙酸（3克,0.018mol）、DMF(0.25ml，0.0036mol)和二氯甲烷（100ml），18℃室温搅拌。向该悬浮物中滴加二氯亚砜（2ml，0.027mol），室温搅拌约3小时，体系由微浑渐变为澄清的黄色溶液，继续滴加邻氨基苯甲酸甲酯（2.7g，0.018mol），滴毕，有大量白色的固体析出，随后加入碳酸钠（3g，0.0283mol），体系变得很粘稠，反应3小时后TLC点板（取少许样品，加入水和乙酸乙酯，有机层点板，展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:5（V/V）），生成一个主点。4个小时后点板，原料减少，但溶液显酸性，补加1克碳酸钠，继续反应。延长反应时间过夜（12小时），TLC显示无明显的变化，停止反应，蒸出二氯甲烷，得固体，加入水和甲醇各10毫升，并加入浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液（1.3g，0.033mol），保持单口瓶中液体的PH值为10，在28℃的条件下搅拌约4小时，体系变为半透明，TLC点板（乙酸乙酯：二氯甲烷=1:4）生成一个大极性的产物，加入磷酸水溶液调PH值至5，有大量的白色固体析出，过滤得白色固体，清水洗涤两次，晾干得4.7g，为淡黄色固体，产率87.3%。该固体可以溶于热的乙酸乙酯，滤去不溶物重结晶进一步提纯得白色晶体4.5克。
H1NMR:δH(400MHz,d6-DMSO)13.57(brs.,1H),11.11(s,1H),9.13(s,1H),8.47(d,1H,J=8.4Hz),7.96(d,1H,J=1.2Hz),7.56(dd,1H,J1=1.2Hz,J=15.6Hz),7.02(t,1H,J=8.4Hz),6.84(d,2H,J=7.6Hz),6.65(d,2H,J=8.4Hz),2.82(t,2H,J=7.2Hz),2.63(t,2H,J=7.6Hz)(见附图1)，LC-MS:M-1=284.2(见附图2)
实施例2
在一只单口瓶中分别加入对羟基苯丙酸（4.58克,0.03mol）、DMF(0.4ml，0.003mol)和二氯甲烷（50ml），室温搅拌或冷水浴（10℃）。向该悬浮物中滴加二氯亚砜（3.6ml，0.05mol），室温搅拌约12小时，体系由微浑渐变为澄清的黄色溶液，滴加邻氨基苯甲酸甲酯（4.53g，0.03mol），滴毕，有大量白色的固体析出，分批加入氢氧化钠（5.28g，0.132mol），反应12小时后，PH值呈弱碱性，旋蒸回收二氯甲烷，得固体，加入水和甲醇各30毫升，并加入浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液（2.14g,0.066mol），保持单口瓶中液体的PH值为12，室温搅拌约2小时，体系为乳白色，加入浓盐酸调PH值至5，有大量的白色固体析出，过滤得白色固体，清水洗涤两次，晾干得3.27g，为淡黄色固体，产率38.2%。
实施例3
在一只单口瓶中分别加入对羟基苯丙酸（3.0克,0.018mol）、DMF(0.25ml，0.0036mol)和二氯甲烷（50ml），18℃搅拌。向该悬浮物中滴加二氯亚砜（2ml，0.027mol），室温搅拌约0.5小时，体系由微浑渐变为澄清的黄色溶液，滴加邻氨基苯甲酸甲酯（2.7g，0.018mol），滴毕，有大量白色的固体析出，分批加入三水磷酸氢二钠（4.93g，0.0823mol），反应12小时后，旋蒸回收二氯甲烷，得固体，加入水和乙醇各30毫升，并加入浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液（2.14g,0.066mol），保持单口瓶中液体的PH值为12，室温搅拌约24小时，体系为乳白色，加入浓盐酸调PH值至6，有白色固体析出，过滤得白色固体，清水洗涤两次，晾干得0.4g，为白色固体，产率7.8%。
实施例4
在一只单口瓶中分别加入对羟基苯丙酸（3.0克,0.018mol）、DMF(0.25ml，0.0036mol)和二氯甲烷（50ml），18℃搅拌。向该悬浮物中滴加二氯亚砜（2ml，0.027mol），室温搅拌约0.5小时，体系由微浑渐变为澄清的黄色溶液，滴加邻氨基苯甲酸甲酯（2.7g，0.018mol），滴毕，有大量白色的固体析出，分批加入碳酸钾（3.91g，0.0283mol），反应12小时后，回收二氯甲烷，得固体，加入水60毫升和乙醇30毫升，并加入浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液（2.14g,0.066mol），保持单口瓶中液体的PH值为12，室温搅拌约24小时，体系为乳白色，加入磷酸调PH值至7，有白色固体析出，过滤得白色固体，清水洗涤两次，晾干得3.77g，为白色固体，产率73.5%。
实施例5
在一只单口瓶中分别加入对羟基苯丙酸（3.0克,0.018mol）、DMF(0.13ml，0.002mol)和二氯甲烷（60ml），15℃搅拌。向该悬浮物中滴加二氯亚砜（2ml，0.027mol），室温搅拌约4小时，体系由微浑渐变为澄清的黄色溶液，滴加邻氨基苯甲酸甲酯（2.7g，0.0018mol），滴毕，有大量白色的固体析出，分批加入碳酸钠（3.5g，0.033mol），反应12小时后，滴加4克（0.072mol）的40ml氢氧化钾溶液，保持单口瓶中液体的PH值为14，加毕，温度升至55℃，回收二氯甲烷，补加20ml甲醇，继续反应6小时，体系为透明液体，加入浓盐酸调PH值至5，有白色固体析出，过滤得白色固体，清水洗涤两次，抽干得3.8g，为白色固体，产率74.1%。
实施例6
在一只单口瓶中分别加入对羟基苯丙酸（166.2克,1mol）、邻氨基苯甲酸甲酯（166.2克,1mol）、DMF(7.5ml，0.1mol)和二氯甲烷（1.2L），置于冷水浴（5-18℃）。向该悬浮物中滴加二氯亚砜（131ml，1.8mol），产生的二氧化硫用氢氧化钠的溶液吸收，冷水浴中搅拌约4小时，体系由微浑渐变为澄清的黄色溶液，滴加邻氨基苯甲酸甲酯（151g，1mol），如果邻氨基苯甲酸甲酯为固体可以加热溶解，或者溶解到800ml的二氯甲烷中滴加或者分批加约20分钟加完，有大量白色的固体析出，分批加入碳酸钠（229g，2.16mol），体系变得很粘稠，反应16小时候，检测PH=3，补加40g碳酸钠，继续反应7小时后TLC点板（取少许样品，加入水和乙酸乙酯，将氢氧化钠（120克，3mol）溶于500ml水缓慢滴加到反应体系中，保持单口瓶中液体的PH值为13，升温至60℃，蒸出大部分二氯甲烷，补加水1.6L，待二氯甲烷完全蒸出，补加甲醇1.5L,保温反应约20小时，体系呈棕黄色，有少量的不溶物，水解完全后，过滤除去不溶物，滤液用盐酸调PH值到2，有大量的固体析出，抽干得到白色固体155g，加入550ml的乙酸乙酯55℃打浆，得白色固体135g，产率为47.4%。
本发明的优点是：收率大幅度提高，中试规模的生产产率在70%以上，小试可以达到80%以上，远远高于专利的方法（比如WO2005016870中给出的方法），反应中使用了无机碱碳酸钠（或碳酸钾）作为缚酸剂，可以转化为亚硫酸盐和氯化物，避免了难以回收的有机碱，例如有机胺类、吡啶的使用，避免了有机碱的排放，反应中产生的二氧化硫可以用碱液吸收，基本无有害气体的排放，减轻了对环境的污染。两步反应采用一锅法进行，减少了劳动强度，节约反应时间，也降低了能耗，是一种绿色的反应。在本发明中，整个反应过程质量可控，例如中间体的可控性和最终产物的可控性高，粗放度高，基本上反应不会报废，最后阶段反应液中原料溶解度大，而产品溶解度极小产品，与原料分离简单，高效，一次性产品的收率可以达到70%以上，纯度可以达到99%以上，完全满足产品的对质量的要求。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (1)
1.一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)8-15℃的冷水浴中，以二氯甲烷或1，2-二氯乙烷为溶剂，对羟基苯丙酸与二氯亚砜保温反应0.5～24小时，所述溶剂的体积与所述对羟基苯丙酸的质量比：毫升/克为5～20；
(b)向所述步骤(a)的反应液中滴加邻氨基苯甲酸甲酯，然后分批加入无机碱，在8～35℃下搅拌8～48小时至所述对羟基苯丙酸消失，其中，以摩尔比计，所述对羟基苯丙酸：所述邻氨基苯甲酸甲酯：所述二氯亚砜：所述无机碱＝1∶1∶1.5-1.8∶3-4，所述步骤(b)中的所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、三水磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种；
(c)向所述步骤(b)的反应液加入氢氧化钠浓溶液，回收二氯甲烷后，加入醇溶液水解4-8小时，水解温度为18～60℃，并且控制PH值为10～14，所述醇溶液中水与醇的体积比为1～2∶1，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液,
(d)水解完全后，停止反应，冷却至室温，过滤除去不溶物，用盐酸或磷酸调PH值至4～7，有白色固体析出，过滤所述白色固体，水洗烘干得产品。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170201 Termination date: 20200911 |