CN114292204B - 一种二氢燕麦生物碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢燕麦生物碱的制备方法，属于有机合成技术领域。以对羟基苯丙酸为与乙烯基烷基醚在催化剂作用下对羟基进行保护，随后与邻氨基苯甲酸酯在催化剂作用下缩合生成酸胺，随后通过无机碱/酸脱保护或酸脱保护得到二氢燕麦生物碱。该方法分三步完成，产品易分离，三步总收率高达80‑85％，反应连贯，所用试剂对设备友好，产品纯度可达99.8％。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢燕麦生物碱的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
燕麦生物碱共分A～G类型；羟苯基丙酰胺苯甲酸，为二氢燕麦生物碱D，CAS697235-49-7，英文名：2-[3-(4-hydroxy phenyl)propanoyl amino]benzoic acid,其结构类似于燕麦生物碱，具有燕麦生物碱抗组胺活性、抑制与炎症发生等性质，能够大大减少接触性皮炎和神经性皮炎的瘙痒次数，目前用于抗刺激及止痒作用的产品未发现有副作用。
由于燕麦生物碱在燕麦等作物的含量低，单一靠天然产物来源是无法满足日趋发展的工业生产需求，羟苯基丙酰胺苯甲酸与天然燕麦生物碱类似，可广泛应用说日化产品，替代天然燕麦生物来满足人们日常需求。
迄今为止，已经报道了多种合成羟苯基丙酰胺苯甲酸的方法，其中CN106631865,2017,A报道的方法较具有工业化价值，但原料乙酰氧基苯丙酸较贵，三步总收率在67.8％左右，其中用到了氯化亚砜，对设备由一定腐蚀作用。其反应路线如下：
其中欧洲专利WO2005016870的合成方法步骤最少，但收率偏低，其中用到缩合剂CDI(羰基二咪唑)，其用量较大，物料较贵，后处理废水量大，生产成本高，其合成路线如下:
针对上述合成路线存在的不足，本发明对该化合物羟苯基丙酰胺苯甲酸进行合成工艺进行深入研究，提供原料易得、安全稳定、收率高、产品纯度高的反应路线，符合工业化生产，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种二氢燕麦生物碱的制备方法。以对羟基苯丙酸为与乙烯基烷基醚在催化剂作用下对羟基进行保护，随后与邻氨基苯甲酸酯在催化剂作用下缩合生成酸胺，随后通过无机碱/酸脱保护或酸脱保护得到二氢燕麦生物碱。该方法分三步完成，产品易分离，三步总收率高达80-85％，反应连贯，所用试剂对设备友好，产品纯度可达99.8％，产品无氯离子。
本发明所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，反应方程式表示如下：
R1为C1-C4烷基；R2为C1-C4烷基或三苯基甲基；
包括如下步骤：
第一步、将对羟基苯丙酸2与催化剂溶于有机溶剂中，加入乙烯基烷基醚1反应，得到中间体3；
第二步、将中间体3加入有机溶剂和催化剂，升温至50-60℃滴加邻氨基苯甲酸酯4，随后升温至回流分水，得到中间体5；
第三步、将中间体5加入醇中，采用酸脱保护；或先采用氢氧化钠水溶液水解，接着采用酸脱保护，过滤得到羟苯基丙酰胺苯甲酸6。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述乙烯基烷基醚1选自乙烯基乙醚、异丙烯乙醚或正丙烯乙醚；催化剂选自对甲苯磺酸吡啶盐或硫酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述对羟基苯丙酸2、乙烯基烷基醚1与催化剂摩尔比为1：1.08-1.10：0.01-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度选自15-20℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自甲苯或二甲苯，催化剂选自三(五氟苯基)硼烷、硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯中的一种或两种。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，催化剂用量为中间体3质量的10％-20％；采用微真空回流分水。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述邻氨基苯甲酸酯4选自邻氨基甲酸甲酯、邻氨基甲酸乙酯、邻氨基甲酸叔丁酯或邻氨基甲酸三苯基甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述中间体3与邻氨基苯甲酸酯4摩尔比为1：1.05-1.08。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述酸选自甲磺酸、5％稀硫酸或10％盐酸；在温度50-55℃加入酸进行脱保护。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述用碱水解时，调节pH＝11-12，脱保护时调节pH＝1-1.5。
发明有益效果
1、本发明工艺路线清晰，各步操作连贯，总收率高达80-85％，产品质量高，纯度可达99.8％。
2、本发明第一步采用化合物Ⅱ对酚羟基保护，其优点反应温度低，用量少，对设备腐蚀性小，并在脱除时更容易。
3、本发明第二步采用非传统的路易斯酸三(五氟苯基)硼烷、硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯进行酸胺缩合反应，对于位阻相对较小邻氨基甲酸甲酯和邻氨基甲酸乙酯时，在酸胺缩合时使用硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯催化即可，但是面对位阻较大的邻氨基甲酸叔丁酯或邻氨基甲酸三苯基甲酯时，则需要两者催化剂连用。其优点采用回流分水的方式除掉体系生成的水，使反应保持往正向进行，收率提高，对设备友好，反应纯度高，无其它杂质引入，通过后处理正庚烷打浆，可除催化剂。通过对催化剂进行回收，可套用2-3次，甲苯或二甲苯可回收套用。符合绿色化学。
4、本发明第三步采用不同反应过程，其中引入邻氨基甲酸甲酯和邻氨基甲酸乙酯时，在脱除保护及水解时需要用常规的碱和酸，而引入邻氨基甲酸叔丁酯或邻氨基甲酸三苯基甲酯则只需要加入酸脱保护及水解。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
向反应瓶内，投入33.24g(0.2mol)对羟基苯丙酸、150mL二氯甲烷和5.0g(0.02mol)对甲苯磺酸吡啶盐，控制温度15-20℃缓慢加入15.87g(0.22mol)乙烯基乙醚/二氯甲烷混合溶液，加入完毕后，控制温度20～25℃反应5小时后，TLC检测无原料剩余，饱和食盐水溶液洗，有机相浓缩至不流液，得到3-(4-(1-乙氧基乙氧基)苯基)丙酸46.08g，收率96.7％，HPLC 95.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):11.93(s,1H),7.15-7.11(m,2H),6.87-6.84(m,2H),5.60-5.65(m,1H),3.86-3.82(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.51-2.48(m,2H),1.61-1.58(m,3H),1.20-1.17(m,3H).
实施例2
向反应瓶内，投入33.24g(0.2mol)对羟基苯丙酸、150mL二氯甲烷和5.0g(0.02mol)对甲苯磺酸吡啶盐，控制温度15-20℃缓慢加入18.95g(0.22mol)乙烯基异丙醚/二氯甲烷混合溶液，加入完毕后，控制温度20～25℃反应5小时后，TLC检测无原料剩余，饱和食盐水溶液洗涤，有机相浓缩至不流液，得到3-(4-(1-异丙氧基乙氧基)苯基)丙酸49.0g，收率97.1％，HPLC 94.8％。
实施例3
向反应瓶内，投入33.24g(0.2mol)对羟基苯丙酸、150mL二氯甲烷和5.0g(0.02mol)对甲苯磺酸吡啶盐，控制温度在15-20℃缓慢加入18.95g(0.22mol)乙烯基正丙醚/二氯甲烷混合溶液，加入完毕后，控制温度20～25℃反应5小时后，TLC检测无原料剩余，饱和食盐水溶液洗涤，有机相浓缩至不流液，得到3-(4-(1-正丙氧基乙氧基)苯基)丙酸48.5g，收率96.1％，HPLC 95.8％。
实施例4
向反应瓶内，投入46.08g(0.193mol)3-[4-(1-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸、450mL甲苯和9.2g硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯，升温至50℃滴加30.93g(0.205mol)邻氨基苯甲酸甲酯，继续升温至93℃，微真空下(5-10mm水柱)回流分水5小时，待无水分分出，取样TLC检测化合物Ⅲ无剩余，降温减压浓缩至剩余3体积，加入120g正庚烷，降温至15-20℃打浆2小时，过滤滤饼直接向下进行。折干重量为66.15g，收率92.1％，HPLC 98.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):10.07(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.18-7.13(m,3H),6.85-6.82(m,2H),5.60-5.58(m,1H),3.96(s,3H),3.88-3.85(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.83-2.80(m,2H),1.60-1.58(m,3H),1.20-1.15(m,3H).
向反应瓶内投入上步湿品和100mL二氯甲烷混合，滴加57g 15％氢氧化钠水溶液调节pH＝11-12，室温下水解6小时，TLC检测原料无剩余，静置分层，分出下层有机相，保留上层水相。加入200mL乙醇，氮气保护下，升温至50℃滴加85g 10％盐酸调节pH＝1-2，缓慢降温至10-15℃打浆1小时，过滤滤饼用少量冷95％乙醇漂洗，烘干得到白色固体羟苯基丙酰胺苯甲酸48.38g，收率89.3％，HPLC 99.5％。LC-MS E-1＝284.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.61(s,1H),11.07(s,1H),8.48(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.13-6.87(m,2H),6.58-6.53(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.63-2.59(m,2H).
实施例5
向反应瓶内，投入49.0g(0.194mol)3-[4-(1-异丙氧基乙氧基)苯基]丙酸、500mL甲苯和9.2g硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯，升温至50℃滴加35.29g(0.214mol)邻氨基苯甲酸乙酯，继续升温至95℃，微真空下(5-10mm水柱)回流分水5小时，待无水分分出，取样TLC检测化合物Ⅲ无剩余，降温，减压浓缩至剩余3体积，加入130g正庚烷，降温至15-20℃打浆2小时，过滤，滤饼不必干燥，直接用于下一步。折干重量为2-(3-(4-(1-异丙氧基乙氧基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸乙酯70.91g，收率91.4％，HPLC 98.9％。
向反应瓶内投入上述湿品和100mL二氯甲烷混合，滴加55g 15％氢氧化钠水溶液调节pH＝11-12，室温下水解6小时后，TLC检测原料无剩余，静置分层，分出下层有机相，保留上层水相。加入230mL乙醇，氮气保护下，升温至50℃，滴加253g 5％硫酸调节pH＝1，缓慢降温至10-15℃，打浆1小时，过滤，滤饼用少量冷95％乙醇漂洗，烘干得到白色固体羟苯基丙酰胺苯甲酸45.22g，收率89.3％，HPLC99.5％。
实施例6
向反应瓶内，投入45.0g(0.189mol)3-[4-(1-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸、500mL二甲苯、4.6g硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯和5g三(五氟苯基)硼烷，升温至50℃，滴加38.35g(0.198mol)邻氨基苯甲酸叔丁酯，继续升温至113℃，微真空下(5-10mm水柱)回流分水3小时，待无水分分出，取样TLC检测化合物Ⅲ无剩余，降温，减压浓缩至剩余3个体积数，加入130g正庚烷，降温至20-25℃打浆1小时，过滤，滤饼不必干燥，直接用于下一步。折干重量为2-(3-(4-(1-乙氧基乙氧基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯72.56g，收率92.9％，HPLC：97.8％。
向反应瓶内投入上步湿品和80％340mL乙醇溶液混合，氮气保护下，升温至50℃，滴加19.1g甲磺酸调节pH＝1，缓慢降温至10-15℃，打浆3小时，过滤滤饼用160mL乙酸乙酯重结晶得到白色固体羟苯基丙酰胺苯甲酸43.85g，收率87.6％，HPLC 99.8％。
实施例7
向反应瓶内投入48.5g(0.192mol)3-[4-(1-正丙氧基乙氧基)苯基]丙酸、400mL二甲苯、5.0g硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯和5.0g三(五氟苯基)硼烷，升温至50℃，滴加含78.93g(0.208mol)邻氨基苯甲酸三苯基甲酯的二甲苯溶液100mL，继续升温至113℃，微真空下(5-10mm水柱)回流分水4小时，待无水分分出，取样TLC检测化合物Ⅲ无剩余，降温，减压浓缩至剩余3体积，加入130g正庚烷，降温至20-25℃打浆1小时，过滤，滤饼不必干燥，直接用于下一步。折干重量为2-(3-(4-(1-(丙氧基乙氧基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸三苯甲基酯112.9g，收率95.7％，HPLC 94.1％。
向反应瓶内投入上述湿品和80％350mL乙醇溶液混合，氮气保护下，升温至50℃，滴加30％稀硫酸调节pH＝1，缓慢降温至10-15℃，打浆3小时，过滤滤饼用170mL乙酸乙酯重结晶得到白色固体羟苯基丙酰胺苯甲酸44.98g，收率85.7％，HPLC99.8％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于，其反应路线如下：
R1为C1-C4烷基；R2为叔丁基或三苯基甲基；
包括如下步骤：
第一步、将对羟基苯丙酸2与催化剂溶于有机溶剂中，加入乙烯基烷基醚1反应，得到中间体3；所述催化剂选自对甲苯磺酸吡啶盐或硫酸；
第二步、将中间体3加入有机溶剂和催化剂，升温至50-60℃滴加邻氨基苯甲酸酯4，随后升温至回流分水，采用微真空回流分水，得到中间体5；所述有机溶剂选自甲苯或二甲苯，催化剂选自三(五氟苯基)硼烷和硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯的组合；
第三步、将中间体5加入醇中，采用酸脱保护，过滤得到羟苯基丙酰胺苯甲酸6。
2.根据权利要求1所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于：第一步中，所述乙烯基烷基醚1选自乙烯基乙醚、异丙烯乙醚或正丙烯乙醚。
3.根据权利要求1所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于：第一步中，所述对羟基苯丙酸2、乙烯基烷基醚1与催化剂摩尔比为1：1.08-1.10：0.01-0.05。
4.根据权利要求1所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于：第一步中，有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度选自15-20℃。
5.根据权利要求1所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于：第二步中，催化剂用量为中间体3质量的10％-20％。
6.根据权利要求1所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于：第二步中，所述中间体3与邻氨基苯甲酸酯4摩尔比为1：1.05-1.08。
7.根据权利要求1所述一种二氢燕麦生物碱的制备方法，其特征在于：第三步中，所述酸选自甲磺酸、5％稀硫酸或10％盐酸；在温度50-55℃加入酸进行脱保护。
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