CN112939803A - 一种二氢燕麦生物碱d的制备工艺 - Google Patents

一种二氢燕麦生物碱d的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，包括酚羟基保护、酰氯化和酰胺化工序、和水解脱保护三步工序，其中以对羟基苯丙酸和醋酸酐为原料得到对乙酰氧基苯丙酸；以氯代溶剂为反应介质，以稍过量二氯亚砜为酰基化试剂，以氧化镁或氧化钙为缚酸剂，得到2‑[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯；采用氢氧化钠溶液水解，氯化氢醇溶液酸化，得到二氢燕麦生物碱D。该工艺对酚羟基进行保护，避免底物自聚，减少副产物生成；选择碱土金属氧化物为缚酸剂，避免物料溢出，利用氯化氢醇溶液代替盐酸酸化，避免产生大量废酸和废水，不使用有毒有害溶剂，经济环保；工艺过程易于控制，收率高，副产物少，适用于二氢燕麦生物碱D的工业化生产。

Description

一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，属于化妆品化学领域。
背景技术
二氢燕麦生物碱D是肉桂酸衍生物和邻氨基苯甲酸通过酰胺键(-CO-NH-)连接形成，含有氮酚酸类结构，具有抗氧化、抗炎和止痒等多种生物活性，广泛应用于化妆品中，如乳霜、修复面膜、香波和蚊虫叮咬等产品；还可以添加到医用软膏中，起到消炎和减少红斑的功效，有效改善皮肤瘙痒症状。
目前，二氢燕麦生物碱D的合成报道较少，W02005016870以对羟基苯丙酸和邻氨基苯甲酸为原料，N,N-羰基二咪唑为缩合剂，吡啶为缚酸剂，通过酰胺缩合方式首次制得二氢燕麦生物碱D，但产率较低，且后处理需要大量废水，不适合工业化推广。
Figure BDA0002938275720000011
专利CN106511110A报道了二氢燕麦生物碱D盐类化合物作为化妆品活性成分的应用及其合成方法，首先邻氨基苯甲酸与米氏酸缩合形成2-(羧基乙酰氨基)苯甲酸，其次以吡啶为溶剂，β-丙氨酸为催化剂，2-(羧基乙酰氨基)苯丙酸与对羟基苯甲醛缩合得到燕麦生物碱D，最后经Pd/C选择性燕氢化得到二氢麦生物碱D，三步总收率接近60％。但中间体2-(羧基乙酰氨基)苯甲酸的可控性差，吡啶作为溶剂，产生大量废水，环境污染严重。
Figure BDA0002938275720000012
CN106631865A以有机酸为原料，二氯亚砜为酰氯化试剂，邻氨基苯甲酸氨解，水解得到一类燕麦生物碱，该工艺以过量的二氯亚砜为酰氯化试剂，产生大量酸性气体，多余的二氯亚砜回收套用困难，造成环境污染，同时增加了生产处理成本，不易于工业化推广。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，包括如下步骤：
(1)以对羟基苯丙酸和醋酸酐为原料，向氢氧化钠溶液中加入对羟基苯丙酸，搅拌溶解后在-5-0℃的冰浴下滴加醋酸酐，搅拌反应10-14h；用盐酸酸化调节溶液pH，经萃取、水洗、干燥得到对乙酰氧基苯丙酸粗品；其中对羟基苯丙酸：醋酸酐：氢氧化钠的摩尔比＝1：2.0～2.3：2.2～2.7；将苯类溶剂加入到上述对乙酰氧基苯丙酸粗品中，共沸蒸馏除去残留乙酸，得到精制的对乙酰氧基苯丙酸；
(2)将步骤(1)所得对乙酰氧基苯丙酸加入到氯代溶剂中，搅拌溶解后滴加酰氯化试剂二氯亚砜，加热回流2～4h；冷却至室温后，滴加邻氨基苯甲酸甲酯，分批加入缚酸剂，分批的次数为3-5次，搅拌反应15-20h，将反应液过滤、洗涤、浓缩，重结晶得到2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯；其中对乙酰氧基苯丙酸：二氯亚砜：邻氨基苯甲酸甲酯：缚酸剂的摩尔比＝1：1.2～1.6：0.9～1.2：2.4～3.2；
(3)将步骤(2)所得2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯溶于小分子醇中，加入氢氧化钠溶液后，在60～70℃温度下加热回流3～4h，脱去酯基；用氯化氢醇溶液调节溶液的pH为1～3，搅拌1h后，浓缩、过滤、洗涤、重结晶，得到二氢燕麦生物碱D。
步骤(1)中氢氧化钠溶液的质量浓度为20-25％。
步骤(1)中盐酸调节溶液pH为3.0～4.5。
步骤(1)中苯类溶剂为甲苯或二甲苯。
步骤(2)中氯代溶剂为氯仿或1，2-二氯乙烷。
步骤(2)中缚酸剂为氧化镁或氧化钙。
步骤(3)中小分子醇为甲醇或乙醇。
步骤(3)中氢氧化钠溶液的质量浓度为45％-50％；2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯：氢氧化钠溶液的质量比＝1：0.58-0.65。
步骤(3)中氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢乙醇溶液的质量浓度为28％～35％；2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯：氯化氢乙醇溶液的质量比＝1：0.9-1.1。
步骤(3)中氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，其中氯化氢甲醇溶液的质量浓度为23％～30％；2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯：氯化氢甲醇溶液的质量比＝1：1.0-1.4。
本发明三步工序制备二氢燕麦生物碱D的步骤讨论：
第一步，酚羟基保护工序
Figure BDA0002938275720000021
对羟基苯丙酸分子中含有活性基团酚羟基，对羧酸进行酰氯化反应时，如果未对酚羟基保护，形成的对羟基苯丙酰氯将自身缩合，降低收率的同时又引入副产物。常用的酚羟基保护试剂有二氢吡喃、乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯和苯甲酸酐等，由于底物中含有羧基，应避免使用酰氯。另一方面二氢吡喃和苯甲酸酐的价格较高，不适合工业化生产使用，因此，酚羟基保护工序中选择乙酸酐为保护试剂。
以乙酸酐为保护试剂时，经酸化、萃取、水洗后，对乙酰氧基苯丙酸中含有少量乙酸残留。为解决产物中乙酸残留问题，本发明采用共沸蒸馏的方式除去乙酸，选择甲苯或二甲苯与乙酸形成共沸物从而除去乙酸，解决乙酸残留难题，避免副产物邻乙酰氨基苯甲酸甲酯的生成。
第二步，酰氯化和酰胺化工序
Figure BDA0002938275720000031
对乙酰氧基苯丙酸经二氯亚砜酰化得到对乙酰氧基苯丙酰氯，与邻氨基苯甲酸甲酯缩合形成2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯。
①酰氯化试剂的选择：酰氯化试剂有二氯亚砜、三氯化磷、草酰氯。三氯化磷价格偏高且引入副产物亚磷酸，草酰氯的副产物为草酸，亚磷酸和草酸从溶液中分离困难，二氯亚砜与羧酸反应后的副产物为二氧化硫和氯化氢，可通过碱液吸收处理，故本工序中优先选择二氯亚砜为酰氯化试剂。
②溶剂的选择：酰氯化工序中一般选择非质子溶剂，考虑对乙酰氧基苯丙酸在溶剂中溶解度，故本工序中选择三氯甲烷、二氯乙烷为溶剂。
③缚酸剂的选择：对乙酰氧基苯丙酰氯与邻氨基苯甲酸甲酯缩合时产生氯化氢，需要加入缚酸剂加速反应进程。有机碱三乙胺、二异丙基胺、吡啶为缚酸剂时，产品中容易残留，同时产生大量废水，增加生产处理成本；无机碱碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾为缚酸剂时，反应中产生二氧化碳、容易使反应液溢出；氧化镁和氧化钙为缚酸剂时，可避免物料溢出问题，同时氧化镁和氧化钙还可以吸收反应液中的水，进一步抑制酰氯的水解。因此，酰氯化和酰胺化工序中优先选择氧化镁和氧化钙为缚酸剂。
第三步，水解脱保护工序
Figure BDA0002938275720000032
从上述反应可知，本工序中一般采用氢氧化钠脱除酯基，经盐酸酸化得到二氢燕麦生物碱D。反应液中含有大量废酸和废水，增加生产处理成本，造成环境污染。
为降低反应液中废酸废水的含量，采用氯化氢醇溶液代替盐酸酸化，由于甲醇或乙醇和水形成共沸物，浓缩时将移除反应液中过量水和氯化氢，避免废酸废水的产生，易于工业化推广使用。
本发明有益效果：
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明工艺采用三步法制备二氢燕麦生物碱D，包括酚羟基保护、酰氯化和酰胺化工序、水解脱保护三步工序，其中酚羟基保护工序中，利用醋酸酐对底物中的酚羟基进行保护，避免酰氯化工序中对羟基苯丙酰氯发生自聚，减少副产物的生成。选择甲苯或二甲苯与乙酸形成共沸物，除去对乙酰氧基苯丙酸中的乙酸残留，避免酰氯化工序中乙酰氯与邻氨基苯甲酸甲酯缩合形成邻乙酰氨基苯甲酸甲酯。
(2)酰氯化和酰胺化工序中，以氯代溶剂为反应介质，通过实验优化，采用稍过量的二氯亚砜为酰基化试剂，避免二氯亚砜回收套用难题，降低环境污染。选择氧化镁和氧化钙代替有机碱、碳酸盐作为缚酸剂，有机碱为缚酸剂时容易残留且需要大量水处理，碳酸盐为缚酸剂时容易使反应液溢出。氧化镁和氧化钙为缚酸剂时，反应中没有气体放出，避免反应液溢出现象，同时氧化镁和氧化钙可吸收反应液中的水，抑制对乙酰氧基苯丙酰氯的水解，提高酰氯的转化率，降低生产处理成本，经济、环保。
(3)水解脱保护工序中，采用氯化氢醇溶液代替盐酸对溶液进行酸化，由于醇和水易形成共沸物，反应液浓缩时，反应液中的水和醇一起蒸出，降低反应液中废酸和废水的排放量，减少环境污染，降低生产处理成本。
(4)本发明工艺不使用有毒有害溶剂和有机碱，经济、环保；采用醋酸酐为保护试剂、氧化镁或氧化钙为缚酸剂、氯化氢醇溶液进行酸化，原料易得，成本低；选择少过量的二氯亚砜为酰氯化试剂，避免二氯亚砜回收套用难题，减少环境污染。三步总收率可达70％，纯度达到99％，三步工艺操作可控，便于工业化推广。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
二氢燕麦生物碱D的制备工艺，包括如下步骤：
(1)对乙酰氧基苯丙酸的制备
在5L反应器中加入氢氧化钠105g(2.625mol)，320mL水搅拌溶解，加入166g(1mol)对羟基苯丙酸，搅拌溶解。冰浴下(-5-0℃)滴加224g醋酸酐(2.2mol)，滴加过程中溶液呈乳白色悬浊液，室温搅拌14h。用盐酸调节溶液的pH为4.4，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥得到粗品对乙酰氧基苯丙酸204.1g。
将上述粗品对乙酰氧基苯丙酸加入150mL甲苯溶解，连接分水器，共沸蒸馏2h，蒸出甲苯120mL回收套用，干燥得到对乙酰氧基苯丙酸199.2g，收率95.7％。
对所得产物对乙酰氧基苯丙酸进行核磁共振分析，结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.20-7.22(m,2H,Ph-H),6.99-7.01(m,2H,Ph-H),2.92-2.96(m,2H,Ph-CH2-),2.64-2.67(m,2H,-CH2-COOH),2.29(s,3H,-CH3).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ176.0,169.80,149.18,138.13,129.35,122.02,35.73,30.10,21.18.
(2)2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯的制备
在5L反应器中加入由步骤(1)制得的对乙酰氧基苯丙酸208g(1mol)(重复步骤(1)的反应过程，即可制得所需用量的对乙酰氧基苯丙酸)，氯仿300g，搅拌溶解，滴加二氯亚砜142g(1.2mol)，65℃下加热回流2h，冷却至室温，缓慢滴加邻氨基苯甲酸甲酯151g(1mol)，分批加入(一次加40g左右，分4次加完)氧化钙156.8g(2.8mol)，继续搅拌18h，将反应液过滤(除去缚酸剂固体)，洗涤，浓缩，重结晶得到2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯282.2g，收率82.7％。
对所得产物2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯进行核磁共振分析，结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.51(s,1H,CONH),8.18-8.16(d,1H,J＝8Hz,Ph-H),7.83-7.81(d,1H,J＝8Hz,Ph-H),7.53-7.49(m,1H,Ph-H),7.24-7.08(m,5H,Ph-H),3.75(s,3H,OCH3),2.73-2.63(m,4H,CH2CH2),2.17(s,3H,CH3CO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ170.92,169.75,168.02,149.24,148.97,139.97,138.74,134.31,130.93,129.59,123.60,121.87,118.32,52.81,31.13,30.41,21.28.
(3)二氢燕麦生物碱D的制备
在5L反应器中加入由步骤(2)制得的2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯341g，乙醇470g，搅拌溶解，加入质量浓度为45％的氢氧化钠溶液220g，在60～70℃温度下加热回流3h，用360g质量浓度为30％的氯化氢乙醇溶液酸化调节pH＝1-3，搅拌1h，浓缩，过滤，乙醇洗涤滤饼，重结晶得到二氢燕麦生物碱D 249.5g，收率87.5％。其中先浓缩，再过滤，可以先浓缩除去反应体系中氢氧化钠中少量的水，如果有水时，反应生成的盐析不出来，乙醇和水形成共沸物，浓缩除去少量的水，使氯化钠析出，再重结晶，产品的收率也会提高。
对所得产物二氢燕麦生物碱D进行液相色谱和核磁共振分析，结果如下：
HPLC测定产物二氢燕麦生物碱D的纯度为99.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):11.15(s,1H,-OH),9.17(s,1H,-NH),8.47-8.49(m,1H,Ph-H),7.97-7.95(m,1H,Ph-H),7.58-7.54(m,1H,Ph-H),7.14-7.10(m,1H,Ph-H),7.05-7.03(m,2H,Ph-H),6.66-6.64(m,2H,Ph-H),2.84-2.80(m,2H,Ph-CH2-),2.65-2.63(m,2H,-CH2-CH2-).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):170.54,169.47,155.50,140.78,133.94,131.02,130.67,129.06,122.46,119.85,116.40,115.05,29.8。
上述制备二氢燕麦生物碱D三步反应的总收率为69.3％，得到二氢燕麦生物碱D的纯度为99.1％。
实施例2
二氢燕麦生物碱D的制备工艺，包括如下步骤：
(1)对乙酰氧基苯丙酸的制备
在5L反应器中加入氢氧化钠100.8g(2.52mol)，320mL水搅拌溶解，加入166g(1mol)对羟基苯丙酸，搅拌溶解。冰浴下(-5-0℃)滴加滴加214.4g醋酸酐(2.1mol)，滴加过程中溶液呈乳白色悬浊液，室温搅拌14h。用盐酸调节溶液的pH为4.3，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥得到粗品对乙酰氧基苯丙酸203.5g。
将上述粗品对乙酰氧基苯丙酸加入150mL甲苯溶解，连接分水器，共沸蒸馏2h，蒸出甲苯115mL回收套用，干燥得到对乙酰氧基苯丙酸199.7g，收率96.0％。
(2)2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯的制备
在5L反应器中加入由步骤(1)制得的对乙酰氧基苯丙酸208g(1mol)，氯仿300g，搅拌溶解，滴加二氯亚砜142g(1.2mol)，65℃加热回流2h，冷却至室温，缓慢滴加邻氨基苯甲酸甲酯151g(1mol)，分批加入(一次加40g左右，分3次加完)氧化镁112g(2.8mol)，继续搅拌18h，将反应液过滤，洗涤，浓缩，重结晶得到2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯276.8g，收率81.2％。
(3)二氢燕麦生物碱D的制备
在5L反应器中加入由步骤(2)制得的2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯341g，甲醇400g，搅拌溶解，加入质量浓度为48％的氢氧化钠溶液205g，在60～70℃温度下加热回流3.5h，用430g质量浓度为25％的氯化氢甲醇溶液酸化调节pH＝1-3，搅拌1h，浓缩，过滤，滤饼用甲醇洗涤、重结晶得到二氢燕麦生物碱D254.2 g，收率89.2％。
上述制备二氢燕麦生物碱D三步反应的总收率为69.5％，得到二氢燕麦生物碱D的纯度为99.2％。

Claims (10)

1.一种二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以对羟基苯丙酸和醋酸酐为原料，向氢氧化钠溶液中加入对羟基苯丙酸，搅拌溶解后在-5-0℃的冰浴下滴加醋酸酐，搅拌反应10-14h；用盐酸酸化调节溶液pH，经萃取、水洗、干燥得到对乙酰氧基苯丙酸粗品；其中对羟基苯丙酸：醋酸酐：氢氧化钠的摩尔比＝1：2.0～2.3：2.2～2.7；将苯类溶剂加入到上述对乙酰氧基苯丙酸粗品中，共沸蒸馏除去残留乙酸，得到精制的对乙酰氧基苯丙酸；
(2)将步骤(1)所得对乙酰氧基苯丙酸加入到氯代溶剂中，搅拌溶解后滴加酰氯化试剂二氯亚砜，加热回流2～4h；冷却至室温后，滴加邻氨基苯甲酸甲酯，分批加入缚酸剂，分批的次数为3-5次，搅拌反应15-20h，将反应液过滤、洗涤、浓缩，重结晶得到2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯；其中对乙酰氧基苯丙酸：二氯亚砜：邻氨基苯甲酸甲酯：缚酸剂的摩尔比＝1：1.2～1.6：0.9～1.2：2.4～3.2；
(3)将步骤(2)所得2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯溶于小分子醇中，加入氢氧化钠溶液后，在60～70℃温度下加热回流3～4h，脱去酯基；用氯化氢醇溶液调节溶液的pH为1～3，搅拌1h后，浓缩、过滤、洗涤、重结晶，得到二氢燕麦生物碱D。
2.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中氢氧化钠溶液的质量浓度为20-25％。
3.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中盐酸调节溶液pH为3.0～4.5。
4.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中苯类溶剂为甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中氯代溶剂为氯仿或1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中缚酸剂为氧化镁或氧化钙。
7.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中小分子醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中氢氧化钠溶液的质量浓度为45％-50％；2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯：氢氧化钠溶液的质量比＝1：0.58-0.65。
9.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢乙醇溶液的质量浓度为28％～35％；2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯：氯化氢乙醇溶液的质量比＝1：0.9-1.1。
10.根据权利要求1所述二氢燕麦生物碱D的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，其中氯化氢甲醇溶液的质量浓度为23％～30％；2-[(对乙酰氧基)苯丙酰氨基]苯甲酸甲酯：氯化氢甲醇溶液的质量比＝1：1.0-1.4。
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