CN112544621B - 一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中间体合成领域，公开了一种制备2‑(4‑氯苯氧基)‑丙氧胺的方法，该方法包括(1)在溶剂I和缚酸剂I的存在下，将式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物进行第一接触反应，得到式(III)所示的化合物；(2)将所述式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物进行醚化反应，得到式(V)所示的化合物；(3)在溶剂III和酸的存在下，将所述式(V)所示的化合物进行水解反应，得到式(VI)所示的化合物。本发明的制备2‑(4‑氯苯氧基)‑丙氧胺的路线简单，反应条件温和，收率高，成本低，适合工业化生产。式(I)：
Figure DDA0002876560890000011
式(II)：
Figure DDA0002876560890000012
式(III)：
Figure DDA0002876560890000013
式(IV)：
Figure DDA0002876560890000014
式(V)：
Figure DDA0002876560890000015
式(VI)：

Description

一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法
技术领域
本发明涉及中间体合成领域，具体涉及一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法。
背景技术
本发明涉及中间体合成领域，具体涉及一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法。
目前，合成2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的普遍方法是先使用酮肟、酮肟衍生物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其衍生物等基团进行保护，然后再进行脱保护得到。此方法在Tetrahedron Letters,1988,Vol.29,701-704和J.Org.Chem.2005,70,6303-6312等期刊中有详细的合成报道；上述合成2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法也在巴斯夫公司CN1055459C，TW232646B等专利用用于合成此类中间体。而该方法也有其缺点：整个合成过程涉及的反应原料昂贵、反应收率低、并且水解过程中必须应用到肼类等化合物，反应安全性差。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法中收率低、安全性低的缺陷。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法，该方法包括：
(1)在溶剂I和缚酸剂I的存在下，将式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物进行第一接触反应，得到式(III)所示的化合物；
(2)在溶剂II和缚酸剂II的存在下，将所述式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物进行醚化反应，得到式(V)所示的化合物；
(3)在溶剂III和酸的存在下，将所述式(V)所示的化合物进行水解反应，得到式(VI)所示的化合物；
式(I)：
Figure BDA0002876560880000021
式(II)：
Figure BDA0002876560880000022
式(III)：
Figure BDA0002876560880000023
式(IV)
Figure BDA0002876560880000024
式(V)：
Figure BDA0002876560880000025
式(VI)：
Figure BDA0002876560880000026
其中，R1、R2选自C1-6烷基、苯基、由取代基X取代的苯基中的至少一种，所述X选自C1-6烷基、卤素中的至少一种。
本发明提供的制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的路线简单、反应条件温和、产物收率高、安全性高，适合工业化生产。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述，本发明提供了一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法，该方法包括：
(1)在溶剂I和缚酸剂I的存在下，将式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物进行第一接触反应，得到式(III)所示的化合物；
(2)在溶剂II和缚酸剂II的存在下，将所述式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物进行醚化反应，得到式(V)所示的化合物；
(3)在溶剂III和酸的存在下，将所述式(V)所示的化合物进行水解反应，得到式(VI)所示的化合物；
式(I)：
Figure BDA0002876560880000031
式(II)：
Figure BDA0002876560880000032
式(III)：
Figure BDA0002876560880000033
式(IV)
Figure BDA0002876560880000034
式(V)：
Figure BDA0002876560880000035
式(VI)：
Figure BDA0002876560880000036
其中，R1、R2选自C1-6烷基、苯基、由取代基X取代的苯基中的至少一种，所述X选自C1-6烷基、卤素中的至少一种。
优选地，所述缚酸剂I选自三甲胺、三乙胺、三丁胺中的至少一种。
优选地，所述缚酸剂II选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠、异丙醇钠中的至少一种。
优选地，在步骤(1)中，所述第一接触反应的条件至少满足：温度为0-100℃。
更优选地，在步骤(1)中，所述第一接触反应的条件至少满足：温度为30-60℃。发明人发现，在该优选情况下，制备得到的2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺收率更高。
优选地，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物、所述式(II)所示的化合物和所述缚酸剂I的用量摩尔比为1：(1-5)：(1-10)。
优选地，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述溶剂I的用量摩尔比为1：(1-20)。
根据一种特别优选的具体实施方式，所述步骤(1)中还包括以下步骤：将所述第一接触反应得到的产物进行后处理I，以得到所述式(III)所示的化合物。
优选地，在步骤(2)中，所述醚化反应的条件至少满足：温度为0-200℃。
更优选地，在步骤(2)中，所述醚化反应的条件至少满足：温度为30-100℃。发明人发现，在该优选情况下，制备得到的2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺收率更高。
优选地，在步骤(2)中，所述式(III)所示的化合物、所述式(IV)所示的化合物和所述缚酸剂II的用量摩尔比为1：(1-10)：(1-10)。
优选地，在步骤(2)中，所述式(III)所示的化合物与所述溶剂II的用量摩尔比为1：(1-25)。
根据一种特别优选的具体实施方式，所述步骤(2)中还包括以下步骤：将所述醚化反应得到的产物进行后处理II，以得到所述式(V)所示的化合物。
优选地，在步骤(3)中，所述水解反应的条件至少满足：温度为0-100℃。特别优选地，在步骤(3)中，所述水解反应的条件至少满足：温度为20-80℃。
优选地，在步骤(3)中，所述式(V)所示的化合物、所述溶剂III和所述酸的用量摩尔比为1：(1-10)：(1-10)。
优选地，在步骤(3)中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟甲磺酸中的至少一种。
特别优选情况下，在步骤(3)中，所述酸为盐酸。发明人发现，采用盐酸作为本发明的步骤(3)中的酸时，由本发明的方法制备得到的2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的收率和手性纯度均比采用其他酸，例如硫酸和/或三氟甲磺酸时更高。优选地，作为酸的所述盐酸的质量浓度为30wt％以上。
根据一种特别优选的具体实施方式，所述步骤(3)中还包括以下步骤：将所述水解反应得到的产物进行后处理III，以得到所述式(VI)所示的化合物。
优选地，所述溶剂I和所述溶剂II各自独立的选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-羟基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
优选地，所述溶剂III选自水、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇中的至少一种。
需要特别说明的是，本发明对所述后处理I、所述后处理II和所述后处理III的过程没有特别的限制，可以采用本领域内已知的方法进行：例如萃取、清洗、脱溶剂、调节pH值等，本发明的后文的实例中示例性地提供了具体的操作方法，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
根据一种优选的具体实施方式，所述式(I)所示的化合物为R构型，且所述式(VI)所示的化合物为R构型。
根据另一种优选的具体实施方式，所述式(I)所示的化合物为S构型，且所述式(VI)所示的化合物为S构型。
根据另一种更优选的具体实施方式，式(I)所示的化合物为外消旋体混合物，且所述式(VI)所示的化合物为外消旋体混合物。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中的试剂在没有特别说明的情况下均为市售分析纯产品。
(S)-氯丙酸甲酯：购自国药集团化学试剂有限公司，手性纯度为≥98％。
(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙醇：制备方法如下：
将对氯苯酚(0.515mol)、碳酸钾(0.5mol)和石油醚(500ml)加入反应瓶中进行回流分水，反应30min后，滴加(S)-氯丙酸甲酯(0.5mol)，滴加完毕后，在65℃条件下继续回流分水12h，HPLC检测氯丙酸甲酯基本无变化后加入水(100ml)，搅拌后静置分层，有机相用水洗两次，减压脱除石油醚，得到(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙酸甲酯。
将硼氢化钠(1mol)、无水氯化钙(0.05mol)、甲苯(500ml)和乙醇(500ml)加入到反应瓶中，混合均匀后，继续滴加前述制备得到的(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙酸甲酯(0.5mol)，滴加完毕后，在30℃的条件下反应4h，HPLC检测(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙酸甲酯含量小于1wt％后，加入20wt％氯化铵水溶液(以纯物质计，1mol)进行水解反应，水解温度为30℃，水解时间为1h，反应完成后静置分层，用甲苯萃取两次，合并有机相，脱除溶剂后得到(R)-2-(4-氯苯氧基)-1-丙醇，手性纯度为95％，收率为96％。
在没有特别说明的情况下，以下实例中所述室温或常温均为25±1℃。
实施例1
合成甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯：
Figure BDA0002876560880000061
将(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙醇(0.5mol)、三乙胺(0.85mol)和甲苯(10mol)加入反应瓶中，再滴加甲烷磺酰氯(0.6mol)，滴加完毕后，在35℃条件下反应2h，HPLC检测2-(4-氯-苯氧基)-丙醇含量小于1wt％后，加水搅拌分层，有机相脱除甲苯后得到甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯。
合成N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺：
Figure BDA0002876560880000071
将前述制备得到的甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯(0.5mol)、乙酰氧肟酸(0.75mol)、DMSO(6.95mol)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入氢氧化钠(2mol)，在60℃条件下反应10h，HPLC检测甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯基本无变化后，蒸馏除去DMSO，瓶内残留有机相加水溶解，用二氯甲烷萃取三次，脱去二氯甲烷得到N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺。
合成2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺(命名为H1)：
Figure BDA0002876560880000072
将前述制备得到的N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺(0.5mol)、乙醇(1mol)加入反应瓶中，滴加30wt％的盐酸(以氢离子计，1mol)，在30℃的条件下反应5h，HPLC检测N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺的含量小于1wt％后，脱出体系内的乙醇，加入30wt％的NaOH调节pH值至14后，用二氯甲烷萃取两次，脱去二氯甲烷得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺。
实施例2
合成甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯：
Figure BDA0002876560880000073
将(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙醇(0.5mol)、三丁胺(0.6mol)和二氯甲烷(10mol)加入反应瓶中，再滴加甲烷磺酰氯(0.6mol)，滴加完毕后，在35℃条件下反应4h，HPLC检测2-(4-氯-苯氧基)-丙醇含量小于1wt％后，加水搅拌分层，有机相脱除二氯甲烷后得到甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯。
合成N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺：
Figure BDA0002876560880000081
将前述制备得到的甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯(0.5mol)、乙酰氧肟酸(0.75mol)、NMP(10mol)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入氢氧化钠(2mol)，在55℃条件下反应4h，HPLC检测甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯基本无变化后，蒸馏除去NMP，瓶内残留有机相加水溶解，用二氯甲烷萃取三次，脱去二氯甲烷得到N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺。
合成2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺(命名为H1)：
Figure BDA0002876560880000082
将前述制备得到的N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺(0.5mol)、甲醇(1mol)加入反应瓶中，滴入30wt％的盐酸(以氢离子计，0.75mol)，在35℃的条件下反应5h，HPLC检测N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺含量小于1wt％后，脱出体系内的甲醇，加入30wt％的NaOH调节pH值至14，用二氯甲烷萃取两次，脱去二氯甲烷得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺。
实施例3
合成甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯：
Figure BDA0002876560880000083
将(R)-2-(4-氯-苯氧基)-丙醇(0.5mol)、三乙胺(0.585mol)和甲苯(10mol)加入反应瓶中，再滴加甲烷磺酰氯(0.6mol)，滴加完毕后，在30℃条件下反应3h，HPLC检测2-(4-氯-苯氧基)-丙醇含量小于1wt％后，加水搅拌分层，有机相脱除甲苯后得到甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯。
合成N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺：
Figure BDA0002876560880000091
将前述制备得到的甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯(0.5mol)、乙酰氧肟酸(0.85mol)、DMSO(6.95mol)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入氢氧化钠(2mol)，在60℃条件下反应12h，HPLC检测甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯基本无变化后，蒸馏除去DMSO，瓶内残留有机相加水溶解，用二氯甲烷萃取三次，脱去二氯甲烷得到N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺。
合成2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺(命名为H1)：
Figure BDA0002876560880000092
将前述制备得到的N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺(0.5mol)、乙醇(1mol)加入反应瓶中，滴加30wt％的盐酸(以氢离子计，1mol)，在30℃的条件下反应2h，HPLC检测N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺的含量小于1wt％后，脱出体系内的乙醇，加入30wt％的NaOH调节pH值至14后，用二氯甲烷萃取两次，脱去二氯甲烷得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺。
实施例4
采用与实施例1的步骤中相同的操作进行，得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺，所不同的是合成甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯的温度为20℃。
实施例5
采用与实施例1的步骤中相同的操作进行，得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺，所不同的是合成N-[2-(4-氯-苯氧基)-丙氧基]乙酰胺的温度为15℃。
实施例6
采用与实施例1的步骤中相同的操作进行，得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺，所不同的是合成2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺的酸为98wt％硫酸(以氢离子计，1mol)。
对比例1
合成甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯：
采用与实施例1步骤中相同的操作进行，得到甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯；
合成式(VII)所示的化合物：
Figure BDA0002876560880000101
将前述制备得到的甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯(0.5mol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.65mol)、DMF(6.95mol)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入碳酸钾(1mol)，在80℃条件下反应12h，HPLC检测甲磺酸[2-(4-氯-苯氧基)-丙]酯基本无变化后，蒸馏除去DMF，瓶内残留有机相加水溶解，用二氯甲烷萃取三次，脱去二氯甲烷得到式(VII)所示的化合物。
合成2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺(命名为H1)：
Figure BDA0002876560880000102
将前述制备得到的式(VII)所示的化合物(0.5mol)、水合肼(1mol)、二氯甲烷(10mol)加入反应瓶中，在60℃的条件下反应8h，HPLC检测式(VII)所示的化合物的含量小于1wt％后，过滤悬浮物，脱去二氯甲烷得到2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺。
测试例
收率测试：利用液相色谱对产物的含量进行测定，再计算产物的摩尔数，收率＝产物的摩尔数/原料的摩尔数，示例性的：实施例的H1收率＝H1的摩尔数/2-(4-氯-苯氧基)-丙醇的摩尔数，结果见表1。
纯度测定：HPLC检测产物的化学纯度(检测波长：210-254nm，流动相和调节剂：甲醇+磷酸水溶液(0.1wt％)，检测时长：40min)和手性纯度(检测波长：254nm，流动相和调节剂：正己烷+乙醇＝93+7，加0.1％醋酸)(化学纯度定义为得到的产物中以纯物质计的2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺的含量，手性纯度定义为产物中R构型的占比)，结果见表2。
表1
Figure BDA0002876560880000111
表2
Figure BDA0002876560880000112
通过表1和表2的结果可以看出，采用本发明方法制备得到的2-(4-氯-苯氧基)-丙氧胺收率更高，化学纯度和手性纯度更好。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (16)

1.一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在溶剂I和缚酸剂I的存在下，将式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物进行第一接触反应，得到式(III)所示的化合物；
(2)在溶剂II和缚酸剂II的存在下，将所述式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物进行醚化反应，得到式(V)所示的化合物；
(3)在溶剂III和酸的存在下，将所述式(V)所示的化合物进行水解反应，得到式(VI)所示的化合物；
式(I)：
Figure FDA0003211511800000011
式(II)：
Figure FDA0003211511800000012
式(III)：
Figure FDA0003211511800000013
式(IV)：
Figure FDA0003211511800000014
式(V)：
Figure FDA0003211511800000015
式(VI)：
Figure FDA0003211511800000016
其中，R1、R2各自独立地选自C1-6烷基、苯基、由取代基X取代的苯基中的至少一种，所述X选自C1-6烷基、卤素中的至少一种；
所述缚酸剂I选自三甲胺、三乙胺、三丁胺中的至少一种；
所述缚酸剂II选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠、异丙醇钠中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第一接触反应的条件至少满足：温度为0-100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第一接触反应的条件至少满足：温度为30-60℃。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物、所述式(II)所示的化合物和所述缚酸剂I的用量摩尔比为1：(1-5)：(1-10)。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述醚化反应的条件至少满足：温度为0-200℃。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述醚化反应的条件至少满足：温度为30-100℃。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述式(III)所示的化合物、所述式(IV)所示的化合物和所述缚酸剂II的用量摩尔比为1：(1-10)：(1-10)。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述水解反应的条件至少满足：温度为0-100℃。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述水解反应的条件至少满足：温度为20-80℃。
10.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述式(V)所示的化合物和所述酸的用量摩尔比为1：(1-10)。
11.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟甲磺酸中的至少一种。
12.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂I和所述溶剂II各自独立的选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-羟基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
13.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂III选自水、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇中的至少一种。
14.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述式(I)所示的化合物为R构型，且所述式(VI)所示的化合物为R构型。
15.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述式(I)所示的化合物为S构型，且所述式(VI)所示的化合物为S构型。
16.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为外消旋体混合物，且所述式(VI)所示的化合物为外消旋体混合物。
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