CN105218609A - 一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：1)磺酸酯在甲醇中加醋酸钾反应得6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮；2)三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在非质子溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；3)在4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾，进行wittig反应，4)在铑催化剂催化下，进行不对称氢化反应得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷；5)用硫酸催化水解脱保护反应得胆固醇。本发明提出的方法，将现有方法的6步反应简化成4步，省去了以皂素为起始原料的路线中消耗大量盐酸和锌粉的开环反应。本合成方法工艺简单，消耗原辅料少，摩尔收率高，既经济环保又便于工业化实施。

Description

一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种甾族化合物的合成方法。

背景技术

胆固醇又称胆甾醇，一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年化学家将这种脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。

目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球菌感染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。

传统的从皂素以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的反应通式如下(CN1772760A)：

该现有技术以黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇(化合物01)，步骤长，收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。

所以，开发一种合成方法简便，环保，收率高，成本低，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。

发明内容

针对现有技术存在的不足之处，本发明的目的是提出一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法。

实现本发明目的的技术方案为：

一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：

1)孕烯醇酮(化合物02)在吡啶中与苯磺酰氯反应生成磺酸酯，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾回流反应，经浓缩、结晶得6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)；

2)三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在非质子溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；

3)在氮气或惰性气体保护下，向步骤2)所得的4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾，然后与6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)；

4)在手性膦配体(R,S)-t-BuJosiphos和铑催化剂1,5-环辛二烯氯化铑二聚体的催化下，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)在有机溶剂中进行不对称氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷(化合物05)；

5)6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷(化合物05)在水溶液中，用硫酸催化水解脱保护反应，经浓缩、过滤得胆固醇(化合物01)。

本发明提出的方法，合成路线为：

其中，步骤1)中孕烯醇酮(化合物02)：苯磺酰氯：醋酸钾的摩尔比为1.0：1.1～1.3：3.0～5.0。

优选地，步骤1)中孕烯醇酮(化合物02)与吡啶的质量体积比为100g：400～800mL，步骤1)生成磺酸酯的反应的时间为20～30小时。步骤1)中，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾在回流状态下反应1.5-2.5小时。

步骤1)中，吡啶是磺酰化反应溶剂，主要是溶解孕烯醇酮以及缚酸作用。

步骤1)中，中间体磺酸酯和(化合物03)均应在0℃左右收集。

其中，步骤2)中所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种，三苯基膦按照质量体积比60～130g：1200mL溶于非质子溶剂中，加热至回流的温度，蒸馏、分水至溶液澄清；在氮气或惰性气体保护、温度0～40℃条件下加入1-氯-4-甲基戊烷

优选地，步骤3)wittig反应中各反应物的摩尔比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊烷：叔丁醇钾＝1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.8～3.6。

其中，步骤3)wittig反应后，用酸进行中和，所述酸为质量分数30～40％的工业浓盐酸，或为质量分数50～60％的工业浓硫酸；6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)：酸＝1.0：2.0～4.0。

其中于，步骤4)所述不对称氢化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)与有机溶剂的质量体积比为100g：800～1500mL。所述有机溶剂优选为乙醇。

其中，步骤4)所述不对称氢化反应中各反应物的重量比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)：手性膦配体[(R,S)-t-BuJosiphos]：铑催化剂(1,5-环辛二烯氯化铑二聚体)＝1.0：0.0001～0.0003：0.0001～0.0003。

进一步地，所述步骤4)不对称氢化反应在充氢气的反应容器中进行，氢气的压力达1～5大气压(atm)，反应温度40～60℃，反应时间15～20小时。

其中，步骤5)的水溶液中溶有溶质，所述溶质为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氢呋喃中的一种，溶质与水的体积比为2～4：2。考虑到环境、收率等因素，优选步骤5)在冰醋酸和水中进行，冰醋酸和水的体积比为3：2。

本发明的有益效果为：

本发明提出的方法，以孕烯醇酮为起始原料，经酯化反应、wittig反应(魏悌息反应)、不对称氢化反应、脱保护反应，将现有方法的6步反应简化成4步反应，并且省去了以皂素为起始原料路线中消耗大量盐酸和锌粉的开环反应。

本合成方法工艺简单，消耗原辅料少，摩尔收率可高达97％以上；生产成本低，工艺环保，因而既经济环保又便于工业化实施。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不应用来限制本发明的范围。

如无特别说明，所采用的方法和设备均为本领域常规的技术手段。

实施例1：化合物(03)的合成

1000mL的反应瓶中加吡啶500mL，孕烯醇酮(02)100g，苯磺酰氯61g，室温下搅拌反应24小时，然后将反应液倾入大量冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用清水洗涤，抽干得中间体磺酸酯湿品。将磺酸酯湿品溶于1000mL的甲醇中，加醋酸钾93g，反应混合物加热至回流，在回流条件下反应2小时，停止加热回流；减压浓缩至约剩200mL甲醇，冷冻结晶得化合物(03)96.00g，摩尔收率91.93％；

实施例2化合物(03)的合成

合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的苯磺酰氯、醋酸钾的用量分别调整为67g和124g。

得化合物(03)96.36g，摩尔收率92.27％。

实施例3化合物(03)的合成

合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的苯磺酰氯、醋酸钾的用量分别调整为73g和155g。

得化合物(03)95.72g，摩尔收率91.66％。

实施例4化合物(04)的合成

在2000ml玻璃反应瓶中，加甲苯1200ml，搅拌，加三苯基膦63g，加热至回流，蒸馏、分水至甲苯澄清。停止加热，在氮气保护下降温至40℃以下，加1-氯-4-甲基戊烷29g，加完后，再加热回流反应2小时。

停止加热，在氮气保护下降温至20℃以下，保温分次加入叔丁醇钾共32g，搅拌30分钟后，加化合物(03)52g，加完后，再加热回流反应4小时。展开剂为苯/丙酮＝5/1，点板测试得知反应完成，冰水浴降温至10℃以下，缓慢转入冰水浴降温的酸溶液中(自来水500ml，加30％质量分数的工业浓盐酸39g)，调pH值至中性，再搅拌30分钟，升温到110℃，常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤，水洗滤饼至洗出液为中性，抽干滤饼，烘干，得化合物(04)55.38g，摩尔收率88.30％。

实施例5化合物(04)的合成

合成方法同实施例4，区别点仅在于本实施例中，将实例4中的三苯基膦、1-氯-4-甲基戊烷、叔丁醇钾、30％的工业浓盐酸的用量分别调整为94g、44g、48g和58g。

得化合物(04)56.28g，摩尔收率89.74％。

实施例6化合物(03)的合成

合成方法同实施例4，区别点仅在于本实施例中，将实例4中的三苯基膦、1-氯-4-甲基戊烷、叔丁醇钾的用量分别调整为125g、58g和48g。30％的工业浓盐酸换成32g的浓硫酸。

得化合物(04)56.49g，摩尔收率90.07％。

实施例7化合物(05)的合成

在3000mL的不锈钢氢化反应釜中，加[(R,S)-t-BuJosiphos]手性磷配体0.02g，铑催化剂(1,5-环辛二烯氯化铑二聚体)0.02g和化合物(04)200g以及乙醇2000ml，氮气置换3次，通氢气达3个大气压，在50℃下反应18小时，反应完毕后，停止保温，排出氢气，用氮气置换反应釜内气相。然后纯化处理反应釜内产物得到化合物(05)178.27g，摩尔收率88.69％。

实施例8化合物(05)合成

合成方法同实施例7，区别点仅在于本实施例中，将实例7中的手性磷配体和铑催化剂均调整为0.04g。

得化合物(05)178.92g，摩尔收率89.01％。

实施例9化合物(05)的合成

合成方法同实施例7，区别点仅在于本实施例中，将实例7中的手性磷配体和铑催化剂均调整为0.06g。

得化合物(05)178.63g，摩尔收率88.87％。

实施例10胆固醇(01)的合成

在1000mL的反应瓶中，加二氧六环300ml、水200ml，搅拌，滴加浓硫酸5ml，加化合物(05)100g，50℃反应3小时，减压蒸出二氧六环，再加水500ml，过滤、洗涤、抽干，得胆固醇(01)94.32g，摩尔收率为97.74％。

实施例11胆固醇(01)的合成

合成方法同实施例10，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的二氧六环换成冰醋酸。

得化合物(05)94.55g，摩尔收率97.98％。

实施例12胆固醇(01)的合成

合成方法同实施例10，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的二氧六环换成四氢呋喃。

得化合物(05)94.41g，摩尔收率97.83％。

实施例13胆固醇(01)的合成

合成方法同实施例10，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的二氧六环换成乙醇。

得化合物(05)93.94g，摩尔收率97.35％。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方案及物性测试对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，包括步骤：

1)孕烯醇酮在吡啶中与苯磺酰氯反应生成磺酸酯，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾回流反应，经浓缩、结晶得6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮；

2)三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在非质子溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；

3)在氮气或惰性气体保护下，向步骤2)所得的4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾，然后与6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯；

4)在手性膦配体(R,S)-t-BuJosiphos和铑催化剂1,5-环辛二烯氯化铑二聚体的催化下，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯在有机溶剂中进行不对称氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷；

5)6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷在水溶液中，用硫酸催化水解脱保护反应，经浓缩、过滤得胆固醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中孕烯醇酮；苯磺酰氯：醋酸钾的摩尔比为1.0：1.1～1.3：3.0～5.0。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中孕烯醇酮与吡啶的质量体积比为100g：400～800mL；磺酸酯在甲醇中加醋酸钾后，在回流状态下反应1.5-2.5小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种，三苯基膦按照质量体积比60～130g：1200mL溶于非质子溶剂中，加热至回流的温度，蒸馏、分水至溶液澄清；在氮气或惰性气体保护、温度0～40℃条件下加入1-氯-4-甲基戊烷。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)wittig反应中各反应物的摩尔比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊烷：叔丁醇钾＝1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.8～3.6。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)wittig反应后，用酸进行中和，所述酸为质量分数30～40％的工业浓盐酸，或为质量分数50-60％的工业硫酸；6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮：酸＝1.0：2.0～4.0。

7.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤4)所述不对称氢化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯与有机溶剂的质量体积比为100g：800～1500mL。

8.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，所述步骤4)不对称氢化反应中各反应物的重量比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯：手性膦配体[(R,S)-t-BuJosiphos]：铑催化剂(1,5-环辛二烯氯化铑二聚体)＝1.0：0.0001～0.0003：0.0001～0.0003。

9.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，所述步骤4)不对称氢化反应在充氢气的反应容器中进行，氢气的压力达1～5大气压，反应温度40～60℃，反应时间15～20小时。

10.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤5)的水溶液中溶有溶质，所述溶质为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氢呋喃中的一种，溶质与水的体积比为2～4：2。