CN115555034B

CN115555034B - 一种将羰基转为亚甲基的复合催化剂及其高效催化胆固醇合成的制备方法

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Publication number: CN115555034B
Application number: CN202211264364.1A
Authority: CN
Inventors: 邹元; 刘红; 甘红星; 曾权; 周振
Original assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-10-17
Filing date: 2022-10-17
Publication date: 2023-08-18
Anticipated expiration: 2042-10-17
Also published as: CN115555034A

Abstract

本发明涉及胆固醇合成技术领域，公开了一种将羰基转为亚甲基的复合催化剂及其高效催化胆固醇合成的制备方法。所述复合催化剂以雷尼镍和NiO以质量比4～6:1混合制成；所述复合催化剂用于催化胆固醇及其衍生物的羰基转为亚甲基。使用将羰基转为亚甲基的复合催化剂的胆固醇高效合成方法，反应式如下：所述胆固醇通过将GCH‑03与所述复合催化剂共混经一步法制备得到，反应步骤包括将有机溶剂IV、雷尼镍、NiO混合，加入乙二硫醇，置于室温至于所述氢气气氛下搅拌，加入所述GCH‑03，进行反应IV，室温过滤，加水，减压浓缩并蒸干有机溶剂IV，干燥得到粗品，具有胆固醇合成收率高、工艺简单、环保性好的优点。

Description

一种将羰基转为亚甲基的复合催化剂及其高效催化胆固醇合成的制备方法

技术领域

本发明涉及胆固醇合成技术领域，尤其涉及一种将羰基转为亚甲基的复合催化剂及其高效催化胆固醇合成的制备方法。

背景技术

维生素D是一种脂溶性维生素，也被看作是一种作用于钙、磷代谢的激素前体，维生素D是一族来源于类固醇的环戊氢烯菲环结构相同，但侧链不同的一类复合物的总称，在人体内最重要的是维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆钙化醇)；胆固醇又称胆甾醇，是哺乳动物细胞中不可缺少的脂类分子，又是合成维生素D3的原料；在人体内，胆固醇的代谢受严格调控，人体获得胆固醇的两个主要途径是内源从头合成和从食物中吸收；人体的皮肤含有7-脱氢胆固醇，经阳光紫外线照射后，就变成了维生素D3，而7-脱氢胆醇则是由胆固醇转变生成的；目前工业上所使用的过的胆固醇主要有两个来源：动物原料提取和植物原料半合成；动物原料提取收率低、纯化难度高，原料来源受限，并且存在安全风险，如疯牛病、猪链球菌感染等；植物原料半合成法应用受原料供应量和价格限制，且能耗高、不环保。

中国专利202111369991.7公开了一种由22-甾醇作为原料合成胆固醇和25-羟基胆固醇的新方法，包括步骤:1)22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮与四氢吡咯或者乙二醇反应保护3位羰基，然后22位羟基磺酰化，铜催化的格氏试剂取代反应、硼氢化钠还原反应的得到胆固醇或者25-羟基胆固醇；该反应的反应步骤、催化剂和添加剂都较复杂，终产物的收率也差强人意。

发明内容

为了解决现有技术合成胆固醇工艺所得收率还能得到进一步提高的情况，本发明提供一种将羰基转为亚甲基的复合催化剂，用来催化胆固醇的合成具有简单高效的优点；本发明还提供一种利用将羰基转为亚甲基的复合催化剂高效催化胆固醇合成的制备方法，具有胆固醇合成收率高、工艺简单、环保性好的优点。

本发明以以下技术方案实现：

一种将羰基转为亚甲基的复合催化剂，所述复合催化剂以雷尼镍和NiO以质量比4～6:1混合制成；所述复合催化剂用于催化胆固醇及其衍生物的羰基转为亚甲基。

一种使用将羰基转为亚甲基的复合催化剂的胆固醇高效合成方法，反应式如下：

反应步骤包括将有机溶剂IV、雷尼镍、NiO混合，加入乙二硫醇，加入所述GCH-03，进行反应IV，得到所述胆固醇。

优选的，所述反应步骤中所述有机溶剂IV为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种；所述反应IV温度为38～44℃，时间为7～10h。

优选的，所述反应步骤中所述有机溶剂IV、雷尼镍、NiO、乙二硫醇、GCH-03混合比为200ml:0.8～1.2g:0.18～0.22g:0.8～1.2ml:18～22g。

一种包括上述胆固醇高效合成方法的低成本总合成方法，总反应流程如下：

；包括以下步骤：

S1、将强碱与有机溶剂I混合，置于常温惰性气体下搅拌均匀，滴加异丁酰乙酸乙酯，进行反应I，加入GCH-01和KI，搅拌均匀进行反应II，加入酸，调节PH值为中性，减压浓缩并蒸干有机溶剂，得浓缩物；将浓缩物与有机溶剂II混合，搅拌，滴加碱溶液，室温反应，再滴加酸，调节PH值为2～3，减压浓缩并蒸干有机溶剂II，加水，过滤，干燥得淡黄色固体GCH-02；

S2、将GCH-02和有机溶剂III混合，搅拌，加入脱羧剂，进行反应III，室温浓缩并蒸干有机溶剂III，加水，加入酸调节PH值5-6，过滤，干燥得GCH-03；

S3、即上述的胆固醇高效合成方法，将所述有机溶剂IV、所述雷尼镍、所述NiO混合，加入所述乙二硫醇，置于室温至于氢气气氛下搅拌，加入所述GCH-03，进行反应IV，室温过滤，加水，减压浓缩并蒸干所述有机溶剂IV，干燥得粗品；

S4、将S3中所述粗品用混合溶剂溶解，减压浓缩，过滤，干燥得产物胆固醇。

S1～S4依次对应了总反应流程图的每一个箭头，本发明所用原料价格低，无需过多添加剂，反应步骤简单；采用雷尼镍/NiO催化还原羰基化合物为亚甲基的方法，并将其应用于植物源胆固醇的合成中，常压下，单一的雷尼镍转率低，添加一定的NiO后，转化率大幅提升，并且乙二硫醇的加入，大大缩短了反应时间，以及降低了反应温度；该方法操作简单、反应条件温和、绿色、环保。

优选的，S1中所述强碱为叔丁醇钾、NaH、KOH、甲醇钠、乙醇钠中的一种；所述有机溶剂I为甲苯、石油醚、环己烷、正庚烷中的一种；所述反应I温度为45～55℃，时间为45min～1.5h。

优选的，S1中所述有机溶剂I、强碱、异丁酰乙酸乙脂、GCH-01和KI混合比为100ml:9～10g:12～14g:18～22g:1g；所述有机溶剂II、碱与GCH-01的混合比为280～320ml:18～22g:18～22g。

优选的，S1中所述反应II温度为55～60℃，时间为10～14h；所述有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述酸为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种；所述碱为NaOH、KOH、LiOH中的一种；所述惰性气体为氮气或氩气。

优选的，所述S1中发生的化学反应如下：

优选的，S2中所述有机溶剂III为甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种；所述脱羧剂为三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾。

优选的，S2中所述有机溶剂III、GCH-02、脱羧剂的混合比为200ml:18～20g:10ml。

优选的，S2中所述反应III温度为55～65℃，时间为1.5～2.5h，所述酸为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种。

优选的，S4中所述混合溶剂为二氯甲烷与甲醇、丙烯酸乙酯、乙醇、丙酮、甲苯中的一种以体积比1:1混合制得；氯甲烷为产物的良溶剂，产物在甲醇、丙烯酸乙酯、乙醇、丙酮、甲苯内的溶解度很小为不良溶剂，二氯甲烷沸点为39.8℃较其它不良溶剂低，旋蒸过程中随二氯甲烷的先一步减少，产物会不断往不良溶剂相转移，又因溶解度太小而不断析出固体，不良溶剂容易溶解绝大部分杂质，仅需少量不良溶剂仍然能溶解大部分杂质，因而当不良溶剂仅剩下少量时，杂质都留在了不良溶剂里，同时产物析出成固体，再经过滤产物和杂质得以分离。

本发明有益效果：

(1)本发明合成胆固醇的总收率达71.685％。

(2)用雷尼镍/NiO催化还原羰基化合物为亚甲基的方法，极大的提升了转化率；

(3)加入乙二硫醇，大大缩短了羰基转为亚甲基的反应时间和降低了反应温度，并且减少了副反应的发生；

(4)采用产物良溶剂二氯甲烷和不良溶剂以体积1:1混合，产物因在不良溶剂中溶解度低，随着旋蒸进行溶剂不断减少而析出，而杂质仍然留在剩下的不良溶剂中，如此纯化出来的胆固醇纯度大于99％；

(5)反应温度控制在室温～65℃，反应条件温和，耗能低；

(6)反应原料价格便宜，总体工艺过程简单，有利于大规模工业化推广。

附图说明

图1为实施例1制备的胆固醇HPLC色谱图。

图2为对比例4制备的胆固醇HPLC色谱图。

图3为实施例1制备的胆固醇NMR氢谱图。

图4为实施例1制备的胆固醇NMR碳谱图。

图5为实施例1制备的GCH-03的NMR氢谱图。

图6为实施例1制备的GCH-03的NMR碳谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种胆固醇高效合成方法，包括以下步骤：

S1、将叔丁醇钾9.5g与甲苯100ml混合，置于常温氮气下搅拌均匀，滴加异丁酰乙酸乙酯13g，50℃下反应1h，加入20gGCH-01和KI1g，搅拌均匀60℃反应12h，加入盐酸，调节PH值为中性，减压浓缩并蒸干甲苯，得浓缩物；将浓缩物与300ml甲醇混合，搅拌，滴加浓度为20g/100ml氢氧化钠溶液100ml，室温反应，再滴加盐酸，调节PH值为2～3，减压浓缩并蒸干甲醇，加水，过滤，干燥得18g淡黄色固体GCH-02，收率为90％；

GCH-02¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.37(s,1H),3.25(m 1H),2.59(m,1H),2.41(m,2H),2.27(m,2H),1.98(m,2H),1.1-1.58(m,19H),1.08(m,6H),1.01(m,3H),0.91(m,3H),0.68(s,3H).

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ215.5(s),178.5(s),140.7(s),121.6(s),71.7(s),56.7(s),56.4(s),55.9(s),53.2(s),50.8(s),42.3(s),40.8(s),39.8(s),37.3(s),37.2(s),36.5(s),35.4(s),31.9(s),31.8(s),31.7(s),19.4(s),18.5(s),18.4(s),18.3(s),16.3(s),14.2(s),11.9(s),11.8(s).

S2、将18gGCH-02和180ml甲苯混合，搅拌，加入9ml三乙胺，60℃下反应2h，室温浓缩并蒸干甲苯，加水，加入冰醋酸调节PH值5-6，过滤，干燥得15.93gGCH-03，收率为88.5％；

GCH-03¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.35(t,1H),3.51(m 1H),3.31(m 2H),2.73(m,1H),2.31(m,4H),,1.1-2.0(m,20H),1.08(m,6H),1.01(m,3H),0.91(m,3H),0.68(s,3H).

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ215.5(s),140.7(s),121.6(s),71.7(s),56.7(s),56.4(s),55.9(s),52.6(s),50.1(s),42.3(s),40.8(s),39.8(s),37.3(s),37.2(s),36.5(s),35.4(s),31.9(s),31.8(s),31.7(s),19.4(s),18.5(s),18.4(s),18.3(s),16.3(s),14.2(s),11.9(s),11.8(s).

S3、将160ml四氢呋喃、0.8g雷尼镍、0.16gNiO混合，加入0.16g乙二硫醇，置于室温至于氢气气氛下搅拌，加入16gGCH-03，40℃反应8h，室温过滤，加水，减压浓缩并蒸干四氢呋喃，干燥得粗品；粗品用二氯甲烷与甲醇体积比为1:1混合溶剂溶解，减压浓缩，过滤，干燥得HPLC显示纯度大于99％的产物胆固醇14.337g，收率为90％，S1、S2和S3总收率为71.685％。

胆固醇¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.35(t,1H),3.43(m 1H),2.31-2.27(m 2H),2.0-1.8(m,5H),1.5-0.8(m,28H),0.86(d,6H),0.68(s,3H).

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ140.7(s),121.6(s),71.7(s),56.8(s),56.42(s),50.1(s),42.3(s),39.8(s),39.5(s),37.3(s),36.5(s),36.2(s),35.8(s),31.9(s),31.9(s),31.7(s),28.2(s),28.1(s),24.3(s),23.8(s),22.8(s),22.7(s),22.6(s),21.1(s),19.4(s).19.22(s),12.35(s).

对比例1

与实施例1不同之处在于，S1中未用KI。

对比例2

与实施例1不同之处在于，S3中未用NiO。

对比例3

与实施例1不同之处在于，S3中未用雷尼镍。

对比例4

与实施例1不同之处在于，S3中未用乙二硫醇。

对比例5

与实施例1不同之处在于，S3中雷尼镍与NiO混合比为10:1。实施例1与各对比例的S1、S2、S3的反应时间、收率、总反应时间、总收率数据如表1～2所示：

备注：NR为no reaction简写。

表1总反应时间、总收率、原料剩余量和杂质百分比

表2 S1、S2、S3的反应数据

如表1～2所示，实施例1的总反应时间和总收率明显高于所有对比例，对比例1在S1中未用KI，反应时间将近翻倍，收率也降了20％，其中S1的反应时间受到KI的控制，对比例2、3、5显示出S3的反应时间与雷尼镍/NiO复合催化剂的配比有显著关联，对比例2、3是完全没有反应，而对比例5是反应时间过长，S3到30h也无法反应完，而且还剩下大量原料，可见雷尼镍与NiO在保护范围内的配比对促进反应速率有显著提升，由剩余原料过多且与产物难以分离，导致无法对产物进行回收；S4中未用乙二硫醇，S3到30h才将原料反应完，而且总收率低于实施例1，还有无法纯化的2.3％的杂质，说明有副反应产生，可见乙二硫醇有利于反应速率加速，并且抑制副反应发生。

如图1示实施例1的产物胆固醇含量高达99％以上，在HPLC色谱图上几乎看不到杂质峰，但图2示对比例4的产物胆固醇内含2.3％杂质，使胆固醇纯度无法达到实施例1的99％以上，从图2中可以看到相应的杂质峰3.767，而图1中的杂质峰无法明显看到，可见实施例1采用乙二硫醇有效的抑制了副反应的发生，提升了产物胆固醇的纯度；图3～4为实施例1制备的胆固醇的NMR氢谱图和NMR碳谱图；图5～6为实施例1制备的GCH-03的NMR氢谱图和NMR碳谱图。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种胆固醇合成方法，其特征在于，反应式如下：反应步骤包括将有机溶剂IV、雷尼镍、NiO混合，加入乙二硫醇，加入GCH-03，进行反应IV，得到所述胆固醇；

复合催化剂以雷尼镍和NiO以质量比4~6:1混合制成；所述复合催化剂用于催化胆固醇衍生物的羰基转为亚甲基。

2.根据权利要求1所述的一种胆固醇合成方法，其特征在于，所述反应步骤中所述有机溶剂IV为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种；所述反应IV温度为38~44℃，时间为7~10h；所述反应步骤中所述有机溶剂IV、雷尼镍、NiO、乙二硫醇、GCH-03混合比为200ml:0.8~1.2g:0.18~0.22g:0.18~0.22g:18~22g。

3.一种包括权利要求1~2任一所述的一种胆固醇合成方法的低成本总合成方法，其特征在于，总反应流程如下：；包括以下步骤：

S1、将碱I固体与有机溶剂I混合，置于常温惰性气体下搅拌均匀，滴加异丁酰乙酸乙酯，进行反应I，加入GCH-01和KI，搅拌均匀进行反应II，加入酸，调节PH值为中性，减压浓缩并蒸干有机溶剂I，得浓缩物；将浓缩物与有机溶剂II混合，搅拌，滴加碱II溶液，室温反应，再滴加酸，调节PH值为酸性，减压浓缩并蒸干有机溶剂II，加水，过滤，干燥得淡黄色固体GCH-02；

S2、将GCH-02和有机溶剂III混合，搅拌，加入脱羧剂，进行反应III，室温浓缩并蒸干所述有机溶剂III，加水，加入S1中所述酸调节PH值5-6，过滤，干燥得GCH-03；

S3、包括如权利要求1~2任一所述的胆固醇合成方法，将所述有机溶剂IV、所述雷尼镍、所述NiO混合，加入所述乙二硫醇，置于室温至于氢气气氛下搅拌，加入所述GCH-03，进行所述反应IV，室温过滤，加水，减压浓缩并蒸干所述有机溶剂IV，干燥得粗品；

4.根据权利要求3所述的一种低成本总合成方法，其特征在于，S1中所述碱I为叔丁醇钾、NaH、KOH、甲醇钠、乙醇钠中的一种；所述有机溶剂I为甲苯、石油醚、环己烷、正庚烷中的一种；所述反应I温度为45~55℃，时间为45min~1.5h。

5.根据权利要求3或4任一所述的一种低成本总合成方法，其特征在于，S1中所述有机溶剂I、碱I、异丁酰乙酸乙脂、GCH-01和KI混合比为100ml:9~10g:12~14g:18~22g:1g；所述有机溶剂II、碱II与GCH-01的混合比为280~320ml:18~22g:18~22g。

6.根据权利要求3或4所述的一种低成本总合成方法，其特征在于，S1中所述反应II温度为55~60℃，时间为10~14h；所述有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述酸为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种；所述碱II为NaOH、KOH、LiOH中的一种，碱II溶液浓度为20g~28g/150ml；所述惰性气体为氮气或氩气；用酸调节PH值为酸性时的PH值为2~3。

7.根据权利要求3所述的一种低成本总合成方法，其特征在于，S2中所述有机溶剂III为甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种；所述脱羧剂为三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。

8.根据权利要求3或7任一所述的一种低成本总合成方法，其特征在于，S2中所述有机溶剂III、GCH-02、脱羧剂的混合比为200ml:18~20g:10ml；S2中所述反应III温度为55~65℃，时间为1.5~2.5h。

9.根据权利要求3所述的一种低成本总合成方法，其特征在于，所述S4中的混合溶剂为二氯甲烷与甲醇、丙烯酸乙酯、乙醇、丙酮、甲苯中的一种以体积比1:1混合制得。