CN113999120B - 卤代苯胺类化合物的制备方法 - Google Patents
卤代苯胺类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113999120B CN113999120B CN202111441991.3A CN202111441991A CN113999120B CN 113999120 B CN113999120 B CN 113999120B CN 202111441991 A CN202111441991 A CN 202111441991A CN 113999120 B CN113999120 B CN 113999120B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- halogenated aniline
- compound
- aniline compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 halogenated aniline compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 39
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- YRRPVNPIKUWJAD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 YRRPVNPIKUWJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTKOAYXVOKLEH-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=[N+]=[N-])=C1 NTTKOAYXVOKLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- ZMPYQGQHGLLBQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;chlorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].ClC1=CC=C[C-]=C1 ZMPYQGQHGLLBQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及卤代苯胺类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式I所示的化合物在第一催化剂的作用下进行脱羧反应；所述第一催化剂主要由氧化铜和1,10‑菲啰啉组成；所述卤代苯胺类化合物具有式II所示的结构。本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法将式I所示的化合物在氧化铜和1,10‑菲啰啉的存在下在有机溶剂中通过脱酸反应实现。本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法采用价廉易得的原料，能够显著降低其生产成本，且反应过程平缓易控，操作安全，产品收率高，有较好的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及卤代苯胺类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
含氮杂环普遍存在于各种生物活性物质中，并且被认为是药物开发中的特殊结构。在天然产物中发现的吲哚啉-2,3-二酮衍生物显示出多种生物活性，例如抗惊厥药，抗微生物药，抗肿瘤药，抗病毒药，抗-HIV[4e]和抗结核药等，它们被用作有机合成中的重要中间体。其中，文献Advanced Synthesis and Catalysis,2013,355,6,1169-1176报道了在铜催化下，二芳基胺与乙二醛草酸乙酯生成吲哚啉-2,3-二酮衍生物的方法。因此，二芳基胺是很多医药的中间原料。
3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺(3-chloro-N-(4-methylphenyl)aniline；CAS号：113965-92-7)的结构式如式A所示。
目前，3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺主要有以下三条合成路线：
(1)文献Tetrahedron,2020,76,8,130944报道了对甲苯胺和二氯苯在氮气气氛下、催化剂NHC-Pd(II)和KOt Bu的作用下合成3-chloro-N-(4-methylphenyl)aniline。
(2)文献Organic Letters,2012,14,21,5570-5573报道了以对甲苯胺和3-氯苯基溴化镁为原料合成3,3'-二氯联苯和3-chloro-N-(4-methylphenyl)aniline。
(3)文献Tetrahedron Letters,1987,28,9,961-964报道了以1-Azido-3-chlorobenzene和甲苯为原料合成(3-chloro-phenyl)-o-tolyl-amine和3-chloro-N-(4-methylphenyl)aniline。
上述3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺的合成路线中，路线一需要特定催化剂NHC-Pd(II)，路线二和路线三均有副产物生成，且路线三的原料含有安全系数低的重氮化合物，并且，三条合成路线的收率均偏低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、成本低和操作安全的卤代苯胺类化合物的制备方法。
为了实现以上目的，本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法所采用的技术方案是：
一种卤代苯胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式I所示的化合物在第一催化体系的作用下进行脱羧反应；所述第一催化体系主要由氧化铜和1,10-菲啰啉组成；所述卤代苯胺类化合物具有式II所示的结构；
式I中，R为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10氟代烷基；X为卤代基。
本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法将式I所示的化合物在氧化铜和1,10-菲啰啉的存在下在有机溶剂中通过脱酸反应实现。本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法采用价廉易得的原料，能够显著降低其生产成本，且反应过程平缓易控，操作安全，产品收率高，同时仅有副产物二氧化碳生成，有较好的工业应用价值。本发明的卤代苯胺类化合物的制备方法有助于实现3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺的产业化，为其在医药中间体以及其他行业中的研究和应用做好铺垫。
优选地，式I中，所述R为C1-C5烷基。进一步优选地，所述R为甲基、乙基或丙基。例如，式I中，R为甲基。
优选地，式I中，所述X为-Cl。
优选地，所述式I所示的化合物、氧化铜和1,10-菲啰啉的摩尔比为1:(0.01-0.1):(0.01-0.1)。
进一步优选地，所述式I所示的化合物、氧化铜和1,10-菲啰啉的摩尔比为1:(0.01-0.1):(0.0186-0.1)。
为了提高脱羧反应的效率和产物的收率，优选地，所述脱羧反应的温度为160-210℃；脱羧反应的时间为6-10h。
为了溶解式I所示的化合物、氧化铜和1,10-菲啰啉以及促进脱羧反应的进行，优选地，所述脱羧反应在第一有机溶剂中进行；所述第一有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合。
优选地，所述卤代苯胺类化合物的制备方法还包括以下步骤：将脱羧反应后的反应产物依次进行过滤处理、第一萃取处理、蒸馏处理、第二萃取处理和重结晶处理。
为了进一步的提高产物卤代苯胺类化合物的分离效率，优选地，所述第一萃取处理采用的有机溶剂和第二萃取处理采用的有机溶剂独立地选自乙酸乙酯、氯仿、石油醚、丙酮、四氯化碳、二氯甲烷中的一种或任意组合。
优选地，所述式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：将式III所示的化合物和式VI所示的化合物在第二催化体系的作用下进行乌尔曼反应；所述第二催化体系主要由铜和碱金属碳酸盐组成；
式III中，X为卤代基；式VI中，R为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10氟代烷基。
本发明的式I所示的化合物的制备方法，以式III所示的化合物和式VI所示的化合物为原料，以铜粉和碱金属碳酸盐为催化剂，通过乌尔曼反应实现，反应过程平缓易控，产品收率高，同时无副产物生成，有较好的工业应用价值，通过选用价廉易得的原料，能够显著降低生产成本。
优选地，式III中，所述X为-Cl。
优选地，式VI中，所述R为C1-C5烷基。进一步优选地，式VI中，所述R为甲基、乙基或丙基。
优选地，所述式III所示的化合物为2,4-二氯苯甲酸。
优选地，所述式VI所示的化合物为对甲苯胺。
优选地，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。
为了使得式III所示的化合物和式VI所示的化合物的转化率同时最高，优选地，所述式III所示的化合物、式VI所示的化合物、铜和碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1.4-2.5):(0.05-0.2):(1.1-2)。
优选地，所述乌尔曼反应的温度为98-102℃。为了进一步提高乌尔曼反应的效率和式I所示的化合物的收率，优选地，所述乌尔曼反应的时间为2-4h。
优选地，所述乌尔曼反应所采用的的溶剂为水。
优选地，所述式I所示的化合物的制备方法，还包括以下步骤：将乌尔曼反应后的反应体系进行固液分离，再调节固液分离得到的液相的pH值至产物析出。优选地，调节pH值至产物析出的过程中控制体系的温度不大于40℃。
优选地，所述pH值为2-3。
优选地，将乌尔曼反应后的反应体系进行固液分离前，首先向乌尔曼反应后的反应体系中加入水和硅藻土，再进行第一次过滤，然后向第一次过滤得到的滤液中加入活性炭，再在40-80℃下保温，然后进行所述固液分离。优选地，将乌尔曼反应后的反应体系进行固液分离前，首先在反应温度下向乌尔曼反应后的反应体系中加入水和硅藻土，在搅拌条件下降温至20℃，再进行第一次过滤。优选地，所述在40-80℃下保温的时间为0.5-3h。例如，首先向乌尔曼反应后的反应体系中加入水和硅藻土，再进行第一次过滤，然后向第一次过滤得到的滤液中加入活性炭，再在60℃下保温1h，然后进行所述固液分离。向乌尔曼反应后的体系中加入硅藻土和活性炭可以吸附微量有色杂质和机械杂质。
优选地，所述式I所示的化合物的制备方法，还包括以下步骤：将产物析出后的体系进行固液分离，然后再将固液分离得到的固体进行洗涤和干燥。优选地，将产物析出后的体系进行固液分离通过过滤实现。
为了使式I所示的化合物析出，可以通过调整乌尔曼反应得到的产物的pH值，进而使式I所示的化合物的钾盐与酸反应得到溶解度较差的式I所示的化合物，优选地，调节pH所用的试剂选自浓盐酸、硫酸、醋酸中的一种或任意组合。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺的气相色谱图；
图2为本发明实施例1制得的3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。需要指出的是，本实施例的目的是为了进一步对本发明进行阐述，并不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
本实施例的卤代苯胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应器中加入15mL水、12.2g(114mmol)对甲苯胺、0.36g(5.6mmol)铜粉和10.8g(56.5mmol)2,4-二氯苯甲酸，然后对反应物进行搅拌并将反应物升温至70℃，再向反应物中分批缓慢加入11.8g(85.5mmol)碳酸钾，然后将反应体系升温至102℃，保温反应(乌尔曼反应)4h，最后在反应温度下向乌尔曼反应后的反应体系中加入100mL水和1g硅藻土，搅拌降温至20℃，以硅藻土作为过滤材料进行第一次过滤，将第一次过滤得到的滤饼用50mL水清洗，收集洗液，并与滤液合并，再向滤液中加入1g活性炭，在60℃下保温1h，然后进行第二次过滤，将第二次过滤得到的滤液用浓盐酸调pH值为2，搅拌30min后，析出产品(调节pH值和析出产品过程中控温40℃以下)，进行第三次过滤，第三次过滤得到的滤液的pH值为2，将第三次过滤得到的滤饼用水洗至pH＝7，得到棕色固体，烘干得14.2g中间体，纯度为97.8％，收率为94％。
(2)向四口烧瓶中依次加入625mL NMP、14.2g(54.3mmol)中间体、0.2g(2.5mmol)氧化铜粉和0.2g(1.01mmol)1,10-菲啰啉，然后将反应体系在190℃下保温反应8h，TLC中控至反应完全，停止反应；以硅藻土作为过滤材料进行第四次过滤，向第四次过滤得到的滤液中加入200mL水，有少量黑色固体析出，再进行第五次过滤，将第五次过滤得到的滤液用250mL乙酸乙酯萃取三次后，将萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，再将干燥后的乙酸乙酯溶液旋蒸，得到棕色油状粗品，再将粗品蒸馏、萃取(萃取采用的有机溶剂为乙酸乙酯)、重结晶(重结晶采用的溶剂为乙醇)得到类白色固体10.8g，即3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺，纯度为99.6％，收率为91％，通过气相色谱分析和核磁分析对本实施例制备的3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺进行表征，测试结果如图1和图2所示，气相色谱分析得到的实验数据如表1所示。
表1通过气相色谱分析对实施例1制备的3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺进行表征得到的实验数据
实施例2
本实施例的卤代苯胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应器中加入15mL水、8.5g(79.3mmol)对甲苯胺、0.18g(2.8mmol)铜粉和10.8g(56.5mmol)2,4-二氯苯甲酸，然后对反应物进行搅拌并将反应物升温至70℃，再向反应物中分批缓慢加入8.60g(62.2mmol)碳酸钾，然后将反应体系升温至98℃，保温反应(乌尔曼反应)2h，最后在反应温度下向乌尔曼反应后的反应体系中加入100mL水和1g硅藻土，搅拌降温至20℃，以硅藻土作为过滤材料进行第一次过滤，将第一次过滤得到的滤饼用50mL水清洗，收集洗液，并与滤液合并，再向滤液中加入1g活性炭，在60℃下保温1h，然后进行第二次过滤，将第二次过滤得到的滤液用浓盐酸调pH值为3，搅拌30min后，析出产品(调节pH值和析出产品过程中控温40℃以下)，进行第三次过滤，第三次过滤得到的滤液的pH值为2，将第三次过滤得到的滤饼用水洗至pH＝7，得到棕色固体，烘干得13.4g中间体，纯度为99.5％，收率为90％。
(2)向四口烧瓶中依次加入625mL NMP、13.4g(51.2mmol)中间体、0.04g(0.51mmol)氧化铜粉和0.1g(0.51mmol)1,10-菲啰啉，然后将反应体系在160℃下保温反应6h，TLC中控至反应完全，停止反应；以硅藻土作为过滤材料进行第四次过滤，向第四次过滤得到的滤液中加入200mL水，有少量黑色固体析出，再进行第五次过滤，将第五次过滤得到的滤液用250mL乙酸乙酯萃取三次后，将萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，再将干燥后的乙酸乙酯溶液旋蒸，得到棕色油状粗品，再将粗品蒸馏、萃取(萃取采用的有机溶剂为乙酸乙酯)、重结晶(重结晶采用的溶剂为乙醇)得到类白色固体10.7g，即3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺，纯度为99.1％，收率为95.4％。
实施例3
本实施例的卤代苯胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应器中加入20mL水、15.1g(141mmol)对甲苯胺、0.72g(11.3mmol)铜粉和10.8g(56.5mmol)2,4-二氯苯甲酸，然后对反应物进行搅拌并将反应物升温至70℃，再向反应物中分批缓慢加入15.6g(113mmol)碳酸钾，然后将反应体系升温至102℃，保温反应(乌尔曼反应)4h，最后在反应温度下向乌尔曼反应后的反应体系中加入100mL水和2g硅藻土，搅拌降温至20℃，以硅藻土作为过滤材料进行第一次过滤，将第一次过滤得到的滤饼用50mL水清洗，收集洗液，并与滤液合并，再向滤液中加入1g活性炭，在60℃下保温1h，然后进行第二次过滤，将第二次过滤得到的滤液用浓盐酸调pH值为2，搅拌30min后，析出产品(调节pH值和析出产品过程中控温40℃以下)，进行第三次过滤，第三次过滤得到的滤液的pH值为2，将第三次过滤得到的滤饼用水洗至pH＝7，得到棕色固体，烘干得14.5g中间体，纯度为99.2％，收率为97.3％。
(2)向四口烧瓶中依次加入625mL NMP、14.5g(55.4mmol)中间体、0.44g(5.54mmol)氧化铜粉和1.06g(5.4mmol)1,10-菲啰啉，然后将反应体系在210℃下保温反应10h，TLC中控至反应完全，停止反应；以硅藻土作为过滤材料进行第四次过滤，向第四次过滤得到的滤液中加入200mL水，有少量黑色固体析出，再进行第五次过滤，将第五次过滤得到的滤液用250mL乙酸乙酯萃取三次后，将萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，再将干燥后的乙酸乙酯溶液旋蒸，得到棕色油状粗品，再将粗品蒸馏、萃取(萃取采用的有机溶剂为乙酸乙酯)、重结晶(重结晶采用的溶剂为乙醇)得到类白色固体11.1g，即3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺，纯度为99.3％，收率为91.4％。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于，步骤(2)中，中间体的用量为14.2g(54.3mmol)，1,10-菲啰啉的用量为0.2g(1.01mmol)，并且将氧化铜粉替换为平均粒径相同的氧化亚铜粉，氧化亚铜粉的用量为0.4g(2.8mmol)，本对比例制备得到的3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺的纯度为90％，收率为68％。
对比例2
本对比例与实施例3的区别在于，将氧化铜粉替换为平均粒径相同的氧化亚铜粉，本对比例制备得到的3-Cl-N-(4-苯甲基)苯胺的纯度为98％，收率为88％。
Claims (7)
1.一种卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I所示的化合物在第一催化体系的作用下进行脱羧反应；所述第一催化体系主要由氧化铜和1,10-菲啰啉组成；所述卤代苯胺类化合物具有式II所示的结构；
式I中，R为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10氟代烷基；X为卤代基；
所述式I所示的化合物、氧化铜和1,10-菲啰啉的摩尔比为1:(0.01-0.1):(0.01-0.1)；
所述脱羧反应的温度为160-210℃；脱羧反应的时间为6-10h；
所述脱羧反应在第一有机溶剂中进行；所述第一有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合；
所述卤代苯胺类化合物的制备方法还包括以下步骤：将脱羧反应后的反应产物依次进行过滤处理、第一萃取处理、蒸馏处理、第二萃取处理和重结晶处理。
2.根据权利要求1所述的卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R为C1-C5烷基。
3.根据权利要求1所述的卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：将式III所示的化合物和式VI所示的化合物在第二催化体系的作用下进行乌尔曼反应；所述第二催化体系主要由铜和碱金属碳酸盐组成；
式III中，X为卤代基；式VI中，R为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10氟代烷基。
4.根据权利要求3所述的卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述式III所示的化合物、式VI所示的化合物、铜和碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1.4-2.5):(0.05-0.2):(1.1-2)。
5.根据权利要求3所述的卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述乌尔曼反应的温度为98-102℃；所述乌尔曼反应的时间为2-4h。
6.根据权利要求3所述的卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述乌尔曼反应所采用的的溶剂为水。
7.根据权利要求3所述的卤代苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物的制备方法，还包括以下步骤：将乌尔曼反应后的反应体系进行固液分离，再调节固液分离得到的液相的pH值至产物析出。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111441991.3A CN113999120B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 卤代苯胺类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111441991.3A CN113999120B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 卤代苯胺类化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113999120A CN113999120A (zh) | 2022-02-01 |
| CN113999120B true CN113999120B (zh) | 2024-02-27 |
Family
ID=79930948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111441991.3A Active CN113999120B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 卤代苯胺类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113999120B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115057868A (zh) * | 2022-07-04 | 2022-09-16 | 中原工学院 | 一种噻吩并[2,3-b]噻吩的制备方法 |
-
2021
- 2021-11-30 CN CN202111441991.3A patent/CN113999120B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Palladium- and Copper-Catalyzed Site Selective Monoamination of Dibromobenzoic Acid;Ioannis N.Houpis etc.;《Advanced Synthesis & Catalysis》;538-544 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113999120A (zh) | 2022-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113999120B (zh) | 卤代苯胺类化合物的制备方法 | |
| CN113214223B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 | |
| CN114031488A (zh) | 一种四氢姜黄素的合成方法 | |
| CN113698358B (zh) | 一种可见光诱导合成喹唑啉酮化合物的方法 | |
| CN111574458B (zh) | 一种麦角硫因的合成方法 | |
| CN112062705A (zh) | 7-甲基色氨酸的合成方法 | |
| CN109608493B (zh) | 一种制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法 | |
| CN106883185B (zh) | 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 | |
| CN115073258B (zh) | 一种联苯的多酸催化制备方法 | |
| CN112521298B (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
| CN113200880B (zh) | 一种含有共轭结构的β-氨基酮的前体化合物及其制备方法 | |
| CN116836107B (zh) | 一种咔唑并八元环大共轭结构oled材料及制备方法 | |
| KR102292794B1 (ko) | 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| CN109384643B (zh) | 一种制备山梨醇的方法 | |
| CN115057826B (zh) | 一种喹羟酮的化学合成工艺 | |
| CN112266360B (zh) | 一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法 | |
| CN111217779B (zh) | 一种3-甲基-4-硝基-二苯并呋喃的合成方法 | |
| CN113321609B (zh) | 一种合成4-羟基吲哚的方法 | |
| CN110526882B (zh) | 一种呋喃四聚体及其合成方法 | |
| CN111732541B (zh) | 一种钌催化的c-h活化/环合反应高效合成6-烯基菲啶衍生物的方法 | |
| CN114656348B (zh) | 一种改进的亚甲基醌类化合物的制备方法 | |
| CN115340469B (zh) | 一种二苯基二氮烯或其衍生物的制备方法 | |
| CN117050010B (zh) | 一种2,2’-联喹啉及其衍生物的合成方法 | |
| CN117417257A (zh) | 一种催化加氢合成胺类化合物的方法 | |
| CN117447472A (zh) | 一种2,4-二氨基-6-氯甲基蝶啶的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |