CN109608493B - 一种制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备α‑氨基磷酸酯类化合物的方法。即，在离子液体条件下，芳香醛、胺和亚磷酸酯进行三组分多米洛反应制备α‑氨基磷酸酯类化合物的方法，工艺条件简单，操作性强，为规模化化生产α‑氨基磷酸酯类化合物提供了一新的方案。

Description

一种制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法，具体而言，在离子液体催化剂条件下，芳香醛、胺和亚磷酸酯进行三组分多米洛反应制备α-氨基磷酸酯的方法。
背景技术
α-氨基磷酸酯类化合物具有良好的抗植物病毒、抑制酶活性、抗肿瘤、除草、杀菌等多种重要的生物活性，在生物化学和药物化学方面有着广泛的用途。如可用作阻聚剂酶、抗生素和药理介质、除草剂、半抗原催化抗体等，同时也是合成膦酰基肽的一种重要底物。另外，α-氨基磷酸酯类化合物还是磷-氮协同助燃剂，在聚氨酯泡沫材料中有广泛的应用价值和前景。因此其合成方法备受关注。
基于α-氨基磷酸酯类化合物独特的生理活性，有关此类化合物的研究一直没有间断。研究人员不断努力尝试了很多方法来改进这个合成路线。目前文献所报道的较新的技术包括用Lewis酸、固体酸、金属氧化物作为催化剂的催化合成法、用微波、超声波辐射的外加能场等方法。这些方法存在下列1项或1项以上的缺点：(1)催化剂的制备过程复杂，难以回收利用；(2)催化剂对空气或水的稳定性较差，不能循环使用；(3)反应时间长、收率不高；(4)只能适于实验室或小规模操作，不具备大规模工业化应用；(5)反应需要有机溶剂作为反应介质等等。
基于上述原由，本发明提供了一种新的α-氨基磷酸酯类化合物制备方法，其反应条件简单，无溶剂化生产，后处理简单，工艺可操作性强，便于工业生产。
发明内容
本发明提供了一种制备式IV化合物(α-氨基磷酸酯类化合物)的方法，
Figure BDA0001910761700000011
该方法包括：在离子液体条件下，式I化合物、式II化合物和亚磷酸酯式III化合物反应得式IV化合物的步骤，
Figure BDA0001910761700000021
其中，R1为烷基、环烷基和杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、羟基、卤代烷基所取代；
R2为烷基、环烷基和杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、羟基、卤代烷基所取代；
R3和R4各自独立的为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基所取代。
另一方面，在一些实施方案中，式IV化合物，其中R1为芳基或杂芳基，优选为芳基。
在一些实施方案中，式IV化合物，其中R2为芳基或杂芳基，优选为芳基。
在优选实施方案中，式IV化合物，其中R1、R2各自为芳基或杂芳基，优选为芳基。
在另一些实施方案中，式IV化合物，其中R3和R4各自独立的为烷基、环烷基或芳基，优选C1-6烷基，芳基。
进一步地，在优选实施方案中，式IV化合物，其中R1、R2各自为芳基或杂芳基，优选为芳基；R3和R4各自独立的为烷基、环烷基或芳基，优选C1-6烷基，芳基。
在另一优选实施方案中，式IV化合物为
Figure BDA0001910761700000022
其方法包括：在离子液体条件下，式I-1化合物、式II-1化合物和式III化合物反应得式IV-1化合物的步骤，
Figure BDA0001910761700000031
其中，R5和R6各自为C1-6烷基、C1-6环烷基、卤素、羟基、硝基、芳基，所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基任选被一个或多个选自芳基、卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、羟基、卤代烷基所取代；R3和R4如式IV化合物中所定义；m、n为0、1、2、3、4或5。
式IV化合物典型化合物，包括但不限于：
Figure BDA0001910761700000032
Figure BDA0001910761700000041
离子液体(或称离子性液体)是指全部由离子组成的液体，在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐，也称为低温熔融盐或低共熔体。
本发明所述离子液体在反应体系中起催化剂作用，所述离子液体选自吡啶三硝基甲烷、三乙胺三硝基甲烷或三乙胺三腈基甲烷，优选为三乙胺三硝基甲烷。进一步地，制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法在无溶剂条件下进行。
本发明中所述式I化合物与式II化合物的用量摩尔比为1:1～1:1.5，可以为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
本发明所述式I化合物与亚磷酸酯的用量摩尔比为1:1.2～1:2，可以为1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。
所述离子液体的用量(摩尔量)相对于起始物料式I化合物的摩尔量0.1～10％，可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％。
本发明所述反应温度为10～30℃，优选为15～25℃，反应体系温度的控制利于转化率，避免副反应的发生，提高产品质量。
本发明制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法还包括淬灭反应(如加入水淬灭)、过滤、洗涤、重结晶或干燥的步骤。
在优选实施方案中，制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法包括：
1)将式I化合物、式II化合物、亚磷酸酯及离子液体混合后，搅拌反应；
2)淬灭反应，过滤，洗涤；
3)重结晶。
进一步地，式I化合物、式II化合物、亚磷酸酯脱料摩尔量比为1:1.2～1:2:1:1.2～1:2；所述离子液体的用量相对于起始物料式I化合物的摩尔量0.1～10％；所述反应温度为10～30℃。
优选地，所述重结晶所用溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自但不限于乙醇、甲醇等有机醇。
本发明所述离子液体三乙基三硝基甲烷或三乙基三腈基甲烷的示意结构如下：
Figure BDA0001910761700000051
制备本发明离子液体的方法为本领域技术人员所知的，即将有机碱与三硝基甲烷或三腈基甲烷在室温条件下搅拌反应获得。如下所示：
Figure BDA0001910761700000052
本发明还提供了由前述方法制备的式IV化合物在聚氨酯助燃泡沫中的应用。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure BDA0001910761700000061
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure BDA0001910761700000062
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
Figure BDA0001910761700000063
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
Figure BDA0001910761700000071
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure BDA0001910761700000072
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001910761700000081
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001910761700000082
等。
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，又称为苯并杂环基，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001910761700000083
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，又可称为苯并杂芳基，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001910761700000084
Figure BDA0001910761700000091
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
“卤素”选自氟、氯、溴或碘元素，优选自氯、溴或碘。
本发明所用试剂可通过商业途径购买获得。
本发明具有但不限于如下技术优势：
1)本发明所有的原材料均属非易制毒试剂，来源广泛，制备方便；
2)本发明离子液体催化活性高、用量少且催化效果好，同时，该该离子液体易于回收再利用，通过简单过滤即可回收后循环使用，且节能减排的效果明显；
3)本发明离子液体催化剂可多次回收循环使用，催化活性不变；
4)本发明反应条件温和，在常温、常压、无溶剂条件下即可进行，安全平稳、实现三废物零排放，绿色环保，适合工艺化大生产需要。
具体实施方式
下面的实施例对本发明做进一步说明，其目的是能够更好理解本发明的内容。但是实施例不以任何方式限制本发明的范围。本专业领域的技术人员在本发明权利要求范围内做出的改进和调整也应属于本发明的权利和保护范围。
实施例1
催化剂(离子液体)的制备：
将7.91g三乙胺，15.10g三硝基甲烷，放于100mL圆底烧瓶中，常温常压下搅拌1-2小时，得到23.01g的黄色液体，收率为100％。
实施例2
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.06g)苯甲醛，10.2mmol(0.95g)苯胺，10.3mmol(1.28g)亚磷酸三甲酯、0.5mmol的按实施例1制备的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，加水淬灭反应，过滤，洗涤，用适量乙醇重结晶得到α-苯氨基-苯甲基磷酸二甲酯，产率95％。水相经2mL乙酸乙酯洗涤2次，分液，常压蒸馏，回收得到催化剂。
实施例3
在250mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.36g)4-甲氧基苯甲醛，10mmol(1.38g)4-硝基苯胺，12mmol(1.32g)亚磷酸三甲酯、0.01mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，加水淬灭反应，过滤，洗涤，用适量乙醇重结晶得到α-(4-硝基苯氨基)-(4-甲氧基苯基)甲基磷酸二甲酯，产率95％。水相滤液经2mL乙酸乙酯洗涤2次、分液，真空度0.095Mpa下减压蒸馏除去水分，回收得到催化剂。
实施例4
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.06g)苯甲醛，10.5mmol(1.29g)4-甲氧基苯胺，11mmol(1.83g)亚磷酸三乙酯、0.1mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，加水淬灭反应，过滤，洗涤，用适量乙醇重结晶得到α-(4-甲氧基苯氨基)-苯甲基磷酸二乙酯，产率91％。
实施例5
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.06g)苯甲醛，10mmol(1.62g)2-氯苯胺，10.3mmol(1.28g)亚磷酸三甲酯、0.2mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，加水淬灭反应，过滤，洗涤，用适量乙醇重结晶得到α-(2-氯苯氨基)-苯甲基磷酸二甲酯，产率86％。
实施例6
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.51g)4-硝基苯甲醛，10.2mmol(0.95g)苯胺，10.3mmol(1.28g)亚磷酸三甲酯、0.4mmol的催化剂，于常温、常压下混合搅拌20分钟，加入2mL水稀释、过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到α-苯氨基-(4-硝基苯基)甲基磷酸二甲酯的纯品，产率85％。滤液处理可按实施例3或实施例4操作。
实施例7
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.22g)4-羟基苯甲醛，10mmol(0.93g)苯胺，10.3mmol(1.28g)亚磷酸三甲酯、0.2mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，以乙酸乙酯作为萃取剂进行萃取，浓缩得粗品，经硅胶柱色谱分离可得α-苯氨基-(4-羟基苯基)甲基磷酸二甲酯，产率90％。
实施例8
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.96g)4-甲氧基苯甲醛，10.1mmol(1.08g)4-氯苯胺，10.3mmol(1.28g)亚磷酸三甲酯、0.1mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应20分钟，加水淬灭反应，过滤，洗涤，用适量乙醇重结晶得到α-(4-氯苯氨基)-(4-甲氧基苯基)甲基磷酸二甲酯，产率87％。
实施例9
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(1.41g)2-氯苯甲醛，12mmol(1.12g)苯胺，15mmol(1.86g)亚磷酸三甲酯、0.1mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应20分钟，加水淬灭反应，过滤，洗涤，用适量乙醇重结晶得到α-苯氨基-(2-氯苯基)乙基磷酸二甲酯，产率86％。
实施例10
将实施例2回收的催化剂放入在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.06g)苯甲醛，10.2mmol(0.95g)苯胺，10.3mmol(1.28g)亚磷酸三甲酯，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，加水淬灭反应，过滤得粗品，洗涤，经无水乙醇重结晶，得到纯产品，产率93％。滤液经2mL乙酸乙酯洗涤2次、分液，常压蒸馏除去水份，回收得到催化剂，可以继续重复使用。
实施例11
在25mL圆底烧瓶中，加入10mmol(0.72g)异戊醛，12mmol(1.12g)苯胺，15mmol(1.86g)亚磷酸三甲酯、0.1mmol的催化剂，室温(15～25℃)下搅拌反应30分钟，加水淬灭反应，以乙酸乙酯作为萃取剂进行萃取，浓缩得粗品，经硅胶柱色谱分离可得α-苯氨基-(异戊基)乙基磷酸二甲酯，产率89％。

Claims (2)

1.制备式IV化合物的方法，其中式IV化合物为
Figure FDA0003081113000000011
其方法包括：在离子液体三乙胺三硝基甲烷条件下，式I-1化合物、式II-1化合物和式III化合物反应得式IV-1化合物的步骤，其中所述离子液体的用量相对于起始物料式I-1化合物的摩尔量的0.1～10％，所述式I-1化合物与亚磷酸酯的用量摩尔比为1:1.2～1:2，所述反应温度为10～30℃，
Figure FDA0003081113000000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在无溶剂条件下进行。
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