RU2678846C1 - Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью - Google Patents
Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678846C1 RU2678846C1 RU2018140004A RU2018140004A RU2678846C1 RU 2678846 C1 RU2678846 C1 RU 2678846C1 RU 2018140004 A RU2018140004 A RU 2018140004A RU 2018140004 A RU2018140004 A RU 2018140004A RU 2678846 C1 RU2678846 C1 RU 2678846C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloroethyl
- propanediol
- nitrosoureido
- synthesis
- mice
- Prior art date
Links
- MZILCYKPLQLEOC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-nitrosourea Chemical compound OCC(CO)NC(=O)N(N=O)CCCl MZILCYKPLQLEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- KRMVPXGMHSGVBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)urea Chemical compound ClCCNC(NC(CO)CO)=O KRMVPXGMHSGVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к синтезу 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью. Способ заключается во взаимодействие 2-хлорэтилизоцианата с 2-амино-1,3-пропандиололом в присутствии смеси ацетонитрил-метанол в соотношении 2:1 с получением промежуточного продукта 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола, который нитрозируют в присутствии 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты по следующей схеме:.Способ позволяет расширить арсенал средств синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола и повысить степень конверсии и повысить чистоту промежуточного и конечного продуктов синтеза. 7 ил., 8 табл., 7 пр.
Description
Изобретение относится к синтезу соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и может быть использовано для синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью.
Соединение 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола формулы
является биологически активным соединением и обладает противоопухолевой активностью в отношении мышей и крыс. Соединение зарегистрировано во ВНИИ по БИХС под номером 10181391 от 19.02.91.
Известен способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (патент RU 2068843, опубл. 6 августа 1992 г.). Этот способ является ближайшим аналогом.
В настоящее время синтез 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола промышленным способом не осуществляется.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, повышение степени очистки промежуточного и конечного продуктов синтеза.
Указанный технический результат достигается в способе синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, включающем взаимодействие 2-хлорэтилизоцианата с 2-амино-1,3-пропандиолом в присутствии ацетонитрила с получением промежуточного продукта 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола, который нитрозируют в водном растворе кислоты с помощью нитрита натрия, в котором при получении промежуточного продукта используют смесь ацетонитрил-метанол в соотношении 2:1, а нитрозирование проводят в присутствии 50% водного раствора муравьиной кислоты по следующей схеме
где:
1. - 2-хлорэтилизоцианат;
2. - 2-амино-1,3-пропандиол в смеси ацетонитрил-метанол 2:1;
3. - промежуточный продукт 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиол;
4. - конечный продукт 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол.
Взаимодействием 2-хлорэтилизоцианата (1) с 2-амино-1,3-пропандиолом (2) в смеси ацетонитрил-метанол получают 2-[3-(2-хлорэтил)-уреидо]-1,3-пропандиол (3), который нитрозируют в 50%-ном растворе муравьиной кислоты с помощью нитрита натрия, получая 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол (4).
2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол - бледно-желтое мелкокристаллическое вещество, температура плавления 91-92°С. Индивидуальность полученного соединения доказана методом ВЭЖХ, строение ЯМР 1Н и масс-спектрами. Преимущества нового способа синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола заключаются в том, что:
1. на стадии получения промежуточного продукта 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола при использовании смеси растворителей ацетонитрил - метанол в соотношении 2:1 вместо индивидуального ацетонитрила удается полностью растворить исходные реагенты, что позволяет достичь более полной конверсии реакции и получить промежуточный продукт лучшего качества;
2. аналогично при использовании 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты на стадии нитрозирования 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола вместо 50%-ного водного раствора уксусной кислоты удается достичь более полной конверсии реакции и повысить чистоту продукта;
3. дополнительная очистка конечного продукта 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола методом колоночной хроматографии на силикагеле с последующим переосаждением из смеси этилацетат-пентан позволяет получить продукт высокого качества (98-99%), по данным анализа ВЭЖХ). Достичь такую высокую чистоту продукта с помощью ближайшего аналога было невозможно.
Сущность способа иллюстрируется фиг. 1-7, где:
на фиг. 1 - графическое изображение влияния ломустина и 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на рост перевитой внутримышечно опухоли Эрлиха. Обозначения на графике: различия с группой контроля статистически достоверны: * - p<0,05; различия с группой, получавшей ломустин, статистически достоверны: # - p<0,05;
на фиг. 2 - влияние ломустина и 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на рост меланомы В16 у мышей (C57BL/CBA)F1. Обозначения на графике: различия с группой контроля статистически достоверны: * - p<0,05; различия с группой, получавшей ломустин, статистически достоверны: # - p<0,05;
на фиг. 3 - влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на выживаемость мышей с лейкемией Р388 (log-rank тест: p<0,0001);
на фиг. 4 - влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола в дозе 10 мг/кг на рост карциносаркомы W-256 у крыс. Различия с группой контроля статистически достоверны: * - p<0,001;
на фиг. 5 - влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединение) в дозе 15 мг/кг на рост карциносаркомы W-256 у крыс. Различия с группой контроля статистически достоверны: * - p<0,00;
на фиг. 6 - влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) в дозе 10 мг/кг на выживаемость крыс с карциносаркомой W-256;
на фиг. 7 - влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) в дозе 15 мг/кг на выживаемость крыс с карциносаркомой W-256.
Получение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола и его биологические свойства иллюстрируются следующими примерами.
Пример 1. Синтез 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола.
К перемешиваемому раствору 6,4 г (0,06 моль) 2-хлорэтилизоцианата (1) в 40 мл смеси ацетонитрил-метанол (2:1) при 0°C по каплям добавляли 5 г (0,05 моль) 2-амино-1,3-пропандиола (2) в 80 мл той же смеси растворителей. Продукт выпадал в осадок в ходе реакции. Спустя 10 минут после добавления всего амина осадок отфильтровывали и промывали 100 мл ацетонитрила. Полученный бесцветный порошок сушили при 45°С. Выход 8,29 г (78%). Продукт по данным ЯМР имел чистоту порядка 85% и был использован на следующей стадии без дополнительной очистки. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 3,22-3,36 (м, 4Н); 3,40-3,44 (м, 2Н); 3,49 (квинтет, 1Н); 3,55 (т, 2Н); 4,57 (т, 2Н); 5,92 (д, 1Н); 6, 34 (т, 1Н).
Пример 2. Синтез 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола 6 г (30,6 ммоль) полученного неочищенного 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола (3) растворяли в 66 мл 50%-ной водной муравьиной кислоты, раствор становился гомогенным. Охлаждали до -5°-0°С и порциями добавляли 4,8 г (2,2 экв.) нитрита натрия в течение часа. После первого добавления нитрита натрия температуру реакционной смеси доводили до 0°С. Окраска раствора постепенно становилась желтоватой. Контроль окончания реакции проводили по ТСХ в системе дихлорметан-метанол 9:1. Затем растворитель отгоняли в вакууме (8-10 мм, температура бани 23-26°С). К остатку добавляли 100 мл воды и 20 мл этилацетата, экстрагировали этилацетатом (7*10 мл), водный слой при этом становился бесцветным. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли в вакууме при температуре бани 25°С. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании в системе петролейный эфир - этилацетат 1:2 постепенно увеличивая полярность до 1:7. Исходную смесь растворяли в 2 мл элюента с добавкой 2 мл дихлорметана. Объединенные фракции, содержащие продукт, после концентрирования растворяли в 80 мл этилацетата, затем на магнитной мешалке при среднем перемешивании медленно прикапывали 200 мл перегнанного пентана. Выпадал желтоватый мелкий кристаллический осадок. После выдерживания в холодильнике в течение 30 минут осадок отфильтровывали, промывали 10 мл пентана, сушили в вакууме (2 мм) в эксикаторе. Выход 2,94 г (43%) в виде бледно-желтых кристаллов. Чистота продукта, по данным ВЭЖХ порядка 98-99%. Температура плавления = 91-92°С ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 8.11 (д, 1H, J=8.3 Гц, NH), 4.73 (т, 2Н, J=5.7 Гц,), 4.09 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 3.95-3.84 (м, 1H), 3.60 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 3.54 (т, J=5.8 Гц, 4Н). Масс спектр ESI, m/z, C6H12ClN3O4 + (M+Na+): Вычислено: 248,0414; 250,0385. Найдено: 248,0418; 250,0380. Эти характеристики 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуридо]-1,3-пропандиол сохранял более 2 часов в растворе в условиях затемнения.
Для сравнительной оценки влияния 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуридо]-1,3-пропандиола использован его ближайший структурный аналог - противоопухолевый препарат ломустин (CCNU), синтезированный в США (Broder L.E, Carter S.K. CCNU, Clinical Brochure, Bethesda, Md, NCI., 1971), представляющий собой 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевину. Ломустин применяют при первичных и метастатических опухолях головного мозга, меланоме, злокачественных лимфомах, раке желудка и кишечника, мелкоклеточном раке легкого, почечноклеточном раке, множественной миеломе.
Противоопухолевая активность заявляемого соединения подтверждается следующими экспериментальными примерами.
Пример 3. Применение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола в лечении перевитой внутримышечно опухоли Эрлиха.
Исследование было проведено на 36 мышах BALB/c самках. После внутримышечной трансплантации опухоли все мыши были рандомизированы на 3 группы по 12 животных в группе. Мыши первой группы служили контролем, мышам второй группы был введен ломустин в максимально переносимой дозе 50 мг/кг однократно перорально с помощью желудочного зонда, мышам третьей группы был введен 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол в нетоксичной дозе 15 мг/кг однократно внутрибрюшинно (в/б). Оба препарата были введены на шестой день после перевивки, когда у всех животных уже имелась четко определяемая опухоль.
Под влиянием ломустина торможение роста опухоли в различные сроки после перевивки составило 33-39%, а под влиянием 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола - 50-81%) (табл. 1).
Примечание: препараты были введены однократно на 6 день после трансплантации опухоли; Т% - процент торможения роста опухоли; (I) - Т% и p по отношению к I группе; (II) - Т% и p по отношению к II группе.
Графически эти результаты воспроизведены на фиг. 1.
Интегральными показателями эффективности терапии, отражающими не только выраженность противоопухолевого эффекта, но и его устойчивость, могут служить площади под кинетическими кривыми роста опухоли (S), а также индексы роста опухоли (ИРО), представляющие собой отношение S в исследуемой группе к S в контрольной группе (табл. 2).
Обозначения: (I) - p по отношению к I группе; (II) - p по отношению ко II группе.
Из табл. 2 видно, что противоопухолевый эффект заявляемого соединения у мышей с опухолью Эрлиха почти вдвое превосходил эффект ломустина (p<0,01). Площадь под кинетической кривой роста опухоли у мышей, получивших ломустин, была меньше, чем в контроле, в 1,5 раза, а у мышей, получивших заявляемое соединение, была в 3,2 раза меньше, чем в контроле, и в 2,1 раза меньше, чем у получивших ломустин (p<0,01).
Пример 4. Влияние ломустина и 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на рост меланомы В16 у мышей (C57BL/CBA)F1.
Исследование проведено на 25 мышах-самцах гибридах (C57BL/CBA)F1. Всем мышам была перевита меланома В16 внутримышечно. После перевивки опухоли животные были рандомизированы на 3 группы:
I группа - контроль (n=8);
II группа - ломустин 50 мг/кг внутрь (n=9);
III группа - 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол 15 мг/кг в/б (n=8).
Препараты были введены однократно через 72 часа после перевивки опухоли.
Обозначения: (I) - Т и p к I группе, (II) - Т p ко II группе, (I) - Т и p к III группе,
Как видно из табл.3, под влиянием ломустина торможение роста опухоли в различные сроки после перевивки составляло по сравнению с контролем от 7 до 90%, а под влиянием 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола - от 81 до 100%. По сравнению с мышами, получившими ломустин, торможение роста опухоли под влиянием заявляемого соединения составляло от 79 до 100%.
Обозначения: (I) - p к I группе, (II) - p ко II группе, (I) - p к III группе.
Как видно из табл. 4, судя по площади под кинетической кривой роста опухоли (S) и индексу роста опухоли (ИРО), 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол почти в 5 раз превосходил по эффективности ломустин.
Пример 5. Изучение терапевтического эффекта 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозуреидо]-1,3-пропандиола у мышей с лейкемией Р-388.
Лейкемия Р-388 была трансплантирована 19 мышам-самкам DBA2 посредством в/б введения 106 клеток лейкемии Р-388 в 0,2 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида на каждую мышь. После перевивки мыши были рандомизированы на 2 группы:
I группа - контроль(n=11);
II группа - 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол 15 мг/кг в/б (n=8).
2-[3-(2-Хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол был введен через 24 часа после перевивки опухоли в дозе 15 мг/кг внутрибрюшинно в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида из расчета по 0,2 мл на 20 г массы тела мыши. Контрольным мышам было введено соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида. К 14 дню после перевивки все 11 мышей контрольной группы погибли, тогда как из 8 мышей, которым был введен 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол, не погибла ни одна мышь (p<0,0001) (фиг. 3).
Примечание: МПЖ - медиана продолжительности жизни, УПЖ - увеличение продолжительности жизни; 95% ДИ - 95%-ный доверительный интервал.
Как видно из табл. 5, медиана продолжительности жизни (МПЖ) составила соответственно 12 и 32 дня (p<0,001). Под влиянием заявляемого МПЖ возросла на 170% (табл. 5).
Пример 6. Влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на рост и метастазирование карциномы легкого Льюис.
Исследование проведено на 14 мышах C57BL самках. Всем мышам была перевита подкожно карцинома легкого Льюис. Мыши были рандомизированы на 2 группы по 7 мышей в группе:
I группа - контроль (n=7);
II группа - 2-[3-(2-Хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол 20 мг/кг в/б однократно через 24 часа после перевивки (n=7).
Как видно из табл. 6, к 40 дню после перевивки все 7 мышей контрольной группы погибли. У всех имелись подкожные опухоли и множественные метастазы в легких (от 40 до 100 метастазов у каждой мыши). К 40 дню после перевивки все 7 мышей, получивших заявляемое соединение, оставались живы (р=0,0002). Из 7 мышей опухоль под кожей определялась только у одной (р=0,0007) и только у нее имелись метастазы в легких (р=0,0007), количество метастазов - 21.
Пример 7. Влияние 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на рост кациносаркомы W-256 у крыс.
У крыс с перевитой под кожу карциносаркомой W-256 под влиянием 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуриидо]-1,3-пропандиола, введенного однократно в/б в дозе 10 мг/кг через 24 часа после перевивки, торможение роста опухоли в различные сроки наблюдения составило от 97,9% до 99,9% и у 3 из 8 животных наступило полное излечение; при дозе 15 мг/кг полное излечение без последующих рецидивов (наблюдение свыше 90 дней) было достигнуто у 100% животных (табл. 7, фиг. 4-7).
Однократное введение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола в дозе 10 мг/кг вдвое увеличило МПЖ крыс с карциносаркомой W-256 в 2 раза, а в дозе 15 мг/кг - более чем в 5 раз (табл. 8).
Примечание: МПЖ - медиана продолжительности жизни, УПЖ - увеличение продолжительности жизни; 95% ДИ - 95%-ный доверительный интервал.
Заявляемый способ позволяет расширить арсенал средств синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, повысить степень очистки промежуточного и конечного продуктов синтеза.
Claims (7)
- Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, включающий взаимодействие 2-хлорэтилизоцианата с 2-амино-1,3 пропандиолом в присутствии ацетонитрила с получением промежуточного продукта 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола, который нитрозируют в водном растворе кислоты с помощью нитрита натрия, отличающийся тем, что при получении промежуточного продукта используют смесь ацетонитрил-метанол в соотношении 2:1, а нитрозирование проводят в присутствии 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты по следующей схеме:
-
- где:
- 1 - 2-хлорэтилизоцианат;
- 2 - 2-амино-1,3-пропандиол в смеси ацетонитрил-метанол 2:1;
- 3 - промежуточный продукт 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиол;
- 4 - конечный продукт 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018140004A RU2678846C1 (ru) | 2018-11-12 | 2018-11-12 | Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018140004A RU2678846C1 (ru) | 2018-11-12 | 2018-11-12 | Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678846C1 true RU2678846C1 (ru) | 2019-02-04 |
Family
ID=65273813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018140004A RU2678846C1 (ru) | 2018-11-12 | 2018-11-12 | Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678846C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733643C1 (ru) * | 2020-03-24 | 2020-10-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах |
| RU2752083C1 (ru) * | 2020-10-13 | 2021-07-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения карциномы эрлиха, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1, меланомы в16, трансплантированных в нижнее веко мышей в эксперименте |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0071374A1 (en) * | 1981-07-21 | 1983-02-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Nitrosourea derivatives having anti-tumour and anti-bacterial activity |
| RU2068843C1 (ru) * | 1992-08-06 | 1996-11-10 | Научно-исследовательский институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова | 2-/3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо/-1,3-пропандиол, обладающий противоопухолевой активностью |
| WO1998043628A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Viktor Veniaminovich Tets | Remede antitumoral (chlonidane) |
-
2018
- 2018-11-12 RU RU2018140004A patent/RU2678846C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0071374A1 (en) * | 1981-07-21 | 1983-02-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Nitrosourea derivatives having anti-tumour and anti-bacterial activity |
| RU2068843C1 (ru) * | 1992-08-06 | 1996-11-10 | Научно-исследовательский институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова | 2-/3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо/-1,3-пропандиол, обладающий противоопухолевой активностью |
| WO1998043628A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Viktor Veniaminovich Tets | Remede antitumoral (chlonidane) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733643C1 (ru) * | 2020-03-24 | 2020-10-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах |
| RU2752083C1 (ru) * | 2020-10-13 | 2021-07-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения карциномы эрлиха, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1, меланомы в16, трансплантированных в нижнее веко мышей в эксперименте |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102159892B1 (ko) | 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물의 합성 | |
| RU2678846C1 (ru) | Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью | |
| US20060089332A1 (en) | Phosphate-bearing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
| JP2010532357A (ja) | １，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物における制御された結晶サイズのための方法 | |
| CN112521371B (zh) | 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途 | |
| SU976849A3 (ru) | Способ получени производных изоциануровой кислоты | |
| WO2012112922A1 (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
| CN112279838A (zh) | 一种吡咯替尼的制备方法 | |
| CN112574234B (zh) | 一种海鞘素衍生物的制备方法 | |
| CN109608493B (zh) | 一种制备α-氨基磷酸酯类化合物的方法 | |
| MX2009001003A (es) | Derivado de 3'-etinilcitidina. | |
| CN108101892B (zh) | 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| AU2021314375A1 (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
| RU2068843C1 (ru) | 2-/3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо/-1,3-пропандиол, обладающий противоопухолевой активностью | |
| JPS6260393B2 (ru) | ||
| SU1258325A3 (ru) | Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила | |
| CN110845406B (zh) | 喹啉类化合物的制备方法 | |
| BG62287B1 (bg) | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин | |
| RU2371435C2 (ru) | Способ получения 2,4-диалкокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов | |
| Yadav et al. | Synthesis of 3, 5, 6-Substituted Uridine Derivatives as Potential Therapeutic Agents | |
| RU2179555C1 (ru) | 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2-циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью | |
| RU2243227C1 (ru) | (dl)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4,5] декан-2-он и способ его получения | |
| SU860451A1 (ru) | 1-Алкил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-мочевины, обладающие противоопухолевым действием | |
| CN115304502A (zh) | Foxm1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| KR20230081285A (ko) | 고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법 |