RU2733643C1 - Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах - Google Patents

Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах Download PDF

Info

Publication number
RU2733643C1
RU2733643C1 RU2020112375A RU2020112375A RU2733643C1 RU 2733643 C1 RU2733643 C1 RU 2733643C1 RU 2020112375 A RU2020112375 A RU 2020112375A RU 2020112375 A RU2020112375 A RU 2020112375A RU 2733643 C1 RU2733643 C1 RU 2733643C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
mice
sarcoma
administration
orally
Prior art date
Application number
RU2020112375A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Николаевич Стуков
Елена Викторовна Ткаченко
Татьяна Юрьевна Семиглазова
Лариса Валентиновна Филатова
Дилором Хамидовна Латипова
Наталья Николаевна Харитонова
София Фатхутдиновна Вершинина
Владимир Григорьевич Беспалов
Олеся Александровна Васильева
Галина Сергеевна Киреева
Валерий Анатольевич Александров
Александр Леонидович Семенов
Константин Юрьевич Сенчик
Ярослав Геннадьевич Муразов
Григорий Викторович Точильников
Ирина Николаевна Васильева
Маргарита Леонидовна Тындык
Михаил Александрович Майдин
Вячеслав Андреевич Чубенко
Нуринисо Хамдуллоевна Абдулоева
Артем Николаевич Полторацкий
Юлия Геннадьевна Змитриченко
Мария Николаевна Юрова
Надежда Тарасовна Жилинская
Владимир Николаевич Анисимов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2020112375A priority Critical patent/RU2733643C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2733643C1 publication Critical patent/RU2733643C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается применения соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы В16, опухоли Эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы ЛИО-1 и карциносаркомы Walker 256 в эксперименте на мышах и крысах. Изобретение расширяет арсенал средств лечения злокачественных опухолей. 9 пр., 14 ил., 22 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для применения соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы В16, опухоли Эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы ЛИО-1 и карциносаркомы Walker 256 в эксперименте на мышах и крысах.
Известен способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте посредством парентерального введения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью (патент РФ №2068843).
Известно применение соединения 2-[3-(2-[хлорэтил)-3-нитрозруреидо]-1,3-пропандиол для лечения HER2-положительных опухолей в эксперименте посредством его парентерального введения (патент РФ №2695787).
Недостатком является недоказанность возможности перорального применения соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол при злокачественных опухолях различной локализации.
Вместе с тем, пероральное введение при условии, если оно не уступает по терапевтической активности парентеральному или близко к нему, имеет целый ряд преимуществ, выражающихся прежде всего в значительном фармако-экономическом эффекте, простоте применения, отсутствии локальных осложнений, имеющих место в случае экстравазации при парентеральном введении, и в улучшении качества жизни больного.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для лечения злокачественных опухолей и возможность перорального введения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола.
Указанный технический результат достигается в применении соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы В16, опухоли Эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы ЛИО-1 и карциносаркомы Walker 256 в эксперименте на мышах и крысах.
Сущность изобретения заключается в противоопухолевой активности перорального применения соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол в эксперименте, сопоставимой с активностью его парентерального применения и в значительной степени превосходящей активность используемого в клинической практике в лекарственной форме для перорального введения ближайшего структурного аналога заявляемого соединения - препарата ломустин, синтезированного в США (Broder L.E., Carter S. CCNU, Clinical Brochure, Bethesda, MD, NCI, 1971), представляющего собой 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевину, применяемого в лечении первичных и метастатических опухолей головного мозга, меланомы, злокачественных лимфом, рака желудка и кишечника, мелкоклеточного рака легкого, почечноклеточного рака, множественной миеломы.
Способ иллюстрируется фиг. 1-14, где:
на фиг. 1 - влияние перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения на рост меланомы В16;
на фиг. 2 - влияние перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения на рост перевитой подкожно опухоли Эрлиха;
на фиг. 3-влияние перорального введения ломустина и заявляемого соединения на рост подкожной опухоли Эрлиха.
на фиг. 4 - влияние перорального введения ломустина и заявляемого соединения на выживаемость мышей с трансплантированной интракраниально опухолью Эрлиха;
на фиг. 5 - влияние перорального введения заявляемого соединения на рост саркомы 180 у мышей;
на фиг. 6 - влияние перорального введения заявляемого соединения на выживаемость мышей с саркомой 180;
на фиг. 7 - влияние ломустина и заявляемого соединения на массу тела у мышей с саркомой 37;
на фиг. 8 - влияние перорального введения ломустина и заявляемого соединения на рост саркомы 37 у мышей BALB/c;
на фиг. 9 - влияние перорального введения ломустина и заявляемого соединения на выживаемость мышей с трансплантированной внутримышечно саркомой 37;
на фиг. 10 - влияние перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения на рост трансплантированной подкожно лимфосаркомы ЛИО-1;
на фиг. 11 - влияние перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения на выживаемость мышей с трансплантированной подкожно лимфосаркомой ЛИО-1;
на фиг. 12 - влияние перорального и внутривенного введения заявляемого соединения на выживаемость мышей с трансплантированной интракраниально лимфосаркомой ЛИО-1;
на фиг. 13 - влияние перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения на рост трансплантированной подкожно карциносаркомой Walker 256 у крыс;
на фиг. 14 - влияние перорального и внутрибрюшинного ведения заявляемого соединения на выживаемость крыс с трансплантированной подкожно карциносаркомой Walker 256.
Сущность изобретения подтверждается экспериментальными примерами.
Пример 1. Сравнительное изучение острой токсичности 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) при пероральном и парентеральном (внутривенном и внутрибрюшинном) введениях.
Острая токсичность заявляемого соединения исследовалась на мышах и крысах самцах. Непосредственно перед введением хлонизол растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида и вводили перорально зондом в желудок или внутривенно в боковую вену хвоста, или внутрибрюшинно.
LD50 заявляемого соединения при однократном пероральном введении составила у мышей 35 мг/кг, при внутривенном - также 35 мг/кг, при внутрибрюшинном - 36 мг/кг. У крыс при пероральном введении LD50 равнялась 31 мг/кг, при внутрибрюшинном - 30 мг/кг.
Максимально переносимой дозой (МПД1)) у мышей при однократном как пероральном, так и внутривенном и внутрибрюшинном введении была доза 20 мг/кг.
У крыс МПД1 при пероральном и внутрибрюшинном введении также была доза 20 мг/кг.
В таблицах 1 и 2 представлены результаты определения DL50 у мышей (табл. 1) и крыс (табл. 2) при пероральном и других способах введения.
Figure 00000001
Обращает на себя внимание, что параметры острой токсичности заявляемого соединения были практически одинаковыми при различных способах введения, что может указывать на его высокую биодоступность, и как следствие этого, противоопухолевая активность заявляемого соединения при пероральном введении не должна иметь существенных отличий от активности при парентеральном введении.
Пример 2. Исследование активности перорального
и внутрибрюшинного введения 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) у мышей F1(C57BlxCBA) с меланомой В16.
Исследование было проведено на 30 мышах-самцах F1(C57BlxCBA) с перевитой под кожу правой боковой поверхности туловища меланомы В16. После перевивки опухоли мыши были рандомизированы на 3 группы по 10 мышей в группе.
I. Контроль (n=10)
II. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг внутрибрюшинно (n=10)
Заявляемое соединение было введено однократно в максимально переносимой дозе 20 мг/кг на 3 день после перевивки опухоли.
Оба способа введения проявили значительную противоопухолевую активность. И хотя эффективность перорального пути введения была несколько меньше парентерального, противоопухолевая активность перорального введения заявляемого соединения у мышей с меланомой В16 была очень высокой (фиг. 1).
Влияние перорального и внутрибрюшиного введения 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола на рост меланомы В16 у мышей F1(C57BlxCBA) представлено в табл. 3.
Как видно из табл.3 при обоих способах введения торможение роста опухоли достигало 100% (табл. 3).
Figure 00000002
Интегральным показателем противоопухолевой активности препарата, учитывающим как выраженность противоопухолевого эффекта, так и его продолжительность, могут служить площадь под кинетической кривой роста опухоли и индекс роста опухоли (отношение площади под кинетической кривой роста опухоли в исследуемой группе к контрольной) (табл. 4).
Figure 00000003
Figure 00000004
Судя по площади под кинетической кривой роста опухоли и индексу роста опухоли, противоопухолевый эффект заявляемого соединения при пероральном введении был очень значительным, хотя и менее выраженным, чем при парентеральном введении.
Пример 3. Исследование активности перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола у мышей с солидной опухолью Эрлиха.
Исследование проведено на 30 мышах самцах линии BALB/c. Всем мышам была трансплантирована опухоль Эрлиха подкожно. После перевивки мыши были рандомизированы на 3 группы:
I. Контроль (n=10)
II. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг внутрибрюшинно (n=10)
Заявляемое соединение было введено однократно на 3 день после перевивки опухоли в дозе 20 мг/кг, являющейся максимально переносимой как при парентеральном, так и при пероральном введении заявляемого соединения.
При обоих способах введения заявляемое соединение проявило практически одинаковую противоопухолевую активность (фиг. 2).
Торможение роста опухоли при пероральном введении составило в разные сроки после перевивки от 55 до 79%, а под влиянием внутрибрюшинного - от 69 до 81% (табл. 5).
Figure 00000005
Figure 00000006
Практически одинаковыми при обоих способах введения оказались площади под кинетическими кривыми роста опухоли и индексы роста опухоли (табл. 6).
Figure 00000007
Figure 00000008
Пример 4. Сравнение противоопухолевой активности перорального введения ломустина и 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) на рост солидной опухоли Эрлиха.
Исследование было проведено на 30 мышах-самках BALB/c.
Всем мышам была перевита под кожу опухоль Эрлиха. После перевивки мыши были рандомизированы на 3 группы по 10 мышей в группе:
I. Контроль(n=10)
II. Ломустин 50 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=10)
Ломустин, являющийся применяемым перорально ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения, и заявляемое соединение были введены перорально однократно в максимально переносимых дозах (соответственно 50 и 20 мг/кг) через 48 часов после перевивки опухоли.
Противоопухолевый эффект заявляемого соединения со статистической достоверностью превосходил эффект ломустина (фиг. 4).
Figure 00000009
Figure 00000010
В различные сроки после перевивки торможение роста опухоли под влиянием заявляемого соединения составляло 89-94%, а под влиянием ломустина - лишь 40-76% (табл. 7). Площадь под кинетической кривой роста опухоли при лечении заявляемым соединением была почти в 4 раза меньше, чем при лечении ломустином (р<0,01). Индексы роста опухоли при лечении заявляемым соединением и ломустином составили соответственно 10,41% и 40,22% (табл. 8).
Figure 00000011
Полученные результаты свидетельствуют о значительном преимуществе в противоопухолевой активности перорального введения заявляемого соединения перед его ближайшим структурным аналогом ломустином у мышей с перевитой под кожу опухолью Эрлиха.
Пример 5. Сравнение противоопухолевой активности перорального введения ломустина и 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) у мышей с трансплантированной интракраниально опухолью Эрлиха.
Исследование было проведено на 32 мышах-самках BALB/c Всем мышам была интракраниально трансплантирована опухоль Эрлиха.
После перевивки опухоли мыши были рандомизированы на 3 группы:
I. Контроль (n=12)
II. Ломустин 50 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=10)
Ломустин и заявляемое соединение были введены мышам однократно перорально в максимально переносимых дозах (соответственно 50 и 20 мг/кг) через 24 часа после трансплантации опухоли.
Продолжительность жизни мышей с внутримозговой опухолью при лечении заявляемым соединением оказалась со статистической достоверностью больше как по сравнению с контрольными мышами (р<0,001), так и с мышами, леченными ломустином (р<0,001) (фиг. 5, табл. 9).
Анализ выживаемости по log-rank (Mantel-Cox) тесту показал статистически достоверное увеличение выживаемости в группе заявляемого соединения в сравнении с контролем (р<0,00001, χ2=20,00) и заявляемого соединения в сравнении с ломустином (р<0,00001, χ2=18,00) и отсутствие статистически достоверного увеличения выживаемости в группе ломустина в сравнении с контролем (р=0,3642, χ2=0,8233).
Медиана продолжительности жизни у мышей с интракраниальной опухолью, получивших заявляемое соединение, была выше (р<0,001), как по сравнению с контролем, так и по сравнению с мышами, получившими ломустин (табл. 9).
Figure 00000012
Таким образом, заявляемое соединение значительно превосходит по терапевтической активности ломустин у мышей с опухолью Эрлиха, трансплантированной интракраниально.
Пример 5. Исследование активности перорального введения 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) у мышей с перевитой под кожу саркомой 180.
Исследование проведено на 20 мышах самках BALB/c с перевитой подкожно саркомой 180. После перевивки мыши были рандомизированы на 2 группы:
I. Контроль (n=11)
II. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=9)
Заявляемое соединение было введено однократно на 3 день после перевивки опухоли.
Под влиянием однократного перорального введения заявляемого соединения торможение роста саркомы 180 достигало 99%, отмечались не только замедление роста опухолей, но и их регрессия (фиг. 6, табл. 10).
Figure 00000013
Площадь под кинетической кривой роста опухоли была меньше, чем в контроле почти в 15 раз (табл. 11).
Figure 00000014
Вызванное заявляемым соединением угнетение роста опухоли обусловило значительное увеличение продолжительности жизни животных (фиг. 7).
Согласно log-rank TecTy(Mantel-Cox), наблюдалось статистически достоверное увеличение выживаемости в группе заявляемого соединения в сравнении с контролем (р<0,0001, χ2=18,79).
По сравнению с контролем медиана продолжительности жизни у мышей с саркомой 180, получивших хлонизол, возросла на 181% (табл. 12).
Figure 00000015
Пример 6. Сравнительное изучение перорального введения ломустина и 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) у мышей с трансплантированной внутримышечно саркомой 37.
Исследование было проведено на 30 мышах BALB/c. Всем мышам была перевита внутримышечно саркома 37. После перевивки мыши были рандомизированы на 3 группы:
I. Контроль (n=10)
II. Ломустин 50 мг/кг перорально (n=8)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=8)
Ломустин и заявляемое соединение были введены перорально однократно на 3 день после перевивки опухоли.
Ломустин и заявляемое соединение в максимально переносимых дозах вызывали заметное, статистически значимое снижение массы тела у мышей (фиг. 8, табл. 13).
Figure 00000016
В группе мышей, которым был введен ломустин, снижение массы тела по сравнению с исходным достигло 21%, а в группе мышей, получивших заявляемое соединение, - 17% (табл. 13). То есть выраженность этого побочного эффекта при пероральном введении ломустина в дозе 50 мг/кг и пероральном введении заявляемого соединения в дозе 20 мг/кг была практически одинаковой. В то же время при введении в этих же самых дозах противоопухолевая активность заявляемого соединения значительно превосходила активность ломустина (фиг. 8).
Максимальное торможение роста опухоли под влиянием заявляемого соединения достигало - 99%, а под влиянием ломустина - лишь 78% (табл. 14).
Figure 00000017
Figure 00000018
О значительном преимуществе заявляемого соединения перед ломустином свидетельствовали площадь под кинетической кривой роста опухоли и индекс роста опухоли, которые в группе мышей, получивших заявляемое соединение, были почти на порядок меньше, чем у мышей, получивших ломустин (табл. 15).
Figure 00000019
Продолжительность жизни мышей, получивших заявляемое соединение, превышала продолжительность жизни как контрольных мышей, так и мышей, получивших ломустин (фиг. 9, табл. 16).
Согласно log-rank (Mantel-Cox) тесту, имелось статистически достоверное увеличение выживаемости в группе заявляемое соединение в сравнении с контролем (р=0,0043, χ2=8,136) и заявляемое соединение в сравнении с ломустином (р=0,0115, χ2=6,383) и не было статистически достоверного увеличения выживаемости в группе ломустин в сравнении с контролем (р=0,4220, χ2=0,6447).
Медиана продолжительности жизни у мышей, получивших хлонизол, была достоверно выше (р=0,012), чем у получивших ломустин (табл. 16).
Figure 00000020
Результаты эксперимента свидетельствуют, что у мышей с трансплантированной внутримышечно саркомой 37 противоопухолевый эффект заявляемого соединения значительно превосходил эффект ломустина при использовании обоих средств в дозах, эквивалентных по токсичности.
Пример 7. Сравнительное изучение противоопухолевой активности перорального и внутрибрюшинного введения 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) у мышей с трансплантированной подкожно лимфосаркомой ЛИО-1.
Исследование проведено на 30 мышах самках BALB/c с перевитой под кожу лимфосаркомой ЛИО-1. После трансплантации опухоли мыши были рандомизированы на 3 группы:
I. Контроль (n=10)
II. Заявляемое соединение 20 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг внутрибрюшинно (n=10)
Заявляемое соединение было введено однократно на 3 день после перевивки опухоли.
Как при пероральном, так и при внутрибрюшинном способе введения торможение роста опухоли достигало 100% (фиг. 10, табл. 17). Некоторое преимущество внутрибрюшинного введения перед пероральным не было статистически достоверным (табл. 17).
Figure 00000021
Площадь под кинетической кривой роста опухоли и индекс роста опухоли при пероральном введении заявляемого соединения были больше, чем при внутрибрюшинном введении, однако эта разница между эффектами двух способов введения не достигала статистической достоверности (табл. 18)
Figure 00000022
Figure 00000023
Увеличение продолжительности жизни мышей с перевитой под кожу лимфосаркомой ЛИО-1 было практически одинаковым при пероральном и внутрибрюшинном введении (фиг. 11).
Согласно log-rank (Mantel-Cox) тесту, имелось статистически достоверное увеличение выживаемости в группе заявляемое соединение при пероральном введении в сравнении с контролем (р<0,0001, χ2=20,39) и заявляемое соединение внутрибрюшинно в сравнении с контролем (р<0,0001? χ2=20,39) и не было статистически достоверного увеличения выживаемости в группе ломустина в сравнении с контролем (р=0,2289, χ2=0,6323).
Пероральное введение заявляемого соединения увеличило медиану продолжительности жизни мышей на 63%, внутрибрюшинное - на 60% (табл. 19).
Figure 00000024
Figure 00000025
Таким образом, у мышей с трансплантированной под кожу лимфосаркомой ЛИО-1 заявляемое соединение было высоко активно как при парентеральном, так и при пероральном введении.
Пример 8. Сравнительное изучение перорального и внутривенного введения 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (заявляемого соединения) у мышей с трансплантированной интракраниально лимфосаркомой ЛИО-1.
Исследование проведено на 30 мышах самках линии BALB/c. Всем мышам была перевита интракраниально лимфосаркома ЛИО-1. После перевивки мыши были рандомизированы на 3 группы:
I. Контроль (n=10)
II. Заявляемое соединения 20 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 20 мг/кг внутривенно (n=10)
Заявляемое соединение было введено однократно через 24 часа после интракраниальной трансплантации опухоли.
Оба способа введения обусловили отчетливое увеличение выживаемости мышей с перевитой интракраниально лимфосаркомой ЛИО-1 (фиг. 12).
Согласно log-rank (Mantel-Cox) тесту, имелось статистически достоверное увеличение выживаемости в группе заявляемое соединение перорально по сравнению с контролем (р<0,0001, χ2=18,58) и в группе заявляемое соединение внутривенно по сравнению с контролем (р<0,0001, χ2=18,58) и не было статистически достоверной разницы в группе заявляемое соединение перорально по сравнению с группой заявляемое соединение внутривенно (р=0,14237, χ2=2,138).
Пероральное введение заявляемого соединения увеличило медиану продолжительности жизни мышей с внутримозговой лимфосаркомой ЛИО-1 на 50%, а внутривенное - на 62% (табл. 20). Некоторое преимущество внутривенного пути введения перед пероральным не было статистически достоверным.
Figure 00000026
Полученные результаты свидетельствуют о терапевтической активности перорального введения хлонизола, сопоставимой с его активностью при парентеральном (внутривенном) введении, у мышей
с трансплантированной интракраниально лимфосаркомой ЛИО-1.
Пример 9. Сравнительное изучение активности перорального и внутрибрюшинного введения заявляемого соединения у крыс с трансплантированной подкожно карциносаркомой Walker 256.
Карциносаркома Walker 256 была перевита подкожно крысам Вистар самцам. После перевивки крысы были рандомизированы на 3 группы.
I. Контроль (n=15)
II. Заявляемое соединение 15 мг/кг перорально (n=10)
III. Заявляемое соединение 15 мг/кг внутрибрюшинно (n=10)
Заявляемое соединение было введено однократно в дозе 15 мг/кг на 6 день после перевивки.
Как при пероральном, так и при внутрибрюшинном введении заявляемое соединение обусловило регрессию опухолевых узлов (фиг. 13). При обоих способах введения полная регрессия опухолей с излечением животных была достигнута у 50% крыс (табл. 21).
Figure 00000027
Судя по площади под кинетической кривой роста опухоли и индексу роста опухоли, эффект перорального введения заявляемого соединения практически не отличался от эффекта парентерального введения (табл. 22).
Figure 00000028
Оба способа введения заявляемого соединения значительно увеличили выживаемость крыс с карциносаркомой Walker 256 (фиг. 14).
Согласно log-rank (Mantel-Cox) тесту, имелось статистически достоверное увеличение выживаемости по сравнению с контролем в группе заявляемое соединение перорально (р<0,0001, χ2=23,77) и заявляемое соединение внутрибрюшинно (р<0,0001, χ2=23,77) и нет статистически достоверной разницы в группе заявляемое соединение перорально по сравнению с группой заявляемое соединение внутрибрюшинно (р=0,6027, χ2=0,2710).
Таким образом, заявляемое соединение обладает высокой терапевтической активностью у крыс с карциносаркомой Walker 256, практически одинаково выраженной при пероральном и парентеральном способах введения.

Claims (1)

  1. Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы В16, опухоли Эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы ЛИО-1 и карциносаркомы Walker 256 в эксперименте на мышах и крысах.
RU2020112375A 2020-03-24 2020-03-24 Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах RU2733643C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020112375A RU2733643C1 (ru) 2020-03-24 2020-03-24 Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020112375A RU2733643C1 (ru) 2020-03-24 2020-03-24 Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2733643C1 true RU2733643C1 (ru) 2020-10-05

Family

ID=72927052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020112375A RU2733643C1 (ru) 2020-03-24 2020-03-24 Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2733643C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2752083C1 (ru) * 2020-10-13 2021-07-22 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения карциномы эрлиха, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1, меланомы в16, трансплантированных в нижнее веко мышей в эксперименте
RU2815639C1 (ru) * 2023-07-11 2024-03-19 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол при лечении злокачественных опухолей глазницы в эксперименте у мышей с трансплантированной внутриглазнично карциномой эрлиха

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2068843C1 (ru) * 1992-08-06 1996-11-10 Научно-исследовательский институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова 2-/3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо/-1,3-пропандиол, обладающий противоопухолевой активностью
WO2003075934A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Yeda Research And Development Company Ltd. Derivates of cyclic 1, 3- propanediol phosphate and their action in differentiation therapy
RU2678846C1 (ru) * 2018-11-12 2019-02-04 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью
RU2695787C1 (ru) * 2018-11-07 2019-07-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения her2-положительных опухолей в эксперименте

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2068843C1 (ru) * 1992-08-06 1996-11-10 Научно-исследовательский институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова 2-/3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо/-1,3-пропандиол, обладающий противоопухолевой активностью
WO2003075934A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Yeda Research And Development Company Ltd. Derivates of cyclic 1, 3- propanediol phosphate and their action in differentiation therapy
RU2695787C1 (ru) * 2018-11-07 2019-07-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения her2-положительных опухолей в эксперименте
RU2678846C1 (ru) * 2018-11-12 2019-02-04 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WHITE R.A. et al., Pharmacokinetic and Tumour-Penetration Properties of the Hypoxic Cell Radiosensitizer Desmethylmisonidazole (Ro 05-Ro-9963) in Dogs.Br J Cancer. 1980 Feb;41(2):268-76. doi: 10.1038/bjc.1980.39. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2752083C1 (ru) * 2020-10-13 2021-07-22 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения карциномы эрлиха, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1, меланомы в16, трансплантированных в нижнее веко мышей в эксперименте
RU2815639C1 (ru) * 2023-07-11 2024-03-19 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол при лечении злокачественных опухолей глазницы в эксперименте у мышей с трансплантированной внутриглазнично карциномой эрлиха

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2571551C1 (ru) Специфическая сочетанная терапия злокачественных опухолей цитостатиком и его модификатором
RU2733643C1 (ru) Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы в16, опухоли эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы лио-1 и карциносаркомы walker 256 в эксперименте на мышах и крысах
US9839646B2 (en) Small molecule enhancer for dendritic cell cancer vaccines
CN106572989B (zh) 用于治疗骨髓增生异常综合征的蛋白磷酸酶2a抑制剂
WO2014142220A1 (ja) 抗腫瘍剤
RU2016147654A (ru) Соединения для лечения рака
RU2018123718A (ru) Режимы дозирования мелфлуфена для раковых заболеваний
US20080176923A1 (en) Proline Derivatives Used as Pharmaceutical Active Ingredients for the Treatment of Tumors
Lala et al. Eradication of spontaneous and experimental adenocarcinoma metastases with chronic indomethacin and intermittent IL‐2 therapy
EA006295B1 (ru) Применение производных дистамицина для противоопухолевой терапии
WO2019241641A3 (en) Cancer treatment methods
ES2284674T3 (es) Combinacion de terapia anticancerosa a base de derivados de distamicina acriloil sustituidos y agentes alquilantes.
JP3064815B2 (ja) ミエローマ系腫瘍抗癌剤
EA200970444A1 (ru) Способ введения противоопухолевого соединения
RU2410091C1 (ru) Способ лечения лейкоза у лабораторных животных
Gohar et al. and Ehab Farag
RU2021125195A (ru) Соединения инозитолфосфата для применения для увеличения тканевой перфузии
Kamishov Nalysis of efficiency of immunopharmacotherapy in complex treatment of ovarian cancer and cervical cancer
Motyčka et al. Localized combined chemotherapy of solid Gardner lymphosarcoma by methotrexate bound to synthetic polymeric carriers
JP2016540775A (ja) 癌の処置のための化合物および方法
RU2238731C2 (ru) Способ лечения метастатических поражений головного мозга
TW202202172A (zh) 癌症之處置方法及用於其之系統
RU2127591C1 (ru) Способ комбинированного лечения рака желудка iii стадии
BABA et al. Some cardiotonics enhance the effectiveness of angiotensin II-induced hypertension cancer chemotherapy in mice
Dolgopolov et al. Feasibility and safety of peripheral blood stem cell collection in children with poor-prognosis solid tumors: a single center experience