JP2016540775A - 癌の処置のための化合物および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、全般的に、抗癌療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、有機ヒ素化合物の新規結晶形態および白血病および固形腫瘍などの癌を処置することにおけるそれらの使用のための方法を提供する。具体的に、ダリナパルシンの結晶形態は、約１９０〜２００℃の範囲の融点を有する。他の実施形態において、ダリナパルシンの結晶形態は、２θに対して、次の角度：約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°の１つ以上で表される特徴的なピークを含むＸ線−粉末回折パターンを有する。

Description

本発明は、全般的に、抗癌療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、有機ヒ素化合物の新規結晶形態および白血病および固形腫瘍などの癌を処置することにおけるそれらの使用のための方法を提供する。

白血病治療の進歩にもかかわらず、白血病の殆どの成人患者が、依然として疾患進行により死亡する。無機化合物である三酸化ヒ素は、再発性または不応性急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の患者の処置に対して承認されており、他の白血病型に対する治療として評価中である。しかし、中国からの予備データおよび米国での最近の経験から、他の血液癌でも三酸化ヒ素に対する役割が示唆される。結果的に、抗白血病薬としての三酸化ヒ素の有効性が多くのタイプの白血病で現在研究中である。一部の白血病型が三酸化ヒ素に反応性がある一方で、全身毒性が伴う問題点が報告されている（Ｓｏｉｇｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｗｉｅｒｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｇｅｉｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

ヒトでの使用のために製造された有機ヒ素（ＯＡ）、メラルソプロールは、抗白血病活性について評価された（国際公開第９９２４０２９号パンフレット、欧州特許第１００２５３７号明細書）。残念ながら、この化合物は、トリパノソーマ症の処置のために使用される濃度では患者に対して過剰に毒性がある。別のＯＡ、ダリナパルシンは、白血病および他の過剰増殖性障害に対する新しい治療候補として有望であることが示されている。

固体の特性は、薬物分子の適切な塩形態の選択を決定する重要な因子である。ある特定の塩形態は、結晶化または製薬加工中に生じ得る異なる固体相として存在し得る。このような固体形態としては、例えば多形体が挙げられる。結晶多形とは、物質が、様々な結晶格子を有する２つ以上の結晶相として存在することができるということである。多形体は、結晶充填、バルク熱力学、分光学的、速度論的、表面および機械的特性などの様々な物理化学的特性を有する；その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｄ．Ｊ．Ｗ．Ｇｒａｎｔ，“Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ”：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９の１〜３３頁を参照。様々な固体相が、処理可能性、安定性、融点、溶解度および有効期間など、薬物分子に対して様々な特性および特徴を付与し得、これらは同様にしてインビボで、治療効果、毒性およびバイオアベイラビリティなど、薬理学に影響を与え得る。これらの特性の相違を考慮すると、ダリナパルシンの新しい結晶形態が製剤処方物を調製することにおいて使用される可能性がある。

本発明は、抗癌特性を有する有機ヒ素化合物の新規結晶形態を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態を提供する。

式中、この結晶形態は１８５℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶形態は、約１８５〜２００℃の範囲の融点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶形態は、約１８７〜２００℃、例えば１８７〜１９７℃の範囲の融点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶形態は、約１９０〜２００℃の範囲の融点を有する。他の実施形態において、本発明は、２θに対して、次の角度：約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°の１つ以上で表される特徴的なピークを含むＸ線−粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態を提供する。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態のＸ線粉末回折パターンはまた、２θに対して、次の角度：約１４．４°、約１９．３°、約２２．０°、約２３．３°および約２５．０°の１つ以上で表される特徴的なピークも有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態のＸ線粉末回折パターンは、実質的に図２で示されるような特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態はまた、実質的に図１で示されるような示差走査熱量測定トレースも有する。

いくつかの実施形態において、本発明は、（ａ）１８５℃以上の融点および（ｂ）２θに対して、次の角度：約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°の１つ以上で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、（ａ）約１８５〜２００℃の範囲の融点および（ｂ）２θに対して、次の角度：約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°の１つ以上で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、（ａ）約１９０〜２００℃の範囲の融点および（ｂ）２θに対して、次の角度：約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°の１つ以上で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の構造を有する化合物（ダリナパルシン）の結晶形態を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中で記載のような式（Ｉ）の構造を有する化合物の結晶標品を水（例えば注射用の水）中で溶解させ；任意選択によりｐＨを調整することを含む、４〜７の範囲のｐＨを有する水溶液など、医薬組成物の調製のための方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の水溶液を調製し、この水溶液を凍結乾燥することを含む、凍結乾燥物の調製のための方法を提供する。

本発明の他の目的、特性および長所は、次の詳細な説明から明らかになろう。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変化および変更がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるであろうため、この詳細な説明および具体例は説明のためにのみ与えられることを理解すべきである。

図１は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ２９２０示差走査熱量計を用いて；１０℃／分で２５〜２５０℃で記録した、実施例１のプロトコールによる、式（Ｉ）の化合物の結晶標品に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図２は、２θ幾何学；走査角度２．５°〜４０° ２θで島津製作所ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計を用いて記録した、実施例１のプロトコールによる、式（Ｉ）の化合物の結晶標品に対する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

本発明のある特定の実施形態において、ダリナパルシンまたは薬学的に許容可能なその塩の結晶形態は、１８５℃以上、例えば１８５〜２００℃の範囲または１８７〜１９７℃の範囲でもある融点を有する。

本発明のある特定の実施形態において、ダリナパルシンまたは薬学的に許容可能なその塩の結晶形態は、１９０〜２００℃の範囲、例えば１９０〜１９８℃の範囲または１９１〜１９６℃の範囲でもある融点を有する。

本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の結晶形態または薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と、を使用することを含む医薬組成物をさらに提供する。ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、ｐＨが約４より高いかまたはさらに約５より高い水溶液であり、いくつかの実施形態において約４〜約８の範囲；他の実施形態において約５〜約８、いくつかの実施形態において約４〜約７の範囲またはいくつかの実施形態において約５〜約７である、水溶液である。

ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、上記の範囲のｐＨを有する水溶液である医薬組成物の調製のための方法が提供される。このような方法は、注射用の水中で結晶形態を溶解させ、任意選択によりｐＨを調整することを含む。薬学的に許容可能な塩基または酸、例えば水酸化ナトリウムまたは塩酸などでｐＨを調整し得る。

ある特定の実施形態において、本発明は、含水量が約１０％未満、約７％未満、約５％未満、約３％未満またはさらに約２％未満である、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩の結晶形態を含む医薬組成物に関する。ある特定のこのような実施形態において、本医薬組成物は凍結乾燥物である。

ある特定の実施形態において、本発明は、本医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の少なくとも５０重量％、いくつかの実施形態において少なくとも７０％、他の実施形態において少なくとも８０％、他の実施形態において少なくとも９０％、他の実施形態において少なくとも９５％、他の実施形態において少なくとも９７％、他の実施形態において少なくとも９９％、他の実施形態において少なくとも９９．５％または他の実施形態において少なくとも９９．９％が本明細書中で記載のような結晶形態として存在する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組成物を提供する。

ある特定のこのような実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩の結晶形態を含む凍結乾燥物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩の結晶形態の水溶液を調製し、この水溶液を凍結乾燥することを含む方法によって調製される。ある特定の実施形態において、凍結乾燥は約７２時間未満、約６０時間未満、約４８時間未満またはさらに約３６時間未満で行われる。

ある特定の実施形態において、凍結乾燥は、約−３０、約−３５、約−４０、約−４５または約−５０℃に温度を低下させることによって行われる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥は、約−３０℃〜約−５０℃の範囲で温度を低下させることによって行われる。ある特定のこのような実施形態において、温度を約１．０、約０．７、約０．５、約０．３または約０．１℃／分の速度で低下させる。いくつかの実施形態において、温度を約１．０〜約０．１℃／分の速度で低下させる。ある特定のこのような実施形態において、次いで本組成物を約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０または約４００分間にわたり本明細書中で記載のようなある特定の温度で保持する。いくつかの実施形態において、約１００〜約４００分間にわたり本組成物を本明細書中で記載のようなある特定の温度で保持する。

ある特定の実施形態において、次いで圧力が約２００、約１００、約７５、約５０または約２５Ｔｏｒｒとなるように本組成物を真空に供する。いくつかの実施形態において、圧力が約２５〜約２００Ｔｏｒｒとなるように本組成物を真空に供する。ある特定のこのような実施形態において、温度を約−１０、約−５、約０、約５または約１０℃に上昇させる。いくつかの実施形態において、約−１０℃〜約１０℃に温度を上昇させる。ある特定のこのような実施形態において、約０．５、約０．３、約０．１または約０．０５℃／分の速度で温度を上昇させる。

いくつかの実施形態において、約０．０５〜約０．５℃／分の速度で温度を上昇させる。ある特定のこのような実施形態において、約５００、約７００、約８００、約１０００、約１２００または約１４００分間にわたり、本組成物を本明細書中に記載のようなある特定の温度および圧力で保持する。いくつかの実施形態において、約５００〜約１４００分間にわたり本組成物をある特定の温度および圧力で保持する。

ある特定の実施形態において、次いで上述の真空圧力に対して圧力を上昇または低下させるように本組成物を真空に供し、この圧力は約２００、約１００、約７５、約５０または約２５Ｔｏｒｒである。いくつかの実施形態において、圧力を上昇または低下させるように本組成物を真空に供し、圧力は約２５〜約２００Ｔｏｒｒである。ある特定のこのような実施形態において、温度を約１５、約２０、約２５、約３０または約３５℃に上昇させる。いくつかの実施形態において、温度を約１５℃〜約３５℃に上昇させる。ある特定のこのような実施形態において、約０．５、約０．３、約０．１または約０．０５℃／分の速度で温度を上昇させる。いくつかの実施形態において、約０．０５〜約０．５℃／分の速度で温度を上昇させる。ある特定のこのような実施形態において、約６００、約７００、約７２０、約７４０、約７６０、約７８０、約８００または約９００分間にわたり本組成物を所与の温度および圧力で保持する。いくつかの実施形態において、約６００〜約９００分間にわたり本組成物をある特定の温度および圧力で保持する。

本発明の別の態様は、治療的有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩の結晶形態を投与することを含む、癌を処置するための方法を提供する。

本発明はまた、癌の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩の結晶形態の使用にも関する。

ある特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍、例えば脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、膵臓、血液細胞、骨、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、睾丸、卵巣、中枢神経系、皮膚、頭頸部、食道もしくは骨髄など、または血液癌、例えば白血病、急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患もしくは不応性白血病などから選択される。ある特定のこのような実施形態において、癌は、急性および慢性白血病から選択される白血病である。

ある特定の実施形態において、癌は、非ホジキンおよびホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。ある特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および辺縁帯リンパ腫から選択される。ある特定の実施形態において、ホジキンリンパ腫はホジキン結節硬化型である。

したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩の結晶形態を含む組成物または上記のような医薬組成物をその患者に投与することを含む、癌の患者を処置する方法を含む。ある特定の実施形態において、化合物の治療的有効量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは１０〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態において、本方法は、本組成物を毎週、週に２回またはさらに毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、処置方法は１日に複数回投与することを含むことがさらに企図される。いくつかの実施形態において、本方法は、本組成物を非経口的に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本方法は、注射または点滴によるなど、本化合物を毎日投与することを含む。本明細書中に記載の投与の代替的経路および方法も使用され得、投与形式は主に、癌のタイプおよび位置に依存する。ある特定の実施形態において、本方法は、１つ以上のさらなる薬剤を患者に投与することをさらに含む。代表的なさらなる薬剤としては、全トランス−レチノイン酸、９−シスレチノイン酸、Ａｍ−８０またはアスコルビン酸が挙げられる。化学療法、放射線療法、遺伝子治療、ホルモン療法および当技術分野で公知の他の癌治療など、他の補助的癌治療の使用も本発明の方法と組み合わせて企図される。

局所性、全身性、直接投与および点滴によるものを含め、投与の様々な方法が企図される。このような方法としては、注射、経口経路、静脈内、動脈内、腫瘍内、腫瘍血管系への投与、腹腔内、気管内、筋肉内、内視鏡的、病巣内、経皮的、皮下、局所、鼻腔、頬側、粘膜、肛門生殖器、直腸などによる投与が挙げられる。

定義
「薬学的に許容可能な」という句は、本明細書中で、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切な、塩、賦形剤、担体、リガンド、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。

「予防する」という用語は、当技術分野で認められており、局所的再発（例えば疼痛）などの状態、癌などの疾患、心不全などの複合症候群または任意の他の医学的状態と関連して使用される場合、当技術分野でよく理解されており、本組成物を投与されない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるかまたは発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防は、例えば統計学的におよび／または臨床的に有意な量で、未処置対照集団と比較して予防的処置を受けた患者集団で検出可能な癌の成長の数を減少させることおよび／または未処置対照集団に対する処置集団における検出可能な癌成長の出現を遅延させることを含む。感染予防は、例えば未処置対照集団と比較した、処置集団における感染診断数の減少および／または未処置対照集団と比較した、処置集団における感染症状の発症の遅延を含む。疼痛予防は、例えば未処置対照集団と比較した、処置集団の対象が経験する疼痛感覚の強度の低下またはあるいはその遅延を含む。

「予防的」または「治療的」処置という用語は、当技術分野で認められており、対象組成物の１つ以上の宿主に対する投与を含む。望まれない状態の臨床症状前に投与される場合（例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）、処置は予防的であり（すなわち、宿主が望まれない状態を発症することを予防する）、一方で望まれない状態の出現後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち既存の望まれない状態またはその副作用を消失させ、寛解させ、または安定させることが意図される）。

「実質的に含まない」という用語は、本明細書中で使用される場合、５重量％未満、好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満を指す。

化合物または組成物の「治療的有効量」は、処置しようとする障害もしくは状態または美容目的に対する臨床的に許容可能な基準に従い、例えば任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、所望の投与計画の一部として投与される場合に（例えば哺乳動物、いくつかの実施形態においてヒトに対して）、例えばそれに罹患し易いものであり得る個体において疾患を予防し、症状を緩和し、状態を寛解させ、および／または疾患状態の発症を緩慢にする化合物または組成物の量を指す。

本明細書中で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、対象の状態を改善するかまたは安定させるように１５、症状、臨床徴候および状態の根底にある病態を好転させるか、軽減するかまたは抑止することを含む。

癌治療
全固形腫瘍および白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成または骨髄増殖性障害を含む全血液癌を含む様々な癌を処置するために、本発明の有機ヒ素を使用し得る。ＯＡはまた、他の形態の処置に不応性になっている血液癌の処置にも有用である。

白血病は、白血球の異常増殖を特徴とする造血組織の悪性新生物であり、４種類の主要な癌タイプの１つである。白血病は、最も顕著に関与する白血球のタイプに従って分類される。急性白血病は、主に未分化細胞集団であり、慢性白血病は、より成熟した細胞型を有する（国際公開第９９２４０２９号パンフレット）。

急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）および非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）型に分類され、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ分類に従うか、またはそれらの分化タイプおよび度合いに従い、形態学的および細胞化学的な外観によりさらに細分化され得る。特異的なＢおよびＴ細胞、ならびに骨髄細胞表面マーカー／抗原も分類において使用される。ＡＬＬは主に小児期の疾患であり、一方で急性骨髄性白血病としても知られているＡＮＬＬは成人でより多い急性白血病である。

慢性白血病は、リンパ球性（ＣＬＬ）および骨髄性（ＣＭＬ）型に分類される。ＣＬＬは、血液、骨髄およびリンパ器官における成熟リンパ球数増加を特徴とする。殆どのＣＬＬ患者は、Ｂ細胞の特徴を有するリンパ球のクローン増殖を有する。ＣＬＬは高齢者の疾患である。ＣＭＬにおいて、顆粒球性細胞は、血液および骨髄において分化の全段階で優勢であるが、肝臓、脾臓および他の器官にも影響を及ぼし得る。本発明のＯＡで処置し得る他の悪性血液疾患としては、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、リンパ腫および多発性骨髄腫が挙げられるが限定されない。

リンパ腫は、リンパ球の異常な成長および増殖から発現する造血性およびリンパ組織の悪性新生物である。リンパ腫は、２つの主要なクラス、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫に分類される。

ホジキンリンパ腫（ＨＬ）は、身体全体のリンパ節に対する腫瘍細胞の異常な広がりを特徴とし、組織病理学的検査時に多核性のリード・シュテルンベルク細胞の出現を通じて診断されることが多い。本発明のＯＡで処置され得るＨＬのサブタイプの例としては、とりわけホジキン結節硬化型が挙げられる。リンパ腫の他の主要な形態である非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、重症度が大きく異なる癌の広いクラスを表す。ＯＡで処置され得るＮＨＬのサブクラスとしては、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および辺縁帯リンパ腫が挙げられるが限定されない。

医薬組成物
医薬組成物は、任意の適切な方法によって、一般的には活性化合物を液体または微粉固形担体と、または両方と、所望の割合で均一に混合し、任意選択により得られた混合物を所望の形に成形することによって調製される。

少なくとも１つの有機ヒ素またはさらなる活性成分を含有する医薬組成物の調製は、参照により本明細書中に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０により例示されるように、本開示に照らして当業者にとって公知となろう。さらに動物（例えばヒト）投与の場合、調製は、必要に応じてＦＤＡ指針により求められる、滅菌性、発熱原性、全般的な安全性および純度基準に合致しなければならないことを理解されたい。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」としては、当業者にとって公知であるような、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定化剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味剤、色素、このような物質およびそれらの組み合わせが挙げられる（例えば参照により本明細書中に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療または医薬組成物でのその使用が企図される。

有機ヒ素は、固形、液体またはエアロゾル形態で投与しようとするものであるか否か、および注射としてのこのような投与経路のために無菌状態である必要があるか否かに依存して、様々なタイプの担体と組み合わせ得る。本発明は、静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ）、胸腔内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、結膜下、小胞内、粘膜、心膜内、臍帯内、眼内、経口、局所、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、注射、点滴、連続点滴、局所灌流（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｂａｔｈｉｎｇ）標的細胞に直接、カテーテルを介して、洗浄を介して、脂質組成物（例えばリポソーム）において、または当業者にとって公知であるような他の方法もしくは前述のものの任意の組み合わせによって投与し得る（例えば参照により本明細書中に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０を参照）。

患者に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、体重、状態の重症度、処置している疾患のタイプ、以前のまたは同時治療介入、患者の特発性疾患などの身体的および生理学的要因および投与経路によって決定され得る。投与に責任を負う実務者は、あらゆる事象において、個々の対象に対する組成物中の活性成分の濃度および適切な用量を決定する。

ある特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０．１重量％の有機ヒ素化合物を含み得る。他の実施形態において、ＯＡ化合物は、約２重量％〜約７５重量％の本組成物または約２５％〜約６０％、例えばおよびそこにおいて推論できるあらゆる範囲を含む。他の非限定例において、用量はまた、投与あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ／体重、０．５ｍｇ／ｋｇ／体重、１ｍｇ／ｋｇ／体重、約５ｍｇ／ｋｇ／体重、約１０ｍｇ／ｋｇ／体重、約２０ｍｇ／ｋｇ／体重、約３０ｍｇ／ｋｇ／体重、約４０ｍｇ／ｋｇ／体重、約５０ｍｇ／ｋｇ／体重、約７５ｍｇ／ｋｇ／体重、約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約２００ｍｇ／ｋｇ／体重、約３５０ｍｇ／ｋｇ／体重、約５００ｍｇ／ｋｇ／体重、約７５０ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重以上およびそこにおいて推論できるあらゆる範囲も含む。本明細書中で挙げられる数からの推論可能な範囲の非限定例において、上記数に基づき、約１０ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲などが投与される。

単回投与でまたは適切な間隔で投与される分割投与として、所望の用量が投与される。

何れの場合でも、いくつかの実施形態において、本組成物は、１つ以上の構成要素の酸化を遅らせるために１つ以上の抗酸化剤を含む。さらに、いくつかの実施形態において、パラベン（例えばメチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせを含むが限定されない様々な抗菌および抗真菌剤などの保存剤によって微生物の作用を防止する。

遊離塩基、中性または塩形態で組成物中に有機ヒ素を処方し得る。薬学的に許容可能な塩としては、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第二鉄などの無機塩基由来の遊離カルボキシル基；またはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンまたはプロカインのような有機塩基とともに形成される塩が挙げられる。

本組成物が液体形態である実施形態において、担体は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびそれらの組み合わせを含むが限定されない、溶媒または分散媒であり得る。いくつかの実施形態において、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって；必要とされる粒径の維持によって、例えば液体ポリオールまたは脂質などの担体中での分散によって；例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤の使用によって；またはそれらのこのような方法の組み合わせによって、適正な流動性を維持する。多くの場合、本組成物は、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムまたはそれらの組み合わせなどを含む。

上記で列挙される様々な他の代表的な成分とともに必要量の適切な溶媒中で本活性化合物を組み込み、必要に応じて、続いて濾過滅菌を行うことによって、無菌注射用溶液を調製する。一般に、分散液は、塩基性分散媒および／または他の成分を含有する無菌ビヒクルに様々な無菌活性成分を組み込むことによって調製する。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末、懸濁液または乳濁液の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥または凍結乾燥技術であり、これによって既にろ過滅菌したその液状媒体から活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。液状媒体は、必要に応じて適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤を最初に十分な生理食塩水またはグルコースによって注射前に等張にする。直接注射のための高濃縮組成物の調製も企図され、溶媒としてのＤＭＳＯの使用の結果、非常に迅速な浸透が起こり、小領域に高濃度の活性物質が送達されると予想される。

本組成物は、製造および保管の条件下で安定であるべきであり、微生物、例えば細菌および真菌の混入作用が防止されるべきである。したがって、好ましい組成物のｐＨは、約より高く、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約５から約７より高い。当然のことながら、内毒素混入は、安全なレベルで最小限に、例えば０．５ｎｇ／ｍｇタンパク質未満に維持されるべきである。

特定の実施形態において、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンまたはそれらの組み合わせなどの本組成物での使用によって、注射用組成物の持続的吸収がもたらされ得る。

併用療法
別の薬剤または治療、好ましくは別の癌処置と組み合わせてダリナパルシンを使用し得ることは本発明の一態様である。ダリナパルシンは、分単位から週単位の範囲の間隔によって、他の薬剤処置に先立ってもよいし、またはその後でもよい。他の薬剤および発現コンストラクトが細胞に個別に適用される実施形態において、その薬剤および発現コンストラクトが依然として細胞上で有利に複合効果を発揮することが可能であるように、一般に各送達時間の間で長時間経過しなかったことを確実にする。例えば、このような例において、細胞、組織または生物を２、３、４またはそれを超えるモダリティーと実質的に同時に（すなわち約１分未満以内）ダリナパルシンと接触させ得ることが企図される。他の態様において、１つ以上の薬剤を、本有機ヒ素の投与前および／または後、約１分、約５分、約１０分、約２０分 約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間 約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間から約４８時間以内または約４８時間超に投与し得る。ある特定の他の実施形態において、本有機ヒ素の投与前および／または後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０から約２１日以内に薬剤を投与する。一部の状況において、処置に対する期間を顕著に延長させることが所望され得るが、個々の投与間で数週間（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７または約８週間または約８週間超）が経過する。

いくつかの実施形態において、様々な組み合わせを使用し、有機ヒ素は「Ａ」であり、１つ以上の他の治療剤であり得る第二の薬剤は「Ｂ」である：
Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ｂ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ

患者に対する本発明の治療用組成物の投与は、もしあれば毒性を考慮して、化学療法薬の投与のための一般的プロトコールに従う。必要に応じて処置サイクルを繰り返すことが予想される。いくつかの実施形態において、様々な標準的治療または補助的癌治療ならびに外科的処置が記載のヒ素剤と組み合わせて適用されることも企図される。これらの治療としては、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療および外科的手術が挙げられるが限定されない。以下のセクションは、いくつかの補助的癌治療を記載する。

化学療法
癌治療はまた、化学および放射線に基づく処置の両方との様々な併用療法も含む。併用療法としては、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ピリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサートまたは前述のものの何れかの類似体もしくは誘導体変異体が挙げられる。

ある特定の実施形態において、ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシンおよびソラフェニブから選択される１つ以上の他の治療剤と組み合わせてダリナパルシンを投与する。ある特定の実施形態において、他の治療剤は、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、イリノテカン、オキサリプラチンおよびソラフェニブから選択され、好ましくはボルテゾミブである。ある特定の実施形態において、他の治療剤は、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ソラフェニブ、全トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、Ａｍ−８０およびアスコルビン酸から選択される。ある特定の実施形態において、他の治療剤は、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサートまたは何れかのそれらの類似体もしくは誘導変異体から選択される。ある特定のこのような実施形態において、組み合わせは相乗的である。ある特定の代替的な実施形態において、組み合わせは相加的である。

ある特定の実施形態において、組み合わせが相乗的になるように１つ以上の他の治療剤と組み合わせてダリナパルシンを投与する。ある特定のこのような実施形態において、他の治療剤はボルテゾミブおよび／またはオキサリプラチンである。

ある特定の実施形態において、組み合わせが相加的になるように１つ以上の他の治療剤と組み合わせてダリナパルシンを投与する。ある特定のこのような実施形態において、他の治療剤はデキサメタゾン、イリノテカンおよび／またはソラフェニブである。

放射線療法
ＤＮＡ損傷を引き起こし、広く使用されてきた他の因子としては、γ線、Ｘ線および／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達として一般に知られるものが挙げられる。マイクロ波およびＵＶ照射などのＤＮＡ損傷因子の他の形態も企図される。おそらく、これらの因子は全て、ＤＮＡで、ＤＮＡの前駆体で、ＤＮＡの複製および修復で、および染色体の構築および維持で、広範囲の損傷を与える。Ｘ線に対する線量の範囲は、長期間の場合（３〜４週間）の５０〜２００レントゲンの１日用量から、２０００〜６０００レントゲンの単回投与までの範囲である。放射性同位体に対する線量範囲は、広く変動し、同位体の半減期、放射される放射線の強度およびタイプ、および新生細胞による取り込みに依存する。「接触させる」および「曝露させる」という用語は、細胞に対して適用される場合、本明細書中で、治療用コンストラクトおよび化学療法剤または放射線療法剤が標的細胞に送達されるかまたは標的細胞と隣接して置かれる過程を表すために使用される。細胞死滅または静止を達成するために、細胞を死滅させるかまたは細胞の分裂を阻止するのに有効な併用量で両剤を細胞に送達させる。

免疫療法
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし、破壊するために免疫エフェクター細胞および分子を使用することによる。免疫エフェクターは、例えば腫瘍細胞表面上のいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体は単独で治療のエフェクターとして作用し得るか、またはこれは細胞死滅を実際に果たすために他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）と複合化され得、標的化剤としてのみ作用し得る。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的にの何れかで腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を保有するリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞としては、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が挙げられる。

したがって、免疫療法は、遺伝子治療とともに併用療法の一部として使用し得る。併用療法に対する一般的アプローチを下記で論じる。一般に、腫瘍細胞は、標的化に適している、すなわち他の細胞の殆どには存在しないいくつかのマーカーを持たなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、本発明の関連でこれらの何れも標的化に適切であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ Ｂおよびｐ１５５が挙げられる。

遺伝子治療
さらに別の実施形態において、二次治療は、第一の治療剤の前、後またはそれと同時に治療用ポリヌクレオチドが投与される二次遺伝子治療である。遺伝子産物をコードするベクターとの治療剤の送達は、標的組織において複合的な抗過剰増殖性効果を有する。

外科的手術
癌患者のおよそ６０％があるタイプの外科的手術を受け、これには、予防的、診断またはステージ判定、治療的および緩和的な外科的手術が含まれる。治療的な外科的手術は、本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法および／または代替療法などの他の治療とともに使用され得る癌処置である。治療的な外科的手術は、癌組織の全てまたは一部が物理的に除去され、切除され、および／または破壊される摘出を含む。腫瘍摘出は、少なくとも腫瘍の一部の物理的除去を指す。腫瘍摘出に加えて、外科的手術による処置としては、レーザー手術、冷凍療法、電気手術および顕微鏡制御型の手術（モース手術）が挙げられる。本発明が、表在性の癌、前癌状態または偶発的量の正常組織の除去とともに使用され得ることがさらに企図される。

次の実施例は、本発明の実施形態を明らかにするために含まれる。当業者にとって当然のことながら、本実施例で開示される技術は、本発明の実施において良好に役割を果たすために発明者らにより発見された技術に相当する。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的な実施形態において多くの変更がなされ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく依然として類似または同様の結果を得ることができることを認識するであろう。

実施例１
ダリナパルシンの調製
滅菌水（１５．５Ｌ）およびエチルアルコール（２００プルーフ、１５．５Ｌ）を反応フラスコに入れ、その後、Ｌ−グルタチオン（３．１０ｋｇ）を添加した。撹拌しながら、反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後トリエチルアミン（１．７１Ｌ）を添加した。固形物の殆どが溶解するまで撹拌を継続し、溶液をろ過した。ろ過後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後、温度を０〜５℃に維持しながら、クロロジメチルアルシン（ｃｈｌｏｒｏｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｓｉｎｅ）（１．８９ｋｇ）を１１５分間にわたり添加した。０〜５℃で４時間撹拌を継続した後、温度を０〜５℃に維持しながらアセトン（３０．６Ｌ）を５４分間にわたり添加した。懸濁液を０〜５℃で一晩保存した後、ろ過した。ろ過用漏斗で固形物を回収し、エチルアルコール（２００プルーフ、１３．５Ｌ）およびアセトン（１３．５Ｌ）で連続的に洗浄し、２３分間、吸引して乾燥させた。２回目の同様の操作を行い、両操作から回収した固形物を合わせた。エチルアルコール（２００プルーフ、１２４Ｌ）および合わせた固形物（１１．０８ｋｇ）を容器に入れた。スラリーを周囲温度で２時間撹拌した後、ろ過し、エチルアルコール（２００プルーフ、２７Ｌ）およびアセトン（２７Ｌ）で連続的に洗浄し、６０分間、吸引して乾燥させた。得られた固形物を乾燥トレイに移し、周囲温度で６６時間にわたり、真空オーブン中で乾燥させて、図１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを用いて、約１９１．３６℃の外挿開始温度および約１９５．６５℃のピーク温度で、ダリナパルシンを固形物として得た。

同等物
当業者は、本明細書中に記載のその使用の化合物および方法に対する多くの同等物を認識するか、単に通常の実験を用いて確認できるであろう。このような同等物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、続く特許請求の範囲に包含される。当業者はまた、本明細書中に記載の実施形態の全ての組み合わせが本発明の範囲内にあることも認識しよう。

Claims (41)

1. 約１９０〜２００℃の範囲の融点を有する、ダリナパルシンの結晶形態。
2. 前記融点が約１９０〜１９８℃の範囲である、請求項１に記載の結晶形態。
3. 前記融点が約１９１〜１９６℃の範囲である、請求項１に記載の結晶形態。
4. ２θに対して、約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
5. ２θに対して、約１４．４°、約１６．６°、約１７．４°、約１９．３°、約２１．４°、約２２．０°、約２３．３°、約２５．０°および約２５．２°で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
6. ２θに対して、約１６．６°、約１７．４°、約２１．４°および約２５．２°で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、ダリナパルシンの結晶形態。
7. ２θに対して、約１４．４°、約１６．６°、約１７．４°、約１９．３°、約２１．４°、約２２．０°、約２３．３°、約２５．０°および約２５．２°で表されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の結晶形態。
8. 治療的有効量の請求項１〜７の何れかに記載の結晶形態を投与することを含む、癌を処置するための方法。
9. 前記治療的有効量の前記結晶形態を経口投与することを含む、請求項８に記載の方法。
10. １つ以上の物質または治療を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
11. 前記１つ以上の物質または治療が化学療法剤または治療である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記化学療法剤が、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサートまたは任意のそれらの類似体もしくは誘導変異体から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記１つ以上の物質または治療が、γ線、Ｘ線および放射性同位体から選択される放射線療法である、請求項１０に記載の方法。
14. 前記１つ以上の物質または治療が、免疫療法剤または治療である、請求項１０に記載の方法。
15. 前記免疫療法剤または治療が抗体である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記抗体が薬物または毒素と複合化されている、請求項１５に記載の方法。
17. 前記薬物または毒素が、全トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、Ａｍ−８０およびアスコルビン酸から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記薬物または毒素が、化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンＡ鎖、コレラ毒素および百日咳毒素から選択される、請求項１６に記載の方法。
19. 前記薬物または毒素が、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサートまたは何れかのそれらの類似体もしくは誘導変異体から選択される化学療法剤である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記抗体が、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ Ｂおよびｐ１５５から選択される腫瘍マーカーを標的とする、請求項１５に記載の方法。
21. 前記１つ以上の物質または治療が遺伝子治療である、請求項１０に記載の方法。
22. 前記１つ以上の物質または治療が外科的手術である、請求項１０に記載の方法。
23. 前記癌が固形腫瘍を含む、請求項８に記載の方法。
24. 前記癌が、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、膵臓、血液細胞、骨、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、睾丸、卵巣、中枢神経系、皮膚、頭頸部、食道または骨髄癌である、請求項８に記載の方法。
25. 前記癌が血液癌である、請求項８に記載の方法。
26. 前記癌が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患または不応性白血病である、請求項８に記載の方法。
27. 前記癌が急性前骨髄球性白血病である、請求項８に記載の方法。
28. 前記癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項８に記載の方法。
29. 前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項８に記載の方法。
30. 前記治療的有効量が０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
31. 前記治療的有効量が１〜５００ｍｇ／ｋｇである、請求項３０に記載の方法。
32. 前記治療的有効量が１０〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項３０に記載の方法。
33. 前記化合物が毎日投与される、請求項３０に記載の方法。
34. 前記化合物が注射により投与される、請求項３０に記載の方法。
35. 前記１つ以上の物質または治療が、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ソラフェニブ、全トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、Ａｍ−８０およびアスコルビン酸から選択される、請求項１０に記載の方法。
36. 請求項１〜７の何れか１項に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
37. ４〜７の範囲のｐＨを有する水溶液である医薬組成物の調製のための方法であって、請求項１〜７の何れか１項に記載の結晶形態を注射用の水中で溶解させ；任意選択により前記ｐＨを調整することを含む、方法。
38. 前記ｐＨを調整することが、水酸化ナトリウムまたは塩酸を使用することを含む、請求項３７に記載の方法。
39. 含水量が約５％未満である、請求項３６に記載の医薬組成物。
40. 含水量が約２％未満である、請求項３６に記載の医薬組成物。
41. 請求項１〜７の何れか１項に記載の結晶形態の水溶液を調製し、前記水溶液を凍結乾燥することを含む、凍結乾燥物を調製するための方法。