SU1258325A3 - Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила - Google Patents

Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила Download PDF

Info

Publication number
SU1258325A3
SU1258325A3 SU3451505A SU3451505A SU1258325A3 SU 1258325 A3 SU1258325 A3 SU 1258325A3 SU 3451505 A SU3451505 A SU 3451505A SU 3451505 A SU3451505 A SU 3451505A SU 1258325 A3 SU1258325 A3 SU 1258325A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
fluorouracil
phthalidyl
hydrogen
mixture
group
Prior art date
Application number
SU3451505A
Other languages
English (en)
Inventor
Кигасава Козуо
Хийраги Минехару
Вакисака Кикуо
Итикава Кейко
Наказато Кикуо
Окада Тайдзи
Original Assignee
Грелан Фармасьютикал Ко,Литд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грелан Фармасьютикал Ко,Литд (Фирма) filed Critical Грелан Фармасьютикал Ко,Литд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1258325A3 publication Critical patent/SU1258325A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Thin Film Transistor (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных Н-фталиднл-5- -фторурацила - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в меллцине,
Цель изобретени  - способ получени  новых производных Ы-фталидил-З -фторурацила S обладающих более Sbsco™ кой противоопухолевой актквностьгэ и низкой токсичностью.
П р и м е р 1. N,-фталид1- л-5 -фторурацил (А).
К раствору в 10 мл диметилформами , да (ДМФА) 1j30 г 5-фторурацила добавл ют 0,80 г гидрида натри  (содержание 60%) при перемешивании и охлаждении. Затем по капл м в смесь ввод т раствор 4,69 г 3 бромфталида 5 мл ДЩФА, После завершени  этой стадии смесь перемешивают 15 мин при охлаждении льдом, а затем - 3 ч при комнатной температуре после чего до бавл ют 100 №1 ВОДЬ и продукт экстра гнрутот хлороформом Слой хлороформа промывают водой, .сушат над безвод1-Н1И сульфатом натри , затем растворитель отгон ют. Остаток два дсцл промывают 50 м  N-гексана и в него добавл ют 20 мл хлороформа. Образовавшиес  кристаллы отфильтровьюают, получают 0,26 г (tO%) бесцветных кристаллов N -фталидйл-5-фторурадила, После перекристаллизации из смеси метанол - этилацетат получают бесцветные иглы., именщие т.пл, 292-296 С (разложение)
Найдено, %: С 55,09; Н 2,89;; N 10,55.
C,H FNj04 ,
Вычислено, %: С 54,97; Н
N 10,68,
I
При хроматографировании в тонком слое кизельгел  60 системе этилацетат хлррофо рм : гексан- 3:3; t R, 0,19.
ИК-спектр, см (КВг):1790, 1700 и 1660 ( и ) .
Я iP-cпeктpг S (CDCl,,,+dg -DMCK) : : 7,43.--8,17 (бН, м, Аг-Н и Аг-СН) .
П р и м е р 2, К -фталидил-5- -фторурацил (Б).
(1). В раствор 3,44 г .1-ш-5- -фторурацила в 8 мл ДША при перемешивании и охлазвдении добавл ют 80 г гидрида натри  (60% содержание). Затем в смесь по капл м добавл ют раствор 4,69 г 3-бромфталида в 7 мл ДМФА После завершени  этой операции смесь перемеВшвают 3,5 ч прн комнатной тем583252
пературе, добавл ют 100 мл воды и продукт экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа отдел ют и промывают водойS сушат над безводньм сульфатом
5 натри , растворитель отгон ют. Остаток дважды гфомьшают н-гексаном. по 25 мл, получают неочищенный N,-аце- тил-К2,-фталидш1-5 фторурацил. В этот продукт добавл ют 50 мл 0,5 N раство10 ра сол ной кислоты и 50 мп эт-анола, а затем смесь дефлегмируют 15 мин. Далее растворитель отгон ют,, в остаток добавл ю т воду а образующиес  бесцветные кристаллы собирают фильт15 рацией. После проьшвки водой и сушки продукт нагревают в 15 f-ш хлороформа и выдерживает при дефлегг«фовании в течение 3 мин. После фильтрации в гор чем состо нии получают 2,65 г (50%)
20 бесцветньгх кристаллов (Б). После перекристаллизации из метанола, получают бесцветные иглы, имеющие т.Ш1.234 237°С,
Нййд,ено, %: С 55,21j Н 2,96;
25 N 10,42,
.
ВычисленоS %г С 54,97; Н 2,69j N 10,68.
При хроматографировании в тонком
30 слое кизельгел  60 Fg в системе этилацетат: хлороформ: гвк-сан 3:3:1
R.f -- 0,14.
ЙК-спектр, (КВг) : 1780, 71725 и 1675 ( и ). . ЯМР-спектр: S (CDC1, + dg - DMCK)г I 7,38 8,05 (м, 6Н, Аг-Н и Аг-СН).
(2), Смесь 0,65 г 5-фторурацила, 1,17 г 3-бромфталида, 1,00 г карбоната кали  Н 40 мл Д№ перемешивают при д 100-110 С в течение 1,5 ч. Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении, В Остаток добавл ют воду и продукт экстрагируют этнлацетатом. Слой этиладетата промывают водой и f сушат над безводным сульфатом натри , растворитель отгон ют. Остаток пере кристаллизовывают из метанола, получают 0,29 г (22%) бесцветных игл, имев цйЕХ T.toi 234-237 С. Этот продукт полностью идентичен соединению (Б), полученному в ( 1) что устанавливают  ри помощи ИК-спактра и тонкослойной хроматографии.
Прим.ер 3. NJ -фталидил-5- 5 -фторурацил (А).
К раствору 4,68 г К9 бензоил-5- -фторурацила в 5 мл ДМФА при п реме- шмванин и охлаждении льдом добавл ют
0
0,80 г гидрида натри  (содержание 60%). Затем в смесь по капл м ввод т раствор 4,67 г 3-бромфталида в 10 мл ДМФА. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин, а за- тем - еще 1 ч при комнатной температуре .. Полученную реакционную смесь вливают в 200 мл воды и продукт экстрагируют хлороформом. Органический слой прою вают водой и сушат над безводным сульфатом натри . Далее растворитель отгон ют и остаток промывают петролейным эфиром. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата получают 3,63 г (50%) бесцветного порошка с т.пл. 207-210°С. Маточный раствор подвергают обработке на хро- матографической колонке на силикаге- ле, в результате получают 0,67 г (9% кристал лов. выход К -бензоил- -Н|-фталиДил-5-фторурацила 4,30 г
(59%).
ИК спектр, см- (КВг):1780,1750, 1710, 1680 и 1660 ( и ),
ЯМР-спектр: 8(CDC1,) : 6,85(1Н, д, , 6-Н), 7,43 - 8,26 (ЮН, м, Аг-Н и Аг-СН).
Затем смесь 3,0 г упом нутого соединени , 450 МП этанола и 25 мл ук- ,сусной кислоты нагревают до темпера- туры дефлегмировани  и выдерживают при этой температуре 35 ч. Выпавший при охлаждении продукт отфильтровывают промывают простым эфиром, полу- чают 0,69 г N, -фталидил-5-фторурацил ( А). Кроме того, 0,48 г того же сое- днмеин  получают из маточного раствора . Общий выход составл ет 1,07 г (54%). После перекристаллизации из смеси метанол - этилацетат, получают бесцветные иглы с т.пл. 292-296 С (разложение). Этот продукт идентичен продукту (А), полученному в примере 1, по ИК- и ЯМР-спектрам и результа там тонкослойной хроматографии.
Пример 4. Н,-фталидил-5-фторурацил (А). I
(1). В 250 мл диметилформамида (ДМФА) раствор ют 19,5 г 5-фторура- цила и 25,87 г 3-хлорфталида и затем добавл ют к полученному раствору при перемешивании небольшими порци ми 10,35 г карбоната кали  (,). После добавлени  последней порции карбоната кали  смесь перемешивают 3,5 ч. Смесь оставл ют на ночь, после чего нейтрализуют ее разбавленным раствором сол ной кислоты при перемешивани
и охлаждении льдом. Вьтадающий твердый осадок отфильтровывают, промываю последовательно водой и метанолом и высушивают в вакууме. В результате получают 34,14 г (выход 86,9%) целевого соединени  в виде белых кристаллов . После перекристаллизации из смеси метанола и этилацетата получают бесцветные иглы с т.пл. 292-296°С (с разложением). ИК-, ЯМР-спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта полностью идентичны аналогичным характеристикам соединени  (А), полученного по примеру 1.
(2). В 35 мл диметилацетамида (ДМА) раствор ют 2,6 г 5-фторурацила и 3,37 г 3-хлорфталида. К полученному раствору при перемешивании при комнатной температуре добавл ют небольшими порци ми 1,06 г карбоната натри . После добавлени  последней порции карбоната натри  реакционную смесь перемешивают 3,5 ч и затем выливают ее в воду. Выпадающий осадок отфильтровывают и промлвают его последовательно водой и этанолом. Получают 4,01 г (выход 76,5%) бесцветног кристаллического продукта. После перекристаллизации его из смеси метанола и этилацетата получают бесцветные игольчатые кристаллы, имеющие т.пл. 292-29б с (с разложением). ИК-, ЯМР- спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта полностью идентичны аналогичным характеристикам соединени  (А), полученного по примеру 1.
(3). Процесс провод т аналогично примеру 7(2), с той разницей, что вместо 35 мл ДМА используют 30 мл диметилсульфоксида (ДОСО). Реакционн смесь обрабатывают по примеру 4 (2), в результате получают 3,81 г (выход 72,7%) бесцветного кристаллического продукта. После перекристаллизации его из смеси метанола и этилацетата пол чают бесцветные игольчатые кристаллы , имеющие т.пл. 292-29б С (с разложением). ИК-, ЯМР-спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта полностью идентичны аналогичным характеристикам соединени  (А), полученного по примеру 1 .
(4). 2,6 г 5-фторурацнла суспендируют в 20 мл ДМФА, добавл ют к суспензии 15 мин при перемешивании и
охлаждении ее. льдом 0,96 г 50%-ного гидрида натри , а затем по капл м - раствор 3,37 г 3-хлорфталида в 10 мл flNKt. После окончани  добавлени  указанного раствора смесь перемешивают 15 мин, охлажда  ее льдом, а затем перемешивание продолжают еще 3 ч при комнатной температуре. После окончани  реакции смесь выливают в воду со льдом и перемешивают. Выпадающий оса- док после отделени  промывают водой и высушивают в вакууме. В результате получают 4,5 г (выход 85,9%) бесцвет- ного кристаллического продукта. После перекристаллизации его из смеси метанола и этилацетата получают бес
12
цветные игольчатые кристаллы, имеющи -Т.Ш1. 292-296 С (с разложением). ИКЯМР-спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта полностью идентичны аналогичным характеристикам соединени  (А), полученного по примеру 1.
(5). Раствор ют в 30 мл ДМСО 2,6 г 5-фторурацила и 4,26 г 3-бром- фталида и добавл ют к полученному раствору при комнатной температуре 2,76 г карбоната кали . Далее процес провод т аналогично примеру 7(1) После окончани  реакции реакционную смесь обрабатывают также по примеру 7(1). Получают 3,54 г (67,6%) бесцветного кристаллического продукта. После перекристаллизации его из смеси метанола и этилацетата получают бесцветные иголй 1атые кристаллы, имеющие т.пл. 292-296°С (с разложением ) , ИК-, ЯМР-спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта идентичны аналогичным характеристикам соединени  (А), полученного по примеру 1.
(6). Повтор ют процесс, описанный в примере 4(2), с той разницей, что вместо 3,37 г 3-хлорфталида используют 4,26 г 3-бромфталида. После окончани  реакции смесь обрабатьшают по примеру 4(2). Получают 3,61 г (выход 68,9%) бесцветного кристалли- ;чёского продукта. После перекристаллизации его из смеси метанола и этилацетата получают бесцветные иголчатые кристаллы, имеющие т.пл. 292- 296 С (с разложением), ИК-,-ЯМР- спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта иден- тичны аналогичным характеристикам соединени  (А), полученного по примеру I .
JQ
f5
35
2583254
Пример 5. Н5-фталидил-5- -фторурацил (Б).
(1). Процесс провод т по примеру 2(1), с той разницей, что вместо 4,69 г 3-бромфталида используют 3,37 г 3-хлорфталида, После окончани  реак- .ции реакционную смесь обрабатьшают смесью 0,05 и. НС1 и этанола, а дальнейшую обработку провод т, как в примере 2(1). В результате получают 3,27 г (выход 62,4%) бесцветного кристаллического продукта. После перекристаллизации его из метанола получают бесцветные игольчатые кристаллы , имеющие т.пл. 234-237 С. ИК-, ЯМР-спектры и данные тонкослойной хроматографии полученного продукта полностью идентичны аналогичным характеристикам соединени  (Б), полученного по примеру 2(1).
(2) Раствор ют в 27 мл ДМСО 3,44 г Ы,-ацётил-5-фторурацила и 3,37 г 3- -хлорфталида. После добавлени  к полученному раствору 2,76 г карбоната кали  нeбoльaIи ш порци ми реакционную смесь перемеиэгвают 6 ч при комнатной темцературе. После окончани  реакции реакционную смесь выливают в воду и провод т Э(кстракдию хлороформом. Хло- роформенньй экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натри , после чего растворитель отгон ют . К остатку добавл ют 50 мл С,05 и. НС1 и 50 мл этанола, а дальнейшую обработку провод т, как в примере 2(1). В результате получают 3,18 г (выход 60,7%) бесцветного кристаллического продукта. После перекристаллизации его из метанола
20
25
30
получают бесцветные игольчатые кристаллы , имеющие т.пл. 234-237 С. По ИК-j ЯMP-cпeктpaм и данным тонкослойной хроматографии полученный продукт полностью идентичен соединению (Б), полученному по примеру 2(1).
Проведены биологические испытани  соединений.
Противоопухолева  активность.
(1). Р-388 (1x10 клеток) имплан- тируют в брюшную полость самки-мьшш BDF:, (достигшей возраста 6 нед.). Испытываемый материал суспендируют или раствор ют в 0,3Z-HOM водном растворе КМЦ и примен ют стоматическим способом один раз в день в течение 9 дн. через день после имплантации. Противоопухолевую активность оценивают отношением количества дней жизни обработанной мыши к аналогичному показателю дл  контрольной мьшш. В каждой группе содержитс  п ть мышей.
(2). Мет-А (5x10 клеток) и МН- 134 (31x10 клеток) имплантируют подкожным способом Б область бркш.кой но- лости мьшш Babb и СЗН/Не соотв- тст- вённо. Испытываемый материал, сус пенднрованньш или растворенный в ОрЗ%--йом водном растворе КМЦ{ приме- кйют стоматическим способом дважды в день в течение 20 дн. спуст  1 дн по имплантации; вес опухоли о тредеп - ют на 21--Й день после нкплактациио
Противоопухолева  активность против Р--388, Мет-А и МН-134
Тегафур
N-Фталидил- 5- торурац1-ш (соединение А)
N 3-Фталидил- 5-фторуращт (соединение Б)
МН-134
Наблюдалось снижение веса мыши.
Остра  токсичность.
Образуют группу из дес ти самок мыши 1СР, достигших возраста 6-7 над. Каждый испытываемый материал примен ют стоматическим способом. Фиксируют смертность спуст  3 нед и с по- - мощью этих результатов рассчитьшают LDcjj-значение. Получены следующие результаты.
Протквоопухоледую активность оценивают отношением веса опухоли обработанной мьшт к нему опухоли контрольной мыши. Используют 5-6 мышей в каждой группе. С целью сравнени  осуществл ют ту же процедуру, что была описана дл  ;N-(2-тeтpaгидpoфypa иKJ)фтopypaцилa (тегаф ф),
Полученные результаты приведены в табл. 1.
Описываемые соединени  обладают исключительной активностью по отношению .к твердым опухол м.
Таблица 1
106
136 104
115
124
129
116
118
102
120
104
111
LD5)j-значени  (мг/кг): тегафур 1630; соединение А 2500 или более; соединение УБ 2500 или более.
Концентраци  в крови.
(самкам) BDF, , достигшим возраста 6 нед, стоматическим способом ввод т каждьй испытьгоаемьй материал в дозе 1 ммоль/кг. Спуст  некоторое врем  у мышей берут кровь. После отделени  сьторотки от крови кровь раздел ют на фракции: на неизменный материал и 5-фторурацил, который участвует в обмене веществ. Далее измер ют концентрацию З-фторурацила и твгафура с использованием метода тонкого сло  в чашке и штамма Staphy- lococcus aureus 209Р в половине количества культурной среды чувствитель Концентраци  метаболита (5-фторурацила) в крови ( pi г/мл)
Испытываеиый 0,5 1,0 2,0 4,0 f 7,0 материал
Тегафур 0,33 ± 0,05 0,24 ± 0,01 0,21 ± 0,01 0,10 ± 0,02 0,06 ± 0,01 Соединение А 2,00 ± 0,14 1,14 ± 0,12 0,65 ± 0,04 0,14 ± 0,01 0,10 ± 0,01 Соединение Б 1,95 ± 0,38 3,55 ± 0,24 1,96 t П,23 0,45 + 0,11 0,09 ± 0,01
Таблица 3 Концентраци  неизменного материала в крови ( шг/мл)
Испытываемой 0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 материал
Тегафур 232,5+37,5 245+25,0 190+10 0 70,3+6,3 60,5+12,5 Соединение А 5,0+0,3 4,1+0,2 2,3±0,3 0,5i+0,1 0,5+0,1 Соединение Б 92,5+5,8 162,5+10,6 11,3+9,3 35,5+4,8 5,3+1,9
Составитель В. Волкова Редактор М. Келемеш Техред М.Ходанич Корректор М. Самборска 
Заказ 5043/60-Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
ного диска (Эйкен). Неизменные соединени  А и Б определ ют при помощи высокоскоростной жидкостной хроматографии . Эксперимент осуществл ют с использованием 3-4 влпeй в каждой группе.
Полученные результаты приведены в табл. 2 и 3.
Таблица 2

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ФТАЛИДИЛ-5-ФТОРУРАЦИЛА общей формулы I где R( и Rj разные и выбраны из труп пы, состоящей из атома водорода и фталидиловой группы, отличаю щийся тем, что производное
    5-фторурацила общей формулы II где R) - водород, ацетил;
    R1 - водород, бензоил, причем если R’, - ацетил, то Rj водород, если Rj - бензоил, то R, - водород, вводят во взаимодействие с 3-бромфталидилом или 3-хлорфталидилом в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, в присутствии щелочного конденсирующего агента, выбранного из группы: гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия,и если в качестве исходного используют соединения формулы II, где R* - ацетил; Rt -водород или R| - водород; R'? - бензоил, то полученный продукт подвергают гидролизу при кипячении в кислом полярном органическом растворителе.
    1258325 АЗ t
SU3451505A 1980-10-09 1982-06-08 Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила SU1258325A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55140509A JPS5767578A (en) 1980-10-09 1980-10-09 N-phthtalidy-5-fluorouracil derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1258325A3 true SU1258325A3 (ru) 1986-09-15

Family

ID=15270296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU3451505A SU1258325A3 (ru) 1980-10-09 1982-06-08 Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4528372A (ru)
EP (1) EP0062068B1 (ru)
JP (1) JPS5767578A (ru)
AT (1) ATE13764T1 (ru)
AU (1) AU543835B2 (ru)
BR (1) BR8108842A (ru)
DE (1) DE3170942D1 (ru)
DK (1) DK151630B (ru)
SU (1) SU1258325A3 (ru)
WO (1) WO1982001370A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5993075A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Shionogi & Co Ltd １−フタリジル−５−フルオロウラシル誘導体の製造法
US4864021A (en) * 1984-10-30 1989-09-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-fluorouracil derivatives
WO2018080161A1 (ko) * 2016-10-25 2018-05-03 경북대학교 산학협력단 항병원성 활성 및 바이오필름 형성 억제 효과를 나타내는 화합물의 신규한 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997481A (en) * 1958-09-02 1961-08-22 Dow Chemical Co Phthalides
JPS5324951B2 (ru) * 1973-11-28 1978-07-24
GB1518391A (en) * 1976-01-07 1978-07-19 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anti-tumour composition
US4196202A (en) * 1977-12-20 1980-04-01 Taiji Okada Carcinostatic composition containing 3-N-o-toluyl-5-fluorouracil producing the same
JPS5716881A (en) * 1980-07-04 1982-01-28 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5732270A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Shionogi & Co Ltd Preparation of 3-substituted-5-halogenated uracil
JPS5732271A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Shionogi & Co Ltd Preparation of 1-substituted-5-halogenated uracil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Авторское свидетельство СССР № 1117298, кл. С 07 D 239/54, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0062068A1 (en) 1982-10-13
BR8108842A (pt) 1982-09-21
DE3170942D1 (en) 1985-07-18
JPS6348273B2 (ru) 1988-09-28
WO1982001370A1 (en) 1982-04-29
US4528372A (en) 1985-07-09
DK256982A (da) 1982-06-08
AU7641181A (en) 1982-05-11
JPS5767578A (en) 1982-04-24
EP0062068A4 (en) 1983-02-09
AU543835B2 (en) 1985-05-02
DK151630B (da) 1987-12-21
EP0062068B1 (en) 1985-06-12
ATE13764T1 (de) 1985-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
EP0308897A1 (en) Quinoline derivatives
JPS60258195A (ja) α．α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
EP0134922A1 (de) Neue 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2720085C2 (ru)
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0040860B1 (en) Dibenzoxazepine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
US2844576A (en) Preparation of purines
SU1503681A3 (ru) Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина
JPS5951537B2 (ja) 新規α−アミノオキシカルボン酸ヒドラジド誘導体の製造法
SU1258325A3 (ru) Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила
EP0145010A2 (en) Carbostyril derivatives
Rabinowitz et al. Some Pyrimidine Derivatives1
US2350376A (en) Process for the preparation of alloxazines and isoalloxazines
JPS634543B2 (ru)
EP0102175A1 (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use
EP0074628A2 (en) Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPS634544B2 (ru)
WO1995018817A1 (fr) Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
EP0021000A2 (de) Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten
JPS6183163A (ja) 抗腫瘍剤
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JPS61191667A (ja) 尿素化合物
JPH033675B2 (ru)
JPS5838436B2 (ja) １ ２− ジアルキルケトン−グリセリン −３− ホスフアタイド ノ セイホウ