DK151630B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK151630B DK151630B DK256982A DK256982A DK151630B DK 151630 B DK151630 B DK 151630B DK 256982 A DK256982 A DK 256982A DK 256982 A DK256982 A DK 256982A DK 151630 B DK151630 B DK 151630B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- phthalidyl
- hydrogen atom
- general formula
- fluorouracil
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- JADGCGSQDUSAED-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 JADGCGSQDUSAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 8
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 8
- -1 methoxybenzoyl Chemical group 0.000 description 7
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGAYTZCYLWDSC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCCC1 BWGAYTZCYLWDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003864 humus Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 15163GB
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af nye N-phthalidyl-5-fluoruracilderiva-ter med den almene formel 5 ° iy' 0 h 10 hvori det ene af symbolerne og R3 er en phthalidylgruppe med formlen [fjo ·
KV
15 R3 0 hvori R^ er et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkoxy-gruppe med 1-6 carbonatomer eller en alkylgruppe med 1-6 car-bonatomer, medens det andet symbol er et hydrogenatom, en 20 acylgruppe, valgt blandt lavere alkanoyl med 1-6 carbonato mer, benzoyl og med C^_g-alkyl eller -alkoxy eller med halogen substitueret benzoyl, eller en cyclisk ethergruppe med formlen 0 26 f> —(CH^) 2 n hvori n er 1 eller 2, eller både R^ og R2 er den samme phtha-30 lidylgruppe som ovenfor defineret. De således definerede N-phthalidyl-5-fluoruracilderivater har vist sig at udvise en udmærket antitumor-aktivitet og kan anvendes til behandling af cancer.
5-Fluoruracil og forskellige derivater deraf er kendt 35 som antitumor-midler. Det er imidlertid ikke alle de kendte forbindelser, der er så effektive som forventet, og det har været almindelig antaget, at de bevirker immunosuppression, når de anvendes. Desuden er nogle af de kendte 5-fluoruracil-
2 DK 151630 B
O
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har nu vist sig ikke at have de ulemper, der udvises af de gængse 5-fluoruracilderivater, de er mindre toksiske, og de kan opløses i et olieagtigt 5 materiale i stabil tilstand, så at de let kan absorberes af kroppen, og de kan således anvendes til effektiv behandling af cancer på en simpel og acceptabel måde.
De ifølge opfindelsen fremstillede N-phthalidyl-5-fluor-uraciIderivater fås ved de i den kendtegnende del af krav 1 10 anførte foranstaltninger.
Forbindelserne med formlen I ovenfor er N-phthalidyl-5--fluoruracilderivater, der f.eks. kan gengives ved formlerne
20 R4 O
hvor R^ er et hydrogenatom, en acylgruppe som ovenfor defineret, en cyclisk ethergruppe 25 ry , 30 hvor n er 1 eller 2, eller en phthalidylgruppe pc> r3 0 hvor R_2 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe 35
O
DK 151630 B
3 valgt blandt alkoxygrupper eller alkylgrupper som ovenfor defineret. I så tilfælde er substitueringsstillingen for i phthalidylgruppen ft R3 ikke særlig begrænset, og en eller flere R^-grupper kan indgå som substituenter i 4-, 5-, 6- og/eller 7-stillingen. Udtryk-10 ket "acylgruppe", som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, betyder som nævnt en lavere alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer (såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl), en benzoylgruppe eller en i en enkelt ringstilling med C^_g alkyl eller alkoxy eller med halogen substitueret benzoylgruppe, f.eks. toluyl, 15 methoxybenzoyl, chlorbenzoyl. Udtrykket "alkylgruppe" betyder som nævnt en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks. sådanne ligekædede eller forgrenede alkylgrupper som methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl eller hexyl etc.. Desuden betyder "alkoxygruppe" en alkoxygruppe svarende til 20 den ovennævnte alkylgruppe.
N-Phthalidyl-5-fluoruracilderivaterne med formlen I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved nedenstående fremgangsmåder .
En forbindelse med formlen II, hvor R4 er et hy-25 drogenatom, kan fremstilles ved at lade 5-fluoruracil reagere med en halogeneret phthalidforbindelse med formlen ρψ ,v, R3 o hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og X er et halogenatom. Denne phthalidyleringsreaktion udføres i et passende opløsningsmiddel i nærvær af en base. Et sådant opløs-35 ningsmiddel kan vælges frit, forudsat at det ikke direkte griber ind i reaktionen, og eksempelvis kan nævnes dimethyl-
DK 151630 B
4
O
formamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og lignende.
Som base kan eksempelvis anvendes natriumcarbonat, kalium-carbonat, natriumhydrid, natriumamid, natriumalkoholat og lignende.
5 For at fremstille en forbindelse med formlen III, hvor R^ er et hydrogenatom eller en phthalidylgruppe, ved phthalidyleringsreaktionen af 5-fluoruracil som nævnt ovenfor, bringes et overskud af en halogeneret phthalidforbin-delse med formlen V (f.eks. et molforhold på 2 eller mere 10 til 5-fluoruracil) til atnreagere i nærvær af en forholdsvis stærk base/såsom natriumhydrid. Til fremstilling af Ni^s-diphthalidyl-S-fluoruracil kan også anvendes en fremgangsmåde, hvor en N-monophthalidylforbindelse, hvor i formlerne II og II er et hydrogenatom, yderligere phthali-15 dyleres.
En forbindelse med formlen II eller III, hvor R^ er en anden substituerende gruppe i form af f.eks. en acylgruppe, fremstilles da ved at lade en tilsvarende N^- eller N^-acyl-S-fluoruracilforbindelse reagere med 20 en halogeneret phthalidforbindelse med formlen V under de ovenfor anførte betingelser.
Desuden kan en forbindelse med en cyclisk ether-
f°V
25 gruppe I / ,hvor n er 1 eller 2, som R. i formlen II
MCH0) 2 n eller III fremstilles ved at lade en kendt forbindelse N--(2-tetrahydrofuranyl)- eller N-(2-tetrahydropyranyl)-5-fluoruracil reagere med en halogeneret phthalidforbindel-30 se med formlen V under samme betingelser som for den ovennævnte phthalidyleringsreaktion,
Nedenfor anføres resultaterne af de_ her omhandlede N-phthalidyl-5-fluoruracilderivaters pharmakologiske aktivitet.
35
DK 151630B
5
O
Antitumoraktivitet g (1) P-188 (1 x 10 celler) implanteres i abdomen på BDF^-hunmus (der er 6 uger gamle). Prøveforbindelsen suspenderes eller opløses i en 0,3%'s vandig opløsning af 5 CMC og indgives oralt én gang daglig i 9 dage begyndende på dag 1 efter implanteringen, og antitumoraktiviteten bedømmes som forholdet mellem Overlevelsesdage for behandlede mus og overlevelsesdage for kontrolmus. Der anvendes fem mus til hver gruppe.
10 (2) Meth-A (5 x 106 celler) og MH-134 (1 x 10^ celler) implanteres subcutant på siden af abdomenområdet hhv. på Balb/c- og C3H/He-mus. PrøveforbindeIsen suspenderes eller opløses i en 0,3%'s vandig CMC-opløsning og indgives oralt to gange daglig i 20 dage begyndende på dag 1 efter 15 implanteringen, og tumorens vægt bestemmes efter dag 21 efter implanteringen. Antitumoraktiviteten bedømmes som forholdet mellem tumorvægten hos behandlede mus og tumorvægten hos kontrolmus. Der anvendes 5-6 mus i hver gruppe. Som sammenligning udføres samme forsøg med N-(2-tetrahydrofu-20 ranyl)—5-fluoruracil ("Tegafur").
Resultaterne er anført i tabel I.
25 1 35
O
6
DK 151630B
Tabel I
Antitumoraktivitet
Aktivitet over for P-388, Meth-A og MH-134 5 Forbindelse Behandlede mus/kontrolmus (%)
Carcinom mg/kg_200 150 100 50_25 "Tegafur" 106a - 136 104 115
Forb. VI 124a - 129 116 118
Forb. VII 102 - 102 104 97 10 P-388 Forb. VIII 102a - 120 104 111
Forb. IX 111 - 104 97 106
Forb. X 109 - 102 99 113
Forb. XI 111 - 115 109 104 15 "Tegafur" - 32 50 64 100 MH-134 Forb. VI - 8a 22 34
Forb. VIII - 17 37 45 77 "Tegafur" døde 23 44 65 20 Meth-A Forb. VI døde 7a 26 50
Forb. VIII 7a 19 37 67 a) Der iagttages aftagende legemsvægt.
25
Forbindelserne/ der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser udmærket aktivitet over for typen faste tumorer frem for typen leukæmi.
Akut toksicitet 30 10 ICR-humus, der er 6-7 uger gamle, udgør en grup pe. Hver prøveforbindelse indgives oralt. Dødeligheden efter 3 ugers forløb noteres, og herudfra beregnes LD^Q-vær-dien. Resultaterne er følgende: LD^g-værdier: "Tegafur" : 1.650 mg/kg 35 Forbindelse VI : 2.500 mg/kg eller mere
Forbindelse VIII: 2.500 mg/kg eller mere.
0 7
DK 151630B
Koncentration i blodet BDF^—hunmus, der er 6 uger gamle, indgives oralt hver prøveforbindelse i en dosis på 1 mmol/kg. Der indsamles blod fra dem' efter bestemte tidsrum. Efter at 5 serummet er skilt fra blodet, fraktioneres det i den uændrede substans og 5-fluoruracil, der er metaboliten. Derefter måles koncentrationerne af 5-fluoruracil og "Tegafur” ved hjælp af tyndtlagsskålmetoden, idet der anvendes Staphylococcus aureus 209P~stamme, i 1/2 mængde følsomt pla-10 dekulturmedium (Eiken). De uændrede forbindelser VI og VIII bestemmes ved hurtig væskechromatografi. Eksperimentet udføres ved anvendelse af 3-4 mus i hver gruppe.
Resultaterne er vist i tabel II og III.
15 Tabel II
Metabolit (5-fluoruracil)-koncentration i blodet (jig/ial)
Prøve- forb._0,5 time 1,0 time 2,0 timer 4,0 timer 7,0 timer "Tegafur" 0,33+0,05 0,24+0,01 0,21+ 0,01 0,10+0,02 0,06+ 0,01 20 Ebib. VI 2,00+0,14 1,14+0,12 0,65+0,04 0,14+0,01 0,10+0,01
Forb. VIII 1,95+0,38 3,55+0,24 1,96+0,23 0,45^),11 0,09+0,01
Tabel III
25 Koncentration af uændret stof i blodet (ug/ml)
Prøve- forb._0,5 time 1,0 time 2,0 timer 4,0 timer 7,0 timer "Tegafur" 232,5+37,5 245+25,0 190+10,0 70,3+6,3 60,5+12,5
Ebrb. VI 5,0+0,3 4,1+0,2 2,3+0,3 0,5+0,1 0,5+0,1 30 Eorb. VIII 92,5+5,8 162,5+10,6 11,3+9,3 35,5+4,8 5,3+1,9
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af ekserrpler.
35
O
8
DK 151630B
Eksempel 1 N^-Phthalidyl-5-fluoruracil (VI) og N^yN^-diphthalidyl-5- -fluoruracil (VII) I 10 ml DMF opløses 1,30 g 5-fluoruracil, og 0,80 5 g natriumhydrid (60% indhold) tilsættes til den omrørte ovennævnte opløsning under iskøling. Derefter tilsættes en opløsning af 4,69 g 3-bromphthalid i 5 ml DMF dråbevis til blandingen. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen i 15 minutter under iskøling og endvidere i 3 10 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 100 ml vand til blandingen, der ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilieres. Remanensen vaskes to gange med 50 ml n-hexan, og 20 ml chloroform tilsættes.
15 De krystaller, der afsættes, opsamles ved filtrering, hvorved der fås 0,26 g (10%) farveløse krystaller af N^-phtha-lidyl-5-fluoruracil (VI). Dette omkrystalliseres ud fra methanol/ethylacetat, hvorved der fås farveløse nåle med et smeltepunkt på 292-296°C (sønderdeling).
20 IR-spektre: cm ^ (KBr) 1790, 1700 og 1660, (C=0 og C=C) NMR-spektre:b (CDC13 + dg - DMSO) 7,43-8,17 (6H, m, Ar-H og Ar-CH)
Derefter underkastes modervæsken, der fås efter 25 fjernelse af N^-phthalidyl-5-fluoruracil (VI) som nævnt ovenfor, chromatografi på en kolonne af silicagel, hvorved der fås N^, N3-diphthalidyl-5-fluoruracil (VII). Dvs. en af diastereomerene fås ud fra det første chloroformeluat. Dette omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvorved fås 0,23 g 30 (6%) farveløst granulat med et smeltepunkt på 255-258°C.
IR-spektre: cm ^ (KBr) 1785, 1730, 1690 og 1670 (C=0 og C=C) NMR-spektre: i (CDC i + dg - DMSO) 7,00 (IH, d, J = 6 Hz, 6-H), 7,43-8,20 (10H, m, 35 Ar-H og Ar-CH)
DK 151630B
9
O
Ud fra det næste chloroformeluat fås 2,53 g (64%) diastereomerblanding. Fra det følgende eluat fås den ånde» diastereomer, der omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvorved fås 0,28 g (7%) farveløst pulver med et smeltepunkt 5 på 249-252°C. Det samlede udbytte af N^,Ng-diphthalidyl--5-fluoruracil (VII) er 3,04 g (77%) .
IR-spektre: cm ^ (KBr) 1770, 1730 og 1680 (C=0 og C=C) NMR-spektre: ζ (CDCl^ + dg - DMSO) 6,95 (IH, d, 10 J = 6 Hz, 6-H), 7,40-8,27 (10H, m,
ArH og Ar-CH).
Eksempel 2 N^-Phthalidyl-S-fluoruracil (VIII) 15
En blanding af 0,65 g 5-fluoruracil, 1,17 g 3-bromphthalid, 1,00 g kaliumcarbonat og 40 ml DMF omrøres ved 100-110°C i 1,5 timer. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet ved formindsket tryk. Der tilsættes vand til rema-20 nensen, og produktet ekstraheres med ethylacetat. Ethylace-tatlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen omkrystalliseres ud fra methand-, hvorved fås 0,29 g (22%) farveløse nåle med smeltepunkt 234-237°C.
OK —Ί IR-spektre: cm (KBr) 1780, 1725 og 1675 (C=0 og C=C).
NMR-spektre: ζ (CDC13 + dg - DMSO) 7,38-8,05 (m, 6H, Ar-H og Ar-CH) 30 35
DK 151630 S
10
O
Eksempel 3 N^-Acetyl-N^-phthalidyl-5-fluoruracil (IX) I 8 ml DMF opløses 3,44 g l-acetyl-5-fluorura-cil, og 0,80 g natriumhydrid (60% indhold) tilsættes til den 5 omrørte opløsning under iskøling. Derefter tilsættes dråbevis til blandingen en opløsning af 4,69 g 3-bromphthaiid i 7 ml DMF. Efter at den dråbevis tilsætning er afsluttet, omrøres blandingen i 3,5 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 100 ml vand til blandingen, som ekstraheres 10 med chloroform. Chlorofomlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet af-destilleres. Remanensen vaskes to gange med hver 25 ml n--hexan, hvorved fås rå N^-acetyl-N3-phthalidyl-5-fluorura-cil. Dette produkt omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvor-15 ved fås farveløse krystaller med et smeltepunkt på 187-190°C.
IR-spektre: cm-1 (KBr) 1775, 1750, 1725 og 1690 (C=0 og C=C).
NMR-spektre: i (CDC1. + d, - DMSO) 2,65 (3H, s,
20 OD
OOCH3), 7,45-8,18 (5H, m, Ar-H og Ar-CH), 8,41 (IH, d, J = 7 Hz, 6-H). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 4 2 N^-Phthalidyl-Np-(o-toluyl)-5-fluoruracil (X) 3
En blanding af 1,22 g N^-(o-toluyl)-5-fluor 4 uracil, 1,17 g 3-bromphthaiid, 1,00 g kaliumcarbonat og 5 10 ml DMF omrøres ved stuetemperatur i en time. Derefter 6 afdestilleres opløsningsmidlet ved formindsket tryk. Ef 7 ter at 50 ml vand er tilsat til remanensen, ekstraheres 8 produktet med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand 9 og tørres over vandfrit natriumsulfat, og derefter afde 10 stilleres opløsningsmidlet. Når der tilsættes 30 ml vand 11 til remanensen, fås 1,43 g (75%) lysebrune krystaller.
DK 151630B
11 o
Disse omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvorved fås et farveløst pulver med et smeltepunkt på 199-202°C.
IR-spektre: cm ^ (KBr) 1780, 1745, 1710, 1680 og 1660 (C=0 og C=C).
5 NMR-spektre: i (CDC13) 2,72 (3H, s, CH3), 6,70 (IH, d, J = 6 Hz, 6-H), 7,17-8,33 (9H, m, Ar-H og Ar-CH).
Eksempel 5 10 N3-Phthalidyl-N^-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil (XI) I 2 ml DMF opløses 1,00 g N^-(2-tetrahydro-furanyl)-5-fluoruracil. Efter at der er tilsat 0,20 g na-triumhydrid (60% indhold) til opløsningen under iskøling, tilsættes der dråbevis en opløsning af 1,17 g 3-bromphthalid 15 i 3 ml DMF dertil. Efter at denne tilsætning er afsluttet, omrøres blandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Til den fremstillede reaktionsblanding tilsættes der 50 ml vand, og den fremkomne blanding ekstraheres med chloroform. Chlo-roformlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natri-20 umsulfat, og derefter afdestilleres opløsningsmidlet. Remanensen vaskes to gange hver med 25 ml n-hexan og underkastes chromatografi på en silicagelsøjle. Det farveløse olieagtige stof, der fås fra chloroformeluatet, størkner ved udrivning med en lille smule ethylacetat. Udbyttet er 25 1,22 g (74%). Dette omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvorved fås farveløst granulat med et smeltepunkt på 154-157°C.
IR-spektre: cm *" (KBr) 1765, 1715 og 1660 (C=0 og C=C).
30 NMR-spektre: ζ (CDC13), 1,52-2,58 (4H, m, 3' og 4'-CH2-), 3,72-4,52 (2H, m, 5'-CH2), 5,72-6,12 (IH, m, 2'-H), 7,32-8,15 (6H, m, 6-H, Ar-H og Ar-CH).
35
O
DK 151630B
12
Eksempel 6 N^-Phthalidyl-5-fluoruracil (VI) I 5 ml DMF opløses 4,68 g Ng-benzoyl-5-fluoruracil, og 0,80 g natriumhydrid (60% indhold) tilsættes til den om-5 rørte opløsning under iskøling. Derefter tilsættes en opløsning af 4,67 g 3-bromphthaiid i 10 ml DMF dråbevis til blandingen. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen under iskøling i 15 minutter og yderligere i en time ved stuetemperatur. Den fremkomne reaktionsblanding 10 hældes i 200 ml vand, og blandingen ekstraheres med chloroform. Det organiske lag vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen vaskes med petroleumether. De opnåede krystaller omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvor-15 ved fås 3,63 g (50%) farveløst pulver med et smeltepunkt på 207-210°C. Modervæsken underkastes chromatografi på en silicagelsøjle, hvorved fås 0,67 g (9%) krystaller. Derved fås der i alt 4,30 g (59%) N^-benzoyl-N^-phthalidyl-S--fluoruracil.
20 IR-spektre: cm-1 (KBr) 1780, 1750, 1710, 1680 og 1660 (C=0 og C=C).
NMR-spektre: $ (CDC13) 6,85 (IH, d, J = 6 Hz, 6-H) , 7,43-8,26 (10H, m, Ar-H og Ar-CH).
25 1 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-phthali-dyl-5-fluoruracilderivater med den almene formel 0 II ·ρ 5 vrV cAr (i) R1 10 hvori det ene af symbolerne R^ og R2 er en phthalidylgruppe med formlen pi- K3 O 15 hvori betyder et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, medens det andet symbol er et hydrogenatom, en acylgruppe, valgt blandt lavere alkanoyl med 20 1-6 carbonatomer, benzoyl og med C^_g-alkyl eller -alkoxy eller med halogen substitueret benzoyl, eller en cyclisk ethergruppe med formlen 25 r°V hvori n er 1 eller 2, eller både R^ og R2 er den samme phthalidylgruppe som ovenfor defineret, kendetegnet ved, 30 at et 5-fluoruracilderivat med den almene formel 0 II p R -Ν^-γ' 2 (IV) V , R1 35 DK 151630B O hvori Rx og r2 Leggo es? hytogéftatomer, eller det ene symbol er et hydrogenatom, og det andet er en acylgruppe, en cyclisk ethergruppe eller en phthalidylgruppe som ovenfor defineret, omsættes med en 3-halogenphthalidylforbindelse med den almene 5 formel Tj/ II R3 O hvori har den ovenfor anførte betydning, og X betyder et halogenatom*
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R^ og R2 begge betyder hydrogen i den almene formel (IV), og at R^ i den almene formel (V) betyder et hydrogenatom, og X betyder et halogenatom.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende- 20 tegnet ved, at R^ i den almene formel (IV) betyder et hydrogenatom, og R2 betyder en acylgruppe, en cyclisk ethergruppe eller en phthalidylgruppe, og at R^ i den almene formel (V) betyder et hydrogenatom, og X betyder et haiogenatom.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ i den almene formel (IV) betyder en acylgruppe, en cyclisk ethergruppe eller en phthalidylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, og at R3 i den almene formel (V) betyder et hydrogen, og X betyder et 30 halogenatom.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at der fremstilles N-^-phthalidyl-5-f luoruracil.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at der fremstilles N^-phthalidyl-5-fluoruracil. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14050980 | 1980-10-09 | ||
| JP55140509A JPS5767578A (en) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | N-phthtalidy-5-fluorouracil derivative |
| JP8100260 | 1981-09-30 | ||
| PCT/JP1981/000260 WO1982001370A1 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK256982A DK256982A (da) | 1982-06-08 |
| DK151630B true DK151630B (da) | 1987-12-21 |
Family
ID=15270296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK256982A DK151630B (da) | 1980-10-09 | 1982-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528372A (da) |
| EP (1) | EP0062068B1 (da) |
| JP (1) | JPS5767578A (da) |
| AT (1) | ATE13764T1 (da) |
| AU (1) | AU543835B2 (da) |
| BR (1) | BR8108842A (da) |
| DE (1) | DE3170942D1 (da) |
| DK (1) | DK151630B (da) |
| SU (1) | SU1258325A3 (da) |
| WO (1) | WO1982001370A1 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5993075A (ja) * | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Shionogi & Co Ltd | １−フタリジル−５−フルオロウラシル誘導体の製造法 |
| US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
| WO2018080161A1 (ko) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | 경북대학교 산학협력단 | 항병원성 활성 및 바이오필름 형성 억제 효과를 나타내는 화합물의 신규한 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2997481A (en) * | 1958-09-02 | 1961-08-22 | Dow Chemical Co | Phthalides |
| JPS5324952B2 (da) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 | ||
| GB1518391A (en) * | 1976-01-07 | 1978-07-19 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Anti-tumour composition |
| US4196202A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-01 | Taiji Okada | Carcinostatic composition containing 3-N-o-toluyl-5-fluorouracil producing the same |
| JPS5716881A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS5732271A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Shionogi & Co Ltd | Preparation of 1-substituted-5-halogenated uracil |
| JPS5732270A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Shionogi & Co Ltd | Preparation of 3-substituted-5-halogenated uracil |
-
1980
- 1980-10-09 JP JP55140509A patent/JPS5767578A/ja active Granted
-
1981
- 1981-09-30 AU AU76411/81A patent/AU543835B2/en not_active Ceased
- 1981-09-30 DE DE8181902732T patent/DE3170942D1/de not_active Expired
- 1981-09-30 US US06/385,379 patent/US4528372A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-30 BR BR8108842A patent/BR8108842A/pt unknown
- 1981-09-30 AT AT81902732T patent/ATE13764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-30 EP EP81902732A patent/EP0062068B1/en not_active Expired
- 1981-09-30 WO PCT/JP1981/000260 patent/WO1982001370A1/ja active IP Right Grant
-
1982
- 1982-06-08 SU SU3451505A patent/SU1258325A3/ru active
- 1982-06-08 DK DK256982A patent/DK151630B/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK256982A (da) | 1982-06-08 |
| AU7641181A (en) | 1982-05-11 |
| US4528372A (en) | 1985-07-09 |
| JPS5767578A (en) | 1982-04-24 |
| SU1258325A3 (ru) | 1986-09-15 |
| AU543835B2 (en) | 1985-05-02 |
| ATE13764T1 (de) | 1985-06-15 |
| EP0062068B1 (en) | 1985-06-12 |
| EP0062068A1 (en) | 1982-10-13 |
| BR8108842A (pt) | 1982-09-21 |
| JPS6348273B2 (da) | 1988-09-28 |
| WO1982001370A1 (en) | 1982-04-29 |
| EP0062068A4 (en) | 1983-02-09 |
| DE3170942D1 (en) | 1985-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910000897B1 (ko) | 레베카마이신 동족체 | |
| US5070092A (en) | Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound | |
| US5187186A (en) | Pyrroloindole derivatives | |
| US4684719A (en) | α,α-trehalose fatty acid diester derivative | |
| Anderson et al. | Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters | |
| KR950006713B1 (ko) | 6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 항 비루스제 | |
| PL177730B1 (pl) | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy | |
| BG64213B1 (bg) | Глюкокортикоидселективни противовъзпалителни средства | |
| US4283541A (en) | Pyridylacyl-hydroxamates | |
| US4673668A (en) | Aminonaphthacene derivatives | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| DK151630B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater | |
| NZ199764A (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS634543B2 (da) | ||
| CA2018659A1 (en) | Circulation-active dibenzo[1,5]dioxocin-5-ones | |
| EP0313288A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| Yamashita et al. | Novel synthesis and structures of amines and triazole-derived glycoside and nucleoside derivatives of phosphanyl sugar analogs | |
| Gung et al. | The diastereofacial selectivity in the intramolecular 1, 4-conjugate additions generating substituted tetrahydrothiopyrans follows the Cieplak model | |
| JP2654994B2 (ja) | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| US4083868A (en) | 2-(α-Amidobenzyl)-5-alkylresorcinols | |
| NL8002812A (nl) | 6,7-secoergolinen. | |
| GB1596007A (en) | Non-glycosidic theophylline-sugar compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK147069B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,6-dimesyl-3,4-dimethyl-d-mannitol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |