KR910000897B1 - 레베카마이신 동족체 - Google Patents

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KR910000897B1
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브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
아이삭 자아코브스키
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Abstract

내용 없음.

Description

레베카마이신 동족체
본 발명은 항종양 특성을 가진 신규의 화합물, 그 제조방법, 실험동물계내의 종양의 성장을 억제시키는데 유효한 양의 한가지 이상 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 실험동물계내의 종양의 성장을 억제시키는데 유효한 양으로 한가지 이상 본 발명의 화합물을 투여하여 실험동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
마합중국 특허 제4,487,925호와 4,552,842호에는 레베카마이신(rebeccamycin)이라 불어지는 항종양제, 그의 5'-N-메틸 및 5',2'',3'',6''-테트라아세테이트 유도체 및 노카르디아 에로클로니젠즈(Nocardia aerocolnigenes)(노카르디아 에로콜로니젠즈 ATCC 39243이 적합함)의 레베카마이신 생산균주 또는 그의 레베케마이신 생산 돌연변이체를 레베카마이신의 상당량이 생산될때까지 침수호기성 조건하에서 탄소와 질소를 동화할 수 있는 원료를 함유하는 액상영양 배지내에서 배양하여 상기 항종양제를 생산하는 방법에 대하여 기재되어 있다.
본 발명은 먼저 레베카마이신을 강염기로써 반응시켜 반응성 중간체를 얻은 다음 그 반응성 중간체를 아미노알킬할라이드와 반응시켜 다음 일반식(I)의 레베카마이신으로 한정되는 항종양제의 동족체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
레베카마이신의 몰당량보다 약간 과잉량, 예를 들어 약 100% 정도 과잉량으로 강염기를 사용하여 생성된 중간체를 알킬화제로서 아미노알킬할라이드와(레베카마이신을 기초로 하여 최소한 1몰당량과) 반응시킴으로써 대응하는 6-아미노알킬레베카마이신 동족체가 얻어진다. 레베카마이신의 몰당량보다 2배보다 약간 더 많은 양의 강염기를 사용함으로써, 예를 들어 레베카마이신의 몰당량의 2배보다 약 20%정도 과잉량을 사용하여 생성된 중간체를 알킬화제로써 아미노알킬할라이드의 약 1몰당량과 반응시켜 대응하는 13-아미노알킬레베카마이신 동족체를 얻는다.
본 발명은 일반 태양의 하나는 다음 일반식(II)와 (III)을 가진 화합물들에서 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염 및 염기성염이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식중, n은 1-6의 정수이고, R1과 R2는 각각 수소, 비치환 및 치환 C1-C5알킬, 알킬성분중에서, 1-3개의 탄소원자를 갖고 아릴성분내에 비치환 페닐 또는 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노 및 모노 및 디-저급-알킬아미노기로써 치환된 페닐을 가진 아릴킬 및 비치환 페닐 및 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시 카르보닐 및 시아노기로 치환된 페닐중에서 선택된 아릴기중에서 선택되며, 단 R1과 R2가 다같이 취할 때 R1과 R2는 N-원자와 함께 5 또는 6-원환을 형성하기 위하여 -(CH2)4- 및 (CH2)2-R3-(CH2)2-(여기서 R3는 CH2, NH, 0 및 S에서 선택됨)중에서 선택될 수 있으며, X는 H, F, Cl, Br, C1-C3알킬, OH, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 알킬성분이 C1-C3알킬인 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 모노 및 디알킬아미노중에서 선택되며, R4는 H 및 CH3중에서 선택된 것이다.
상기 일반식(II) 및 (III)을 가진 본 발명의 화합물중에 바람직한 화합물은 n가 1-6의 정수이고, R1과 R2가 각각 비치환 및 치환 C1-C6알킬기중에서 선택되며, 같이 취하는 경우에는 R1과 R2가 N-원자와 함께 5 또는 6-원환을 형성하기 위하여 -(CH2)4- 와 (CH2)2-R3-(CH2)2-(여기서 R3는 CH2, NH, 0 및 S에서 선택됨)중에서 선택될 수 있으며, R4는 H 및 CH3이고, X는 H, Cl, Br, OH, OCH3및 OCH2C6H5에서 선택된 것이다.
상기 일반식(II)와 (III)을 가진 본 발명의 화합물중에 더 바람직한 화합물은 n가 1,2 및 3의 정수에서 선택되고, R1과 R2가 각각 H, C1-C3알킬 및 -(CH2)4-에서 선택되며, R4는 H 및 CH3이고, X는 H, Cl, Br, OH, OCH3및 OCH2C6H5인 화합물이다.
상기 일반식(II)와 (III)을 가진 본 발명의 화합물중에 가장 바람직한 화합물은 n가 2 및 3의 정수이고, X가 고리계의 1-과 11-위치에 각각 존재하는 Cl이며, R1과 R2가 각각 C2H5이고, R4는 H 및 CH3인 화합물이다.
다음 표 1은 X,n,R1,R2,R3및 R4의 정의내의 여러 가지 기중에서 대표적인 결합체를 나타낸 것이며 그의 여러 가지 결합체는 본 기술분야에 숙련된 자들에 의해서 쉽게 해결할 수 있을 것이다. 기 n,R1및 R2를 가진 아미노알킬기 A는 레베카마이신 고리계의 6-과 13-위치(A6와 A13으로 나타냄)중의 어느 한위치 또는 두위치 다같이 치환될 수 있다는 사실을 알아야 할 것이다. 물론 A6또는 A13중의 단 한 개만이 아미노알킬인때는 다른 것은 H이다.
[표 1]
Figure kpo00004
본 발명의 다른 태양은 본 발명의 화합물중의 적어도 한가지 이상을 함유하는 의약 조성물과 본 발명의 화합물중의 적어도 한가지 이상을 종양 억제량으로 투여하여(통상적으로 화합물을 의약 조성물 형태로 투여함) 악성종양에 걸린 포유동물 숙주(예, 실험동물)를 치료하는 방법이다.
"C1-C6알킬", 특히, 비치환 C1-C6알킬은 전체 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 축쇄 또는 환상 알킬기를 의미한다. 적합한 직쇄 알킬기에 대한 예를 들면 메틸, 에틸, 플필, 부틸, 펜틸 및 2-펜틸, 3-펜틸기 등이 있다.
적합한 환상 알킬기의 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등이 있다. 알킬기들은 일반적으로 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 시아노기에서 선택된 1 또는 2개의 치환기와 치환될 수 있다. "아랄킬"이란, 벤질, 페네틸(페닐에틸) 및 페닐헥이 치환될 수 있는 페닐프로필기를 의미한다. "아릴"이란 페닐기를 의미한다. 아랄킬 또는 아릴기는 치환기가 1-3개의 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노, 모노 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 시아노기인 치환페닐을 함유할 수 있다.
여기서 "할로"란 말은 일반적으로 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
알콕시, 알콕시카르보닐, 모노 및 디알킬아미노란 표현이 사용될 때 이들 표현은 통상적으로 1-3개의 탄소원자를 가진 알킬기를 포함하는 것을 의미한다.
위에서 언급한 것과 같이 레베카마이신은 미합중국 특허 제4,487,525호 및 제4,552,842호에 기재되어 있다. 레베카마이신에 대한 화학초록 명칭은 다음과 같다. 즉, 5H-인돌로[2,3,a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)디온, 1,11-디클로로-12,13-디히드로-12-(4-O-메틸-베타-D-글루코피라노실). 그런데 화학초록의 번호체계가 레베카마이신 고리계에 존재하는 여러 가지 위치를 확인하는데 사용되지만 간단히 표시하기 위하여 "레베카마이신"이란 이름이 사용된다.
본 발명의 화합물중에 가장 적합한 화합물을 얻기 위한 출발물질은 레베카마이신 그 자체이다. 일반식(I)의 레베카마이신은 미합중국 특허 제4,497,925호와 4,552,842호에 기재된 바와 같이 노카르디아 에로콜로니젠즈[노카르디아 에로콜로니젠즈 균주 C38, 383-가2(ATCC 39243)이 적합함] 또는 그의 돌연변이체의 레베카마이신 생산균주를 침수호기성 조건하에서 배양하여 제조할 수 있다.
1,11-디클로로 치환체 대신에 레베카마이신 고리에 치환된 여러 가지 기를 가진 레베카마이신의 유도체는 본 발명의 범위내의 화합물을 얻기 위하여 레베카마이신 대신 출발물로 사용될 수 있다. 예를 들어 디데클로롤은 레베카마이신을 수소첨가 반응시켜 제조할 수 있으며, 이와 같이 얻은 상기 중간체를 강염기를 사용하여 알킬화시킨 다음 강염기 처리하여 얻은 중간체를 적당한 아미노알킬할라이드와 반응시킬 수 있다. 레베카마이신 고리계에 여러 가지 치환체를 가진 레베카마이신의 기타 발색단들은 티,가네꼬(T.Kaneko)등의 Tetrahedron Letters, 26,4015(1985)에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 문헌에 기재된 방법을 이용하여 다음 구조식(IV)을 가진 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00005
고리계에 Cl기 대신 여러 가지 치환체를 가진 레베카마이신의 동족체 또는 발색단의 대표적인 합성방법을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 메틸마그네슘 테트라히드로푸란으로 치환인돌을 처리하여 인돌그리냐르(Grignard)(VI) 용액을 제조한다. 이 용액의 2당량과 N-벤질옥시메틸 3,4-디브로모-말레이드의 1당량은 일반식(VII)의 부가물이 생성된다. 이것은 I2를 소량 함유하는 벤젠용액내에 300nm로 방사하여 광화학적으로 환화시키거나 Ag2O의 존재하에 벤젠에 부가물의 용액을 가열 환류시켜 환화시킬 수 있다. 이와 같이 제조한 중간체(VIII)는 Ag2O의 존재하에 O-아실화 1-할로슈가와 결합하여 N-글리코시드(IX) 얻는다. N6 보호기를 제거시키기 위한 촉매적 수소첨가 반응과 슈가 O-아실기의 염기 가수분해에 의하여 요구되는 생성물(X)를 얻는다. 이러한 제조방법에 사용될 수 있는 치환인돌을 예시하면 다음 표 2와 같다.
Figure kpo00006
X와 R4는 위에서 정의한 것과 같으며 R5의 대표적인 것은 CH3이다.
[표 2]
Figure kpo00007
일반식(IV)로 나타내는 3개의 발색단중의 어느 하나 또는 일반식(X)로 나타내는 한 개의 발색단을 적당한 글리코실할라이드와 반응시켜 글리코시드와 함으로써 레베카마이신 유도체를 제공한다. 그리고 레베카마이신 유도체를 먼저 강염기와 반응시키고 다음에 아미노알킬할라이드와 반응시켜 일반식(II) 또는 (III)중의 하나를 가진 본 발명의 레베카마이신의 동족체를 제공한다.
생성된 레베카마이신 또는 레베카마이신 유도체 또는 발색단을 가진 이 출발물질은 먼저 적합한 비반응성 용매 예를 들어 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF) 또는 기타 무수, 비양성 자성용매에 용해시켜 아르곤 또는 질소기류와 같은 불활성 기류중에서 강염기와 반응시킨다. 출발물질과 용매에 알맞는 어떤 강염기(예, KNH2또는 KH 또는 NaH2또는 NaH 또는 리튬디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬헥사메틸디살라지드 또는 KOtBu 또는 MeMgBr 또는 NaNH2또는 NaH 또는 대등한 염기와 같은 그리냐르시약)를 사용할 수 있으나 NaH가 유익하게 사용될 수 있다.
예를 들어 NaH와 같은 강염기를 출발물질의 몰당량보다 약간 많은 양, 예를 들어 약 5 내지 약 15%[약 10%(9-11%)가 적합함] 과잉량으로 사용하여 적당한 아미노알킬 화합물을 비교적 많은 과잉량(예, 출발물질의 당량보다 약 2배 많은 량)으로 처리함으로써 레베카마이신 고리계의 6위치에 있는 N-원자에 아미노알킬 치환체를 가진 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다는 사실을 발견하였다.
또한 예를 들어 NaH와 같은 강염기를 출발물질의 몰당량의 2배보다 약간 많은 비교적 많은 과잉량, 예를 들어 약 15% 내지 약 25%[약 20%(18-22%)가 적합함] 과잉량으로 사용하여 적당한 아미노알킬 화합물을 출발물질의 몰당량으로 처리함으로써 레베카마이신 고리계의 13위치내의 N-원자에 아미노알킬 치환체를 가진 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다는 사실을 발견하였다.
염기를 2당량 이상 사용하면 N6와 N13에 2개의 음이온이 형성된다. N13 음이온은 N6음이온보다 더 큰 반응성을 나타내므로 N13 아미노알킬 유도체는 아미노알킬할라이드 1당량만을 사용할 때 생성된다. 아미노알킬할라이드 2당량을 사용하면, N6,N13-디아미노알킬 유도체를 얻을 수 있다.
출발물질을 강염기와 반응시킨 다음 생성된 반응 중간체를 비반응성 용매중에 출발물질과 강염기 및 그의 반응 생성물의 혼합물에 아미노알킬 화합물을 첨가시켜 적당한 반응성을 가진 아미노알킬 화합물과 반응시킨다. 출발물질과 생성물과 용매에 적합한 어떤 아미노알킬 화합물을 사용할 수 있는데 예를 들어 일반식 L-(CH2)n-NR1R2(여기서, n,R1및 R2는 위에서 정의한 것과 같으며 L은 할로겐화물 또는 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 잔기임)으로 표시되는 아미노알킬할라이드 또는 술포네이트 등이 있다. 일반적으로 예를 들어 디에틸아미노에틸클로라이드와 디에틸아미노프로필클로라이드와 같은 아미노알킬할라이드가 유익하게 사용될 수 있다.
일반적으로 강염기와 출발물질과의 반응은 실온가까이의 온도(약 18℃ 내지 약 22℃)에서 수행되는 것이 바람직하다. 통상적으로 출발물질과 강염기의 혼합물을 수분 내지 수시간 동안 교반할때도 있다. 그러나 반응은 약 20-30분내에 완결되는 것이 보통이다.
그후 출발물질과 강염기의 혼합물 및 비반응성 용매중에 생성된 반응성 중간체 반응 생성물에 첨가시켜 적당한 아미노알킬 화합물과 상기 혼합물을 반응성 중간체와 아미노알킬 화합물과의 반응이 완결될때까지 실온에서 약 20-24시간 동안 교반하거나, 약 4℃에서 더 짧은 기간동안(예, 6시간) 교반할 수 있다.
본 발명의 일반식(II) 및 (III)의 화합물은 그의 음이온 또는 양이온이 그 염에 독성을 부여하지 않고, 그 염은 경구 또는 비경구 투여에 이용되는 제약 조성물을 제조하는데 사용되는 표준 및 통상의 제약담체 및 기타 통상의 첨가제 및 부형제에 알맞는 제약학상 허용되는 산부가염 및 염기성 염류로서 제공될 수 있다. 산부가염은 무기산 또는 유기카르복실산 및 술폰산과 일반식(II)과 (III)의 화합물과의 반응을 포함하는 공지의 기술에 의해서 제조한다. 적당한 무기산에 대한 예를 들면 염산, 인산 등이 있다. 적당한 유기산의 예를 들면 초산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 벤조산, 타르타르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 있다.
염기성 염류는 일반식(II)와 (III)의 화합물을 알칼리(Na,K)와 알칼리토 금속(Ca,Zn,Ba,Mg 및 Mn)염기(알칼리 금속염기가 적합함)와 반응시키고 아민과 반응시키는 것을 포함하는 통상의 기술에 의해서 제조한다. 적합한 염기류는 예를 들어 수산화나트륨과 수산화칼륨, 탄산나트륨과 탄산칼륨 및 중탄산나트륨과 중탄산칼륨과 같은 상기 금속의 수산염, 탈산염 또는 중탄산염 및 대응되는 칼슘 및 아연염 등이 있다. 부가적으로 적당한 염기는 일반식(II)과 (III)의 화합물을 트리에탈아민, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 프로카인 및 대등한 아민류와 반응시켜서 생성된 암모늄 등이 있다.
제약담체는 고체 또는 액체 조성물을 제공하기 위하 고체 또는 액체이다. 경구투여에 적합한 고상의 조성물은 분제, 정제, 캡슐제, 캐플래트, 분산성 과립제, 카세(cachet) 등이 있다. 적합한 고상담체는 담체로서의 기능만을 갖거나 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제분해제, 캡슐제 등과 같은 기능을 가진 한가지 이상의 담체 물질을 포함한다.
불활성 고체담체는 탄산 및 스테아린산 마그네슘, 탈크, 슈가, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스질 물질 등이 있다. 본 발명의 화합물은 경구투여 또는 비경구투여용 증류수 또는 기타 액체 매질중에 용해할 수 있는 용액 및 현탁제 및 유제 등 포함하는 살균 가용성 화합물 또는 조성물로서 제공될 수 있다. 경구투여에 적합한 액체담체의 예를 들면 물, 알코올, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 이들중의 2가지 또는 그 이상의 혼합물 등이 있다. 비경구투여용으로 적합한 액체담체에 대한 예를 들면 주사용물, 의료용용제 및 기타 적당한 살균 주사용매질 등이 있다. 일반적으로 적당한 등장성 완충용액을 제공하기 위한 액체담체로써 사용하는데 적합한 완충제는 오르토인산 3나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)리신, L(+)-아르기닌 등이 있다.
제약 조성물은 일반식(II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 혼합물인 활성성분을 적당량 포함하며, 사용량은 특수응용형태, 사용된 특수 화합물의 효능 및 조성물내의 화합물의 농도 등에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 일반적으로 활성성분의 양은 조성물의 전체중량을 근거로하여 약 0.5-90중량%이다.
악성종양을 가진 포유동물 숙주, 예를 들어 실험동물 숙주의 치료용으로 본 발명의 화합물을 종양의 성장을 억제하는데 유효량(종양성장 억제량)을 투여할 수 있다. 일반적으로 종양성장 억제량은 동물체중 1Kg당 매일 약 0.1-약 15mg이다. 실질적으로 적합한 화합물의 투여량은 치료될 동물의 요구사항, 동물숙주, 치료될 위치 및 질병, 사용될 조성물 및 투여경로에 따라 광범위하게 변화한다. 항종양제의 작용을 개선하는 여러 가지 인자는 본 발명의 기술분야에 숙련된 자들에 의해서 선택될 수 있으며 예를 들어 동물의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여기간, 배설률, 숙주의 상태, 질병의 증상에 따라 달라진다. 투여는 최대 허용량의 범위내에서 동시에 또는 주기적으로 수행될 수 있다. 주어진 조건하에서 최선의 투여(또는 이용)율은 통상의 투여량 측정시험을 이용하는 본 기술분야에 숙련된 자들에 의해서 쉽게 결정할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 대표적인 몇가지 실시상태를 설명한 것이며 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정시키는 것은 아니다. 모든 부 및 퍼센트는 중량으로 표시한 것이며 모든 온도는 섭씨 온도를 나타낸 것이다.
본 발명의 레베카마이신 동족체로써 Cancer Chemother. Rpts., 3, 1-103(1972)에 보고된 게란(Geran) 등의 방법에 의하여 이식된 마우스 백혈병 p-388에 대한 항종양 활성에 대한 시험을 하였다. 백혈병 마우스의 생존연장을 6-100mg/Kg(체중)/day 범위내의 여러 가지 투여농도에서 관찰하였다. 이 시험결과를 다음 표 3에 나타낸다. 표준 비교체는 올리보마이신과 미토마이신 C로부터 선택된다. 이 결과는 본 발명에 레베카마이신 동족체가 유용한 항종양 활성을 갖는다는 사실을 예시한 것이다.
[실시예 1]
6-(2-디에틸아미노에틸)레베카마이신
DHF(100mL)을 아르곤중에 레베카마이신(990mg, 1.74mmol)과 NaH(46mg, 1.91mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후 2-디에틸아미노에틸클로라이드(524mg, 3.86mmol)을 첨가시켰다.
이와 같은 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 반응물 1% HCl 수용액을 첨가시키고 급냉시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액을 첨가시켜 염기성으로 조절하여 EtOAc로써 추출하였다.
유기층을 수집한 다음 염수로써 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 남은 잔사를 실리카겔(EtOAc로써 용출)상에서 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물 770mg(66%)을 얻었다.
mp＞250℃
NMR(DMSO-d6) δ10.68(s,1H), 9.26(d,1H,J=7.8Hz), 9.08(d,1H,J=7.9Hz), 7.73(d,1H,J=8.9Hz), 7.70(d,1H,J=8.9Hz), 7.45(t,2H,J=7.8Hz), 6.94(d,1H,J=9.1Hz), 5.43(d,1H,J=5.6Hz), 5.31(bs,1H), 5.03(d,1H,J=5.7Hz), 395(s,2H), 3.82(m,2H), 3.70-3.48(m,7H), 2.72(m,2H), 2.53(m,4H), 0.94(t,6H,J=7.0Hz).
IR(KBr) 3343, 1692, 1381, 1070, 760cm-1.
FABMS 669(M+1), 493,217m/e.
[실시예 2]
[6-(2-디에틸아미노에틸)레베카마이신 하이드로클로라이드]
0℃의 THF 30mL중의 6-(2-디에틸아미노에틸)레베카마이신(770mg, 1.15mmol)의 용액에 5.6M 에탄올 HCl 용액 1당량을 첨가시켰다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과 수집하여 디에틸에테르로써 세척하여 표제의 화합물 728mg(90%)을 얻었다.
mp＞250℃
NMR(DMSO-d6) δ10.7(s,1H), 10.16(s,1H), 9.23(d,1H,J=8.1Hz), 9.05(d,1H,J=8.0Hz), 7.74(d,1H,J=8.5Hz), 7.72(d,1H,J=9.3Hz), 7.46(t,2H,J=8.1Hz), 6.94(d,1H,J=9.1Hz), 5.47(bs,1H), 5.36(bs,1H), 5.08(bd,1H,J=3.8Hz), 4.11(t,2H,J=6.3Hz), 3.97(bs,1H), 3.85(d,1H,J=9.5Hz), 3.66-3.57(m,7H), 3.49-3.20(m,7H), 1.26(t,6H,J=7.0Hz).
IR(KBr) 3336, 1699, 1416, 1084, 760cm-1.
FABMS 669(M+1), 635,493m/e.
[실시예 3]
[6-(2-디에틸아미노프로필)레베카마이신]
DHF(20mL)을 아르곤중에 레베카마이신(162mg, 0.28mmol)과 NaH(7.5mg, 0.31mmol)의 혼합물에 첨가시켰다. 이 용액에 3-디에틸아미노프로필클로라이드 110mg(0.79mmol)을 첨가시켰다. 이와 같이 얻은 용액을 교반하고 6시간동안 40℃로 가온시켰다. 실시예 1과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물 55mg(28%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ9.28(d,1H,J=7.8Hz), 9.10(d,1H,J=8.1Hz), 7.73(d,1H,J=9.4Hz), 7.45(d,1H,J=7.8Hz), 6.94(d,1H,J=9.1Hz), 5.42(bd,1H,J=5.8Hz), 5.31(bs,1H), 5.03(bs,1H), 3.95(bs,2H), 3.82-3.59(m,9H), 2.44(m,6H), 1.81(m,2H), 0.90(t,6H,J=7.0Hz).
IR(KBr) 3328, 1691, 1376, 1052, 755cm-1.
MS 682(M), 653,403,393m/e.
[실시예 4]
[6-(2-디에틸아미노프로필)레베카마이신 하이드로클로라이드]
실시예 2와 유사한 방법으로 에탄올성 HCl로써 실시예 3에서 얻은 생성물을 처리하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 89%).
mp＞250℃
NMR(DMSO-d6) δ10.70(s,1H), 9.81(bs,1H), 9.26(d,1H,J=7.1Hz), 9.09(d,1H,J=8.0Hz), 7.73(d,1H,J=11.4Hz), 7.72(d,1H,J=11.0Hz), 7.43(t,2H,J=7.9Hz), 6.94(d,1H,J=9.2Hz), 5.46(bs,1H), 5.34(bs,1H), 5.06(bs,1H), 3.95(bs,2H), 3.83(m,2H), 3.66-3.44(m,5H), 3.20(m,2H), 3.10(m,4H), 2.12(m2H), 1.18(t,6H,J=7.2Hz).
IR(KBr) 3343, 1692, 1452, 1070, 760cm-1.
FABMS 683(M+1), 507,406m/e.
[실시예 5]
[13-(3-디에틸아미노프로필)레베카마이신]
DHF(25mL)을 아르곤중에 레베카마이신(188mg, 0.33mmol)과 NaH(17mg, 0.73mmol)의 혼합물에 첨가시켰다. 실온에서 수분동안 교반한 후 3-디에틸아미노프로필 클로라이드(54mg, 0.36mmol)을 첨가시킨 다음 생성된 용액을 실온에서 22시간동안 교반하였다. 반응물을 10% HCl 수용액을 첨가시켜 급냉시키고 포화 NaHCO3용액을 첨가시켜 염기성으로 하고 그 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하여 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 남은 잔사를 중성 알루미나(10% MeOH-아세톤)상에서 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물 76mg(34%)을 얻었다.
mp＞203-204℃
NMR(DMSO-d6) δ10.67(s,1H), 9.28(d,1H,J=8.1Hz), 9.10(d,1H,J=8.1Hz), 7.73(d,1H,J=10.9Hz), 7.71(d,1H,J=11.6Hz), 7.45(t,2H,J=8.1Hz), 6.94(d,1H,J=9.0Hz), 5.43(d,1H,J=5.8Hz), 5.32(t,1H,J=5.2Hz), 5.03(d,1H,J=5.5Hz), 3.96(m,2H), 3.85-3.79(m,3H), 3.91-3.53(m,5H), 2.71(m,4H), 1.95(m,2H), 1.13(m,6H).
IR(KBr) 3343, 1696, 388, 1085, 760cm-1.
MS 683(M+1), 654,506m/e.
[표 3]
Figure kpo00008

Claims (15)

  1. 다음 일반식을 가진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가 및 염기성염.
    Figure kpo00009
    상기 식에서, n은 1-6의 정수이고, A6및 A13은 H와 -(CH2)n-NR1R2중에서 선택되며 A6와 A13중의 최소한 하나는 -(CH2)n-NR1R2이고, R1과 R2는 각각 수소, 비치환 및 치환 C1-C6알킬, 알킬성분중에서, 1-3개의 탄소원자를 갖고 아릴성분내에 비치환 페닐 또는 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노 및 모노 및 디-저급-알킬아미노기로써 치환된 페닐을 가진 알랄킬 및 비치환 페닐 및 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시 카르보닐 및 시아노기로 치환된 페닐중에서 선택된 아릴기중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 다같이 아릴이 될 수 없고, 다함께 취할 때 R1과 R2는 N-원자와 함께 5 또는 6-원환을 형성하기 위하여 -(CH2)4- 와 (CH2)2-R3-(CH2)2-(여기서 R3는 CH2, NH, 0 및 S에서 선택됨)중에서 선택될 수 있으며, X는 H, F, Cl, Br, C1-C3알킬, OH, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 알콕시(알킬성분이 C1-C3알킬염), 벤질옥시, 아미노 및 모노- 및 디알킬아미노중에서 선택되며, R4는 H 및 CH3에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 가진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가 및 염기성염.
    Figure kpo00010
    상기 식에서, n은 1-6의 정수이고, R1과 R2는 비치환 및 치환 C1-C6알킬, 알킬성분에 1-3개의 탄소원자를 갖고 아릴성분내에, 비치환 페닐, 또는 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노 및 모노- 및 디-저급-알킬아미노기로써 치환된 페닐을 가진 아랄킬 및 비치환 페닐 및 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 시아노기로써 치환된 페닐중에서 선택된 아릴기중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 다같이 아릴이 될 수 없고, 다함께 취할 때 R1과 R2는 N-원자와 함께 5 또는 6-원환을 형성하기 위하여 -(CH2)4- 와 (CH2)2-R3-(CH2)2-(여기서 R3는 CH2, NH, 0 및 S에서 선택됨)중에서 선택될 수 있으며, X는 H, F, Cl, Br, C1-C3알킬, OH, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 알콕시(알킬성분이 C1-C3알킬임), 벤질옥시, 아미노 및 모노- 및 디알킬아미노중에서 선택되며, R4는 H 및 CH3에서 선택됨.
  3. 제2항에 있어서, X가 X는 H, Cl, Br, OH, OCH3및 OCH2C6H5중에서 선택된 것이 특징인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, n은 정수 1,2 및 3에서 선택되며, R1과 R2는 각각 H, C1-C3알킬 및 -(CH2)4- 에서 선택된 것이 특징인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X는 1- 및 11-위치에 각각 결합한 Cl인 것이 특징인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, n은 2 및 3에서 선택된 정수이며, R1및 R2는 각각 C2H5인 것이 특징인 화합물.
  7. 다음 일반식을 가진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가 및 염기성염.
    Figure kpo00011
    상기 식중, n은 1-6의 정수이고, R1과 R2는 각각 수소, 비치환 및 치환 C1-C6알킬, 알킬성분에 1-3개의 탄소원자를 갖고 아릴성분내에, 비치환 페닐, 또는 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노 및 모노- 및 디-저급-알킬아미노기로써 치환된 페닐기를 가진 아랄킬 및 비치환 페닐 및 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 시아노기로써 치환된 페닐중에서 선택된 아릴기중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 다같이 아릴이 될 수 없고, 다함께 취할 때 R1과 R2는 N-원자와 함께 5 또는 6-원환을 형성하기 위하여 -(CH2)4- 와 -(CH2)2-R3-(CH2)2-(여기서 R3는 CH2, NH, 0 및 S에서 선택됨)중에서 선택될 수 있으며, X는 H, F, Cl, Br, C1-C3알킬, OH, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 알콕시(알킬성분이 C1-C3알킬임), 벤질옥시, 아미노 및 모노- 및 디알킬아미노중에서 선택되며, R4는 H 및 CH3에서 선택됨.
  8. 제7항에 있어서, R4는 CH3이고, X는 고리계의 1- 및 11-위치에 각각 결합한 Cl, Br, OH, OCH3및 OCH2C6H5에서 선택된 것이 특징인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, n은 정수 1,2 및 3에서 선택되며, R1과 R2는 각각 H, C1-C3알킬 및 -(CH2)4- 에서 선택된 것이 특징인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, X가 각각 1- 및 11-위치에 결합한 Cl인 것이 특징인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, n가 2 및 3의 정수이고, R1및 R2는 각각 C2H5인 것이 특징인 화합물.
  12. 다음 일반식(II) 및 (III)을 가진 화합물과 제약상 허용되는 그의 산부가 및 염기성염에서 선택된 최소한 1개 이상의 화합물의 종양성장 억제량과 제약상 허용되는 담체로된 종양억제 조성물.
    Figure kpo00012
    상기 식중, n은 1-6의 정수이고, R1과 R2는 각각 수소, 비치환 및 치환 C1-C6알킬, 알킬성분중에 1-3개의 탄소원자를 갖고 아릴성분내에, 비치환 페닐, 또는 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 아미노 및 모노- 및 디-저급-알킬아미노기로써 치환된 페닐기를 가진 아랄킬 및 비치환 페닐 및 1-3개의 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 시아노기로써 치환된 페닐중에서 선택된 아릴기중에서 선택되며, 단 R1과 R2는 다같이 아릴이 될 수 없고, 다함께 취할 때 R1과 R2는 N-원자와 함께 5 또는 6-원환을 형성하기 위하여 -(CH2)4- 와 -(CH2)2-R3-(CH2)2-(여기서 R3는 CH2, NH, 0 및 S에서 선택됨)중에서 선택될 수 있으며, X는 H, F, Cl, Br, C1-C3알킬, OH, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 알콕시(알킬성분이 C1-C3알킬임), 벤질옥시, 아미노 및 모노- 및 디알킬아미노중에서 선택되며, R4는 H 및 CH3에서 선택함.
  13. 악성종양에 걸린 비인간 실험동물 숙주에 제1항의 화합물의 종양성장 억제량을 투여함을 특징으로 하는 레베카마이신과 그의 유도체 및 동족체에 민감한 악성종양에 걸린 비인간 실험동물 숙주를 치료하는 방법.
  14. 악성종양에 걸린 비인간 실험동물 숙주에 제12항의 종양억제 조성물을 종양성장 억제에 충분한 양으로 투여함을 특징으로 하는 레베카마이신과 그의 유도체 및 동족체에 민감한 악성종양에 걸린 비인간 실험동물 숙주를 치료하는 방법.
  15. (a) 레베카마이신 또는 그의 유도체중의 하나를 출발물질로 제공하고, (b) 적당한 비반응성 용매에 용해시킨 상기 (a)의 출발물질을 적당한 강염기와 반응시켜 (i) 6-위치에 음전하를 가진 레베카마이신 음이온, (ii) 13-위치에 음전하를 가진 레베카마이신 (iii) 음이온과 6- 및 13-위치에 음전하를 가진 레베카마이신 2음이온에서 선택된 반응성 중간체를 얻고, (c) 상기 (b)에 얻은 반응성 중간체를 일반식 L-(CH2)n-NR1R2(여기서, n,R1및 R2는 위에서 정의한 것과 같음)으로 표시되는 아미노알킬 화합물과 반응시켜, (d) 상기 (c)에서 얻은 혼합물로부터 레베카마이신의 아미노알킬 유도체를 회수함을 특징으로 하는 다음 일반식을 가진 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식중 X,A6,A13및 R4는 제1항에서 정의한 것과 같음.
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