DK165986B - Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK165986B
DK165986B DK612987A DK612987A DK165986B DK 165986 B DK165986 B DK 165986B DK 612987 A DK612987 A DK 612987A DK 612987 A DK612987 A DK 612987A DK 165986 B DK165986 B DK 165986B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
rebeccamycin
alkyl
compound according
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK612987A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165986C (da
DK612987A (da
DK612987D0 (da
Inventor
Takushi Kaneko
Henry S Wong
Jacob J Utzig
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK612987D0 publication Critical patent/DK612987D0/da
Publication of DK612987A publication Critical patent/DK612987A/da
Publication of DK165986B publication Critical patent/DK165986B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165986C publication Critical patent/DK165986C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

i
DK 165986 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser med antineoplastiske egenskaber, fremstilling deraf, samt et farmaceutisk prsparat indeholdende en mængde af mindst én forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, hvilken mængde effektivt inhiberer væksten af 5 tumorer ved forsøgsdyrsystemer.
I US-patentskrifterne nr. 4.487.925 og 4.552.842 beskrives et antitumor-middel betegnet rebeccamycin, og 5'-N-methyl- og 5',2",3",6"-tetraacetatderivater deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af midlet ved dyrkning af en rebeccamycin-producerende stamme af Nocardia 10 aerocolonigenes, fortrinsvis Nocardia aerocolonigenes ATCC 39243, eller en rebeccamycin-producerende mutant deraf i et vandigt næringsmedium indeholdende assimilerbare kilder for carbon og nitrogen under submerse aerobe forhold indtil en betragtelig mængde rebeccamycin er blevet produceret.
15 Fra US-patentskrift nr. 4.524.145 kendes endvidere rebeccamycin- analogen 4'~deschlorrebeccamycin. De kendte forbindelser besidder en lav opløselighed, der gør dem mindre egnet til anvendelse i lægemidler til behandling af mennesker. I modsætning hertil udviser rebeccamycinanalo-gerne ifølge opfindelsen en tilfredsstillende opløselighed og har samti -20 dig en aktivitet, som svarer til rebeccamycin og de kendte analoger heraf.
Den foreliggende opfindelse angår visse analoger af anti-tumor-midlet betegnet rebeccamycin (formel I) „ a, • ¥* OCH3 hvilke analoger produceres ved først at omsætte rebeccamycin med en 35 stærk base til opnåelse af et reaktivt mellemprodukt og derefter omsætte det reaktive mellemprodukt med et aminoalkylhalogenid. Ved anvendelse af stærk base i ringe overskud, f.eks. et overskud, der udgør
DK 165986 B
2 ca. 10% af den molære mængde rebeccamycin, efterfulgt af omsætning af det resulterende mellemprodukt med mindst én molækvivalent baseret på rebeccamycin af et aminoalkyl halogenid som alkyleringsmiddel, opnås den tilsvarende 6-aminoalkyl-rebeccamycin-analoger. Ved anvendelse af stærk 5 base i en mængde, der med et ringe overskud overstiger to gange den molære mængde rebeccamycin, f.eks. et overskud, der overstiger to gange den molære mængde rebeccamycin med 20%, og derefter omsætning af det resulterende mellemprodukt med ca. 1 molækvivalent af et aminoalkyl halogenid som alkyleringsmiddel, opnås den tilsvarende 13-aminoalkyl -10 rebeccamycinanaloger.
Rebeccamycinanalogerne ifølge opfindelsen har formlen A« 15 ‘-firKØ1 J A13
” H°JP
H)H
ch3o 25 hvor A® og A*3 er H eller -(CHg)nNR^R^, idet mindst én af A® og A*3 er -(ch^nrW, n er et helt tal fra 1 til 6, 1 2 30 R og R uafhængigt er hydrogen eller C^g-alkyl, og X er F, Cl eller Br, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
En rebeccamycinanal og ifølge opfindelsen kan have én af formlerne (II) og (III) 35
DK 165986 B
3 !CH2)nNR'R2 Q £ o }—Γ χ_£3ΓΜΤ9* (II) 'i11' Η θΤ0Η (CHjlnNR'R2 «oJb
K7 CH^oOH
1 OH 3 CH,0 10 3 hvor 1 2 n, R , R og X har ovennævnte betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og basesalte deraf.
Særligt foretrukne forbindelser med formel (II) eller (III) ifølge 15 den foreliggende opfindelse, er sådanne forbindelser, hvor n er 1, 2 eller 3, R1 og R2 uafhængigt er H eller Cj^-alkyl, og X er Cl eller Br.
De mest foretrukne forbindelser med formel (II) eller (III) ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne forbindelser, hvor n er 2 eller 3, X er Cl i 1- og Il-stil 1inger i ringsystemet, og R* og R2 hver især 20 er C2H5.
Den følgende tabel I angiver eksempler på kombinationer af grupper 12 3 indenfor definitionen af X, n, R , R og R , og mange andre kombinatio- *
ner af sådanne grupper vil være åbenbare for fagmanden. Det er endvidere åbenbart, at rebeccamycinringsystemet enten i 6- eller 13-stillin-25 gen eller i begge stillinger er substitueret med aminoalkyl gruppen A
6 13 1 n (benævnt hhv. A og A ), der bærer, substituenterne (CH9)_, R og R .
6 13 ^ "
Hvis kun én af A - eller A -substituenterne er aminoalkyl, betegner den anden naturligvis H.
30
DK 165986B
4
Tabel I
Repræsentative siibsti taentgrupper u Λ 5 “ihs" 10 \nu 12
CH A = -(CI!2)n-NRAR eller H
3 X n R1 R2 15 1,11-dichlor 2 ethyl ethyl 1,11-dichlor 3 ethyl ethyl 4,8-dichlor 6 ethyl Η 20 Den foreliggende opfindelse angår endvidere et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved det i krav 11's kendetegnende del angivne.
En forbindelse eller et præparat ifølge opfindelsen kan anvendes til terapeutisk behandling af en mammalvært, f.eks, et forsøgsdyr påvirket >· af en malign tumor, ved administration af mindst én forbindelse ifølge 25 den foreliggende opfindelse i en tumorvækst-inhiberende mængde, sædvanligvis ved administration af forbindelsen i form af et farmaceutisk præparat.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede, hidtil ukendte rebeccamycinanaloger, hvilken fremgangsmåde 30 er ejendommelig ved det i krav 12's kendetegnende del angivne.
Ved udtrykket "Cj_g-alkyl", nærmere betegnet usubstitueret Cj_g-alkyl, skal forstås uforgrenede eller forgrenede al kyl grupper med op til 6 carbonatomer. Eksempler på passende uforgrenede al kylgrupper omfatter methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl og hexyl. Eksempler på passende 35 forgrenede alkylgrupper omfatter isopropyl, sec.-butyl, t-butyT, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl og lignende.
R og R er almindeligvis ikke udvalgt blandt de sterisk større Cj
DK 165986 B
5 1 2 6-al kyl grupper. Hvis R og R hver især er alkyl, er de fortrinsvis udvalgt blandt C13-al kyl grupper.
Som nævnt ovenfor er rebeccamycin et kendt anti-tumormiddel beskrevet i US-patentskrifterne nr. 4.487.525 og 4.552.842. Nomenclaturen 5 i Chemical Abstracts for rebeccamycin er 5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-carbazol-5,7 (6H)dion, 1, ll-dichlor-12,13-dihydro-12-(4-0~methyl-jS-D-glucopyranosyl). For simpelheds skyld anvendes imidlertid navnet "rebeccamycin" i det foreliggende, selv om nummeringssystemet i Chemical Abstracts anvendes til identificering af de forskellige positioner i 10 rebeccamycinringsystemet.
Udgangsmaterialet for de mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er rebeccamycin selv. Rebeccamycin med formel (I) kan fremstilles ved dyrkning af en rebeccamycin-producerende stamme af Nocardia aerocolonigenes, fortrinsvis en stamme med karakteristika 15 som stammen Nocardia aerocolonigenes C38.383-RK2 (ATCC 39243) eller en mutant deraf, under submerse aerobe betingelser i et vandigt næringsmedium som beskrevet i US-patentskrifterne nr. 4.487.925 og 4.552.842.
Derivater af rebeccamycin med forskellige grupper substitueret i rebeccamycinringsystemet i stedet for 1,11-dichlor-substituenterne, kan 20 anvendes som udgangsmaterialer i stedet for rebeccamycin til opnåelse af omhandlede forbindelser indenfor den brede definition samt foretrukne og mere foretrukne udførelsesformer. Didechlorrebeccamycin kan f.eks. fremstilles ved at underkaste rebeccamycin hydrogenolyse, og det resulterende mellemprodukt kan underkastes halogenering efterfulgt af omsætning 25 med et passende aminoalkylhalogenid. Andre chromoforer af rebeccamycin med forskellige substituenter i rebeccamycinringsystemet kan produceres ved anvendelse af metoder beskrevet af T. Kaneko et al., Tetrahedron Letters, 26, 4015 (1985). Ved anvendelse af de deri beskrevne fremgangsmåder kan f.eks. fremstilles forbindelser med formel (IV) 30
H
0^Nv;0 xrø3Qrx M HH- X - Cl
DK 165986 B
6 I det følgende beskrives mere detaljeret en typisk syntese af analoger eller cbromoforer af rebeccamycin med forskellige substituenter i ringsystemet i stedet for Cl-grupper. Behandling af et substitueret in-dol med methylmagnesiumtetrahydrofuran frembringer en opløsning af in-5 dol-Grignard-forbindelse (VI). To ækvivalenter af denne opløsning og 1 ækvivalent N-benzyloxymethyl-3,4-dibrommaleimid giver et addukt med formel (VII). Dette kan enten ringsluttes fotokemisk ved bestråling ved 300 nm i en benzenopløsning indeholdende en lille mængde I2 eller termisk ved tilbagesvaling af en opløsning af adduktet i benzen i nærvær af 10 Ag20. Det således fremstillede mellemprodukt (VIII) kobles derefter med O-acyleret 1-halogensukker i nærvær af Ag,,0 til opnåelse af N-glycosid (IX) . Katalytisk hydrogenering til fjernelse af N6-beskyttelsesgruppen og basehydrolyse af sukker-O-acylgrupperne giver det ønskede produkt (X) . Eksempler på substituerede indoler, der kan anvendes ved denne 15 fremgangsmåde, er anført i tabel II.
0
DK 165986 B
7
Brr° ^ *Q? 20 *©> *^- -θ5ϊθ-
V Vi MgI Η H
vil o i"· 0 , <&5 π·~ν·Ν Γ° Ψ 4 -Λ Γ* I RO—τ~Λ— o ) ( 0^N ^0 *5<:0^Ή hv· \ H o »pi x"xXM7Q-x Π^Ι x-CtMlD-11 M,o° > J h ^ίΊΤ ^oJf-5 \OOCR5 OR4 VIII „
H IX
0^N ^0 χ-©Α©-χ
20 °i H
mA Γ 2) OH L·)
fjH
or’ 25 5 X og R4 har den ovenfor angivne betydning, og R er typisk CH3.
30
DK 165986B
8
Tabel II
Udgangsmateri ale-indoler 4-chlorindol 5 5-chlorindol
Glycosidering af chromoforen med formel (IV) eller en chromofor med formel (VIII) ved omsætning med et egnet glycosylhalogenid giver et rebeccamycinderivat. Omsætning af rebeccamycinderivatet med en stærk 10 base efterfulgt af et aminoalkyl halogenid giver de analoger af rebeccamyc in ifølge den foreliggende opfindelse med formel (II) eller (III).
Efter opnåelse af rebeccamycin eller et rebeccamycinderivat eller en chromofor, opløses dette udgangsmateriale først i et passende inert opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid (DMF), dimethyl sulfoxid (DMSO) 15 eller tetrahydrofuran (THF) eller et andet vandfrit, aprot opløsningsmiddel og omsættes derefter med en stærk base under en inert atmosfære, f.eks. en argon- eller nitrogenatmosfære. Selvom enhver stærk base, der er kompatibel med udgangsmaterialet og opløsningsmidlet, f.eks. KNH^, KH, NaNHg» NaH, 1ithiumdiisopropyl amid (LDA), lithiumhexamethyldisalazid 20 eller KOtBu, eller et Grignard-reagens, såsom MeMgBr, NaNH2 eller NaH-eller en ækvivalent base kan anvendes, foretrækkes NaH.
Det har vist sig, at der ved anvendelse af en stærk base, f.eks.
NaH, i en mængde, der udgør et ringe overskud i forhold til den molære mængde af udgangsmaterialet, f.eks. i området fra ca. 5% til ca. 15%, 25 fortrinsvis ca. 10% (9-11%), efterfulgt af behandling med et relativt stort overskud af en passende aminoalkyl forbindel se, f.eks. i en mængde, der er ca. 2 gange større end den molære mængde af udgangsmaterialet, kan opnås en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse med en aminoal kyl substituent på N-atomet i 6-stillingen i rebeccamycinring-30 systemet.
Det har endvidere vist sig, at der ved anvendelse af en stærk base, f.eks. NaH, i et relativt stort overskud, såsom i en mængde, der udgør et lille overskud i forhold til to gange den molære mængde udgangsmateriale, f.eks. et overskud i området ca. 15% til ca. 25%, fortrinsvis 35 ca. 20% (18-22%), efterfulgt af behandling med en passende aminoalkyl-forbindelse i en mængde svarende til ca. den molære mængde udgangsmateriale, kan opnås en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse med
DK 165986B
9 en aminoalkyl substituent på N-atomet i 13-stiTling i rebeccamycinring-systemet.
Hvis der anvendes mere end 2 ækvivalenter base, dannes en dianion ved N6 og N13. Da N13-anionen er mere reaktiv end N6-anionen, opnås et 5 N13-aminoalkylderivat, hvis der kun anvendes ét ækvivalent aminoalkyl-halogenid. Hvis der anvendes to ækvivalenter aminoalkyl halogenid, kan N6,N13~diaminoalkylderivatet opnås.
Efter omsætning af udgangsmaterialet med en stærk base, omsættes det resulterende reaktive mellemprodukt in situ med en.passende reaktiv 10 aminoalkyl forbi ndel se ved tilsætning af aminoalkyl forbi ndelsen til en blandingen af udgangsmateriale og stærk base og reaktionsproduktet deraf i et inert opløsningsmiddel. Enhver aminoalkyl forbi ndel se, der er kompatibel med udgangsmaterialet, produktet og opløsningsmidlet, f.eks. et aminoalkyl halogenid eller sulfonat og lignende, med formlen L-(CH,) - 12 12 ^ " 15 NR R , hvor n, R og R har den ovenfor anførte betydning, og L er en fraspaltelig gruppe, såsom halogenid, methansulfonat eller p-toluensul-fonat, kan anvendes. Almindeligvis kan der med fordel anvendes et aminoal kyl halogenid, som f.eks. di ethylaminoethylchlorid eller diethylamino-propylchlorid.
20 Almindeligvis kan omsætningen af en stærk base med udgangsmaterialet med fordel udføres ved stuetemperatur, dvs. ca. 18-22°C. Blandingen af udgangsmateriale og stærk base kan almindeligvis omrøres i et tidsrum på fra få minutter til flere timer, idet omsætningen imidlertid sædvanligvis er afsluttet i løbet af 20-30 minutter.
25 Derefter sættes en passende aminoalkyl forbindelse til den omrørte blanding af udgangsmateriale og stærk base og det resulterende reaktive reaktionsprodukt deraf i et inert opløsningsmiddel, og den resulterende blanding kan omrøres ved stuetemperatur i ca. 20-24 timer eller ved ca.
4°C i kortere tid, f.eks. 6 timer, indtil omsætningen af det reaktive 30 mellemprodukt med aminoalkyl forbindélsen er forløbet til ende.
Forbindelserne med formel (II) og (III) ifølge den foreliggende opfindelse kan opnås som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og basesalte, forudsat, at en anion eller kation deraf ikke bidrager signifikant til toksiciteten af saltet, og at saltene er kompatible med far-35 maceutiske standardbærere og konventionelle farmaceutiske bærere og andre konventionelle adjuvanser og excipienser, der almindeligvis anvendes ved fremstilling af farmaceutiske præparater, der er egnet til oral
DK 165986 B
10 eller parenteral administrering. Syreadditionssaltene dannes på konventionel måde ved omsætning af forbindelser med formel (II) og (III) med en mineralsyre eller organiske carboxyl- eller sulfonsyrer. Eksempler på egnede mineral syrer omfatter saltsyre, phosphorsyre og lignende.
5 Eksempler på egnede organiske syrer omfatter eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, vinsyre, ascorbinsyre, methansulfon-syre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Basesaltene dannes på konventionel måde ved omsætning af forbindelserne med formel (II) og (III) med al kalimetal baser .(Na, K) og jord-10 al kalimetal baser (Ca, Zn, Ba, Mg og Mn), fortrinsvis al kalimetal baser, eller ved omsætning med aminer. Egnede baser omfatter hydroxid-, carbonat- eller bicarbonatsalte af ovennævnte metaller, f.eks. natrium-eller kaliumhydroxider, natrium- eller kaliumcarbonater eller natrium-eller kaliumbicarbonater eller de tilsvarende calcium- eller zinksalte.
15 Yderligere egnede baser til dannelse af ammoniumsalte ved omsætning med forbindelser med formel (II) og (III) omfatter triethylamin, dibenzyl-amin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, procain og ækvivalente aminer.
Den farmaceutiske bærer kan være fast eller flydende til tilvejebringelse af faste eller flydende præparater. Præparater på fast form 20 egnet til oral administrering omfatter pulvere, tabletter, kapsler, såkaldte "caplets" dispergerbare granulater og oblatkapsler. Egnede faste bærere omfatter mindst én bærersubstans, som udelukkende kan fungere som bærer eller derudover kan have en yderligere funktion såsom et fortyndingsmiddel, aromastof, solubiliseringsmiddel, smøremiddel, suspende-25 ringsmiddel, bindemiddel, tabletdisintegreringsmiddel, indkapslingsmiddel og lignende. Inerte faste bærere omfatter for at nævne nogle få magnesiumcarbonat, stearat, talkum, sukkerarter, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, cellulosematerialer og lignende. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan tilvejebringes som sterilt 30 opløselige forbindelser eller præparater, herunder opløsninger, suspensioner eller emulsioner deraf, som kan opløses i sterilt vand eller et andet flydende medium til oral eller parenteral administrering. Eksempler på flydende bærere, der er egnede til oral administrering omfatter vand, alkohol, polypropylenglycol, polyethylenglycol og blandinger af to 35 eller flere af ovennævnte. Eksempler på flydende bærere egnet til parenteral administrering omfatter vand til injektion, fysiologisk saltopløsning og andre egnede, sterile injektionsmedier. Egnede puffere til an-
DK 165986B
11 vendel se med den flydende bærer til tilvejebringelse af en passende pufferindstillet i sotonisk opløsning omfatter for at nævne nogle få repræsentative puffermidler trinatrium-orthophosphat, natriumbicarbonat, natriumcitrat, N-methylgiucamin, L(+)-lysin og L(+)-arginin.
5 Det farmaceutiske præparat vil indeholde en mængde aktiv komponent, dvs. en forbindelse med formel (II) eller (III) eller en blanding deraf, hvilken mængde kan variere inden for vide grænser afhængigt af den særlige anvendelse, form og styrken af den særlige forbindelse, der anvendes samt den ønskede koncentration af forbindelsen i præparatet. Almin-10 deligvis ligger mængden af aktiv komponent i området mellem ca. 0,5-90 vægt%, baseret på den samlede vægt af præparatet.
Ved terapeutisk anvendelse til behandling af en mammal vært, f.eks. et forsøgsdyr, påvirket af en malign tumor administreres forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i en mængde, som virksomt 15 inhiberer væksten af tumoren, dvs. en tumor-vækst-inhiberende dosismængde. Almindeligvis ligger den tumor-vækst-inhiberende mængde i området ca. 0,1 til ca. 15 mg/kg legemsvægt af dyret pr. dag. Det er åbenbart, at den faktisk foretrukne dosis af forbindelsen vil variere inden for vide grænser afhængigt af behovet hos det dyr, der skal behandles, 20 den særlige vært, situs og sygdom, der skal behandles, det anvendte præparat samt administreringsmåden. Mange faktorer, der modificerer virkningen af det anti-neoplasti ske middel vil blive taget i betragtning af fagmanden, f.eks. alder, legemsvægt og køn af værtsdyret, diæt, tidspunkt for administrering, udskillelseshastighed, værtens tilstand, al-25 vorlighed af sygdommen og lignende. Administrering kan udføres på én gang eller periodisk indenfor den størst-tolererede dosis. Optimale administreringshastigheder (eller applikationshastigheder) under givne betingelser kan let konstateres af fagmanden ved anvendelse af konventionelle dosisbestemmelsesforsøg.
30 De følgende eksempler tjener til belysning af nogle få udførelsesformer af den foreliggende opfindelse. Alle dele er vægtdele, procent er vægtprocent, medmindre andet er anført.
Rebeccamycinanaloger ifølge den foreliggende opfindelse afprøvedes med hensyn til anti-tumor-aktivitet overfor transplanteret muse-leukæmi 35 P-388 ved metoden ifølge Geran et al., beskrevet i Cancer Chemother.
Rpts., 3, 1-103 (1972). Forlængelse af overlevelsen hos mus med leukæmi observeredes ved forskellige dosisniveauer i området fra 6 mg/kg legems-
DK 165986 B
12 vægt/dag til 100 mg/kg 1egemsvægt/dag. Resultaterne af disse forsøg er vist i tabel III. Som standardmidler til sammenligning er udvalgt olivomycin og mitomycin C. Disse resultater illustrerer at rebeccamycin-analoger ifølge den foreliggende opfindelse er i besiddelse af nyttig 5 anti-neoplastisk aktivitet.
Eksempel 1 6-(2-Diethylaminoethyl)rebeccamycin DMF (100 ml) sattes under argon til en blanding af rebeccamycin 10 (990 mg, 1,74 mmol) og NaH (46 mg, 1,91 mmol). Efter omrøring i 20 minutter ved stuetemperatur tilsattes 2-diethylaminoethylchlorid (524 mg, 3,86 mmol). Den resulterende blanding omrørtes i 24 timer, og derefter standsedes reaktionen ved til sætning af en 1% vandig HC1 opløsning. Reaktionsblandingen alkaliseredes ved tilsætning af en mættet NaHCO-j-op-15 løsning og ekstraheredes med EtOAc. ·
Det organiske lag opsamledes og vaskedes med saltvand og tørredes over Na^SO^. Remanensen, der opnåedes ved afdampning af opløsningsmidlet, chromatograferedes på si 1 i cage! (eluering med EtOAc) til opnåelse af 770 mg (66%) af titel forbi ndel sen, smp. >250°C.
20 NMR (DMSO-dg) δ 10.68 (s, IH), 9,26 (d, IH, 0=7,8 Hz), 9,08 (d, IH, 0-7,9 Hz), 7,73 (d, IH, 0=8,9 Hz), 7,70 (d, IH, J=8,9 Hz), 7,45 (t, 2H, 0=7,8 Hz), 6,94 (d, IH, 0=9,1 Hz), 5,43 (d, IH, 0=5,6 Hz), 5,31 (bs, IH), 5,03 (d, IH, 0=5,7 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,70-3,48 (m, 7H), 2,72 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J=7,0 Hz), 25 IR (KBr) 3343, 1692, 1381, 1070, 760 cm'1, FABMS 669 (M+l), 493, 217 m/e..
Eksempel 2 6-(2-Diethyl aminoethvl)rebeccamycin,hydrochlorid 30 Til en opløsning af 6-(2-diethylaminoethyl)rebeccamycin (770 mg, 1,15 mmol) i 30 ml THF ved 0°C sattes 1 ækvivalent af en 5,6 M ethanolisk HCl-opløsning. Efter omrøring i 3 timer ved 0°C opsamledes det resulterende bundfald ved filtrering og vaskedes med di ethyl ether til opnåelse af 728 mg (90%) af titel forbi ndel sen, smp. >250°C.
35 NMR (DMSO-dg) δ 10,7 (s, IH), 10,16 (s, IH), 9,23 (d, IH, 0=8,1 Hz), 9,05 (d, IH, 0=8,0 Hz), 7,74 (d, IH, 0=8,5), 7,72 (d, IH, 0=9,3 Hz), 7,46 (t, 2H, 0=8,1 Hz), 6,94 (d, IH, 0= 9,1 Hz), 5,47 (bs, IH), 13
DK 165986 B
5,36 (bs, IH), 5,08 (bd, IH, >3,8 Hz), 4,11 (t, 2H, >6,3 Hz), 3,97 (bs, IH), 3,85 (d, IH, >9,5 Hz), 3,66-3,57 (m, 7H), 3,49-3,20 (m, 7H), 1,26 (t, 6H, >7,0 Hz), IR (KBr) 3336, 1699, 1416, 1381, 1084, 760 cm"1, 5 FABMS 669 (M+l), 635, 493 m/e.
Eksempel 3 6-(3-Diethylami nopropyDrebeccamycin DMF (20 ml) sattes under argon til en blanding af.rebeccamycin (162 10 mg, 0,28 mmol) og NaH (7,5 mg, 0,31 mmol). Til denne opløsning sattes 110 mg (0,78 mmol) 3-diethylaminopropylchlorid. Den resulterende opløsning omrørtes og opvarmedes til 40°C i 6 timer. En oparbejdelse identisk med eksempel 1 gav 55 mg (28%) af titel forbindel sen.
NMR (DMS0-d6) S 9,28 (d, IH, >7,8 Hz), 9,10 (d, IH, >8,1 Hz), 15 7,73 (d, IH, >9,4 Hz), 7,70 (d, IH, >9,4 Hz), 7,45 (d, IH, >7,8 Hz), 6,94 (d, IH, >9,1 Hz), 5,42 (bd, IH, > 5,8 Hz), 5,31 (bs, IH), 5,03 (bs, IH), 3,95 (bs, 2H), 3,82-3,59 (m, 9H), 2,44 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 6H, >7,0 Hz).
IR (KBr) 3328, 1691, 1376, 1052, 755 cm"1.
20 MS 682 (M), 653, 403, 393 m/e.
Eksempel 4 6- (3 -Di ethylami nopropyl)rebeccamyc i η.hydroch1or i d
Behandling af produktet fra eksempel 3 med ethanol i sk HC1 på samme 25 måde som i eksempel 2 gav titel forbi ndel sen i et udbytte på 89%, snip.
>250°C.
NMR (DMSO-dg) δ 10,70 (s, IH), 9,81 (bs, IH), 9,26 (d, IH, >7,1 Hz), 9,09 (d, IH, >8,0 Hz), 7,73 (d, IH, >11,4 Hz), 7,72 (d, IH, >11,0 Hz), 7,43 (t, 2H, >7,9 Hz), 6,94 (d, IH, 0=9,2 Hz), 5,46 (bs, 30 IH), 5,34 (bs, IH), 5,06 (bs, IH), 3,95 (bs, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,18 (t, 6H, >7,2 Hz).
IR (KBr) 3343, 1692, 1452, 1070, 760 cm"1.
FABMS 683, (M+l), 507, 406 m/e.
35
DK 165986B
14
Eksempel 5 13-(3-Di ethyl ami nopropyl)rebeccamyci n DMF (25 ml) sattes under argon til en blanding af rebeccamycin (188 mg, 0,33 mmol) og NaH (17 mg, 0,73 mmol). Efter omrøring i få minutter 5 ved stuetemperatur tilsattes 3-diethylaminopropylchlorid (54 mg, 0,36 mmol) og den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 22 timer. Reaktionen standsedes ved tilsætning af en 10% HC1-opløsning i vand. En mættet NaHC03-opløsning tilsattes for at alkalisere opløsningen og produktet ekstraheredes med EtOAc. Det organiske lag opsamledes og 10 vaskedes med saltvand og tørredes over MgSO^. Remanensen opnået efter inddampning af opløsningsmidlet chromatograferedes på neutralt aluminiumoxid (10% MeOH-acetone) til opnåelse af 76 mg (34%) af titel forbindelsen, smp. 203-204°C.
NMR (DMSO-dg) 8 10,67 (s, IH), 9,28 (d, IH, J=8,l Hz), 9,10 (d, IH, 15 J=8,1 Hz), 7,73 (d, IH, J-10,9 Hz), 7,71 (d, IH, J=ll,6 Hz), 7,45 (t, 2H, J=8,l Hz), 6,94 (d, IH, J=9,0 Hz), 5,43 (d, IH, J=5,8 Hz), 5,32 (t, IH, J=5,2 Hz), 5,03 (D, IH, J=5,5 Hz), 3,96 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 3H), 3,91-3,53 (m, 5H), 2,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,13 (m, 6H).
IR (KBr) 3343, 1696, 1388, 1085, 760 cm'1.
20 MS 683 (M+l), 654, 506 m/e.
DK 165986 B
15
Tabel III
Virkning af rebeccamycinanal oger på P-388 leukæmi
Gennemsnitlig Gennemsnitlig 5 overlevelses- vægt-
Dosis, IP tid (MST) % ændring
Forbindelse mg/kg/injiceret dage T/C g på 4. dagen 10 Olivomycin 0,8 17,0 162 -2,4 0,4 13,5 129 -2,6
Eks. 1 100 13,0 124 -2,0 50 17,5 167 -2,2 15 25 14,0 133 -0,5
Mitomycin C 4,8 19,0 211 -2,0 3,2 22,0 244 -1,5 20
Eks. 2 8,0 12,0 133 -0,4 6,0 12,5 139 -0,0
Eks. 4 8,0 12,5 139 -0,9 25 6,0 13,0 144 0,1

Claims (12)

1. Rebeccamycinanalog med formlen
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den har formlen 25 (CH2)nNR1R2 “'-fb CH30 DK 165986 B 17 hvor 1 2 n, R , R og X har de i krav 1 angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at n er 1, 2 eller 1 2 5 3, og R og R hver især er H eller Cj^-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at X er Cl i både 1-og Il-stillingen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at n er 2 eller 3, 1 2 og R og R hver især er C2Hg.
5 N io OhoH H04i \ OH ch3o 15 hvor A6 og A13 er H eller -(CHz)nNR1R2, idet mindst én af A6 og A13 er -(CH2)nNR1R2, 20. er et helt tal fra 1 til 6, 1 2 R og R uafhængigt er hydrogen eller C16~a1kyl, og X er F, Cl eller Br, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
5 A6
6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den har formlen H0 oi-OH (CH2)nNR'R2 20 r7 ch3o hvor 1 2 n, R , R og X har de i krav 1 angivne betydninger, 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at n er 1, 2 eller 1 2 3, og R og R indbyrdes uafhængigt er H eller Cj^-alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at X er Cl i både 1-og 11-stillingen.
9. Forbindelse ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at n er 2 eller 3, 1 2 og R og R hver især er CgHg.
10. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 6-(2-diethylaminoethyl)rebeccamycin eller hydrochloridsaltet deraf.
11. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en 35 tumorvækstinhi berende mængde af mindst én forbindelse udvalgt blandt gruppen af forbindelser med formlerne DK 165986 B 18 (CH^nNRV H J S oLh i™,1"»1«’ »jf" “4r H ' OH- \ OH CE-0 10 ch3o 3 hvor 1 2 n, R , R og X har de i krav 1 angivne, betydninger, 15 eller farmaceutisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man (a) tilvejebringer rebeccamycin eller et derivat deraf som ud-20 gangsmateriale, (b) omsætter udgangsmaterialet fra trin (a) opløst i et passende inert opløsningsmiddel og under en inert atmosfære med en tilstrækkelig mængde stærk base til opnåelse af et reaktivt mellemprodukt udvalgt blandt (i) en rebeccamycinanion med en negativ ladning i 6-stillingen, 25 (ii) en rebeccamycinanion med en negativ ladning i 13-sti11 ingen eller (iii) en rebeccamycindi anion med negative ladninger i både 6- og 13-stillingerne, (c) omsætter det reaktive mellemprodukt fra trin (b) med en amino-alkyl forbindel se med formlen 30 L-CCHg^-NRV 1 2 hvor L er en kemisk fraspaltelig gruppe, og n, R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og 35 (d) udvinder det dannede aminoalkylerede derivat af rebeccamycin fra blandingen fra trin (c), og om ønsket omdanner dette produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
DK612987A 1986-11-21 1987-11-20 Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne DK165986C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93342886 1986-11-21
US06/933,428 US4785085A (en) 1986-11-21 1986-11-21 Rebeccamycin analogs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK612987D0 DK612987D0 (da) 1987-11-20
DK612987A DK612987A (da) 1988-05-22
DK165986B true DK165986B (da) 1993-02-22
DK165986C DK165986C (da) 1993-07-19

Family

ID=25463937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK612987A DK165986C (da) 1986-11-21 1987-11-20 Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4785085A (da)
EP (1) EP0269025B1 (da)
JP (1) JPS63198695A (da)
KR (1) KR910000897B1 (da)
CN (1) CN1019806B (da)
AT (1) ATE84539T1 (da)
AU (1) AU614068B2 (da)
CA (1) CA1287349C (da)
CS (1) CS265248B2 (da)
CY (1) CY1701A (da)
DE (1) DE3783577T2 (da)
DK (1) DK165986C (da)
EG (1) EG18409A (da)
ES (1) ES2053510T3 (da)
FI (1) FI86189C (da)
GR (1) GR3006776T3 (da)
HK (1) HK49093A (da)
HU (1) HU201773B (da)
IE (1) IE60595B1 (da)
IL (1) IL84515A (da)
MX (1) MX9202849A (da)
MY (1) MY102722A (da)
NO (1) NO167741C (da)
NZ (1) NZ222544A (da)
PT (1) PT86188B (da)
SG (1) SG25193G (da)
YU (1) YU46087B (da)
ZA (1) ZA878714B (da)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
DE3835842A1 (de) * 1988-10-21 1990-04-26 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5015578A (en) * 1989-03-23 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Company BMY-41950 antitumor antibiotic
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
US5496809A (en) * 1989-05-10 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Co Stable solutions of rebeccamycin analog
IL97233A (en) * 1990-03-06 1995-03-30 Bristol Myers Squibb Co Rebeccamycin analogs, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5158938A (en) * 1990-03-06 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin
US5344823A (en) * 1990-03-06 1994-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic BMY-41219
JPH0725787B2 (ja) * 1990-03-06 1995-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 臭化物前駆物質物質供給によるレベカマイシン類似体
WO1991018003A1 (fr) * 1990-05-11 1991-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive antitumoral de be-13793c
US5478813A (en) * 1990-05-11 1995-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C derivatives
US5437996A (en) * 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
US5589365A (en) * 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
AU685389B2 (en) * 1992-03-20 1998-01-22 Wellcome Foundation Limited, The Further indole derivatives with antiviral activity
JP3603322B2 (ja) * 1992-12-14 2004-12-22 萬有製薬株式会社 インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU687909B2 (en) * 1993-12-07 1998-03-05 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DE69418978T2 (de) * 1993-12-07 1999-10-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Synthese von Bisindolylmaleimiden
ATE456367T1 (de) * 1993-12-23 2010-02-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c inhibitoren
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
WO1995030682A1 (en) * 1994-05-09 1995-11-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyprolocarbazole derivative
US5804564A (en) * 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
USRE37206E1 (en) * 1994-06-13 2001-06-05 Banyu Pharmaceutical Co, Ltd Gene encoding glycosyltransferase and its uses
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ATE172463T1 (de) * 1994-08-04 1998-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolocarbazol
AU6836696A (en) * 1995-09-05 1997-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
BR9710648A (pt) * 1996-03-20 1999-08-17 Lilly Co Eli S¡ntese de indolilmaleimidas
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
US6653290B2 (en) * 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
SK12022003A3 (sk) 2001-03-22 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Na topoizomerázu I selektívne cytotoxické cukrové deriváty indolpyrolkarbazolov
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US20070042975A1 (en) * 2003-09-16 2007-02-22 Koji Yamada Novel indolopyrrolocarbazole derivative with antitumor activity
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
ES2326459B1 (es) 2008-04-08 2010-05-28 Universidad De Oviedo Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos.
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
CN110075069A (zh) 2009-05-06 2019-08-02 实验室护肤股份有限公司 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102125578B (zh) * 2010-11-24 2013-03-27 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法
CN102898489B (zh) * 2010-11-24 2014-04-02 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552842A (en) * 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US4487925A (en) * 1983-01-28 1984-12-11 Bristol-Myers Company Rebeccamycin and process for its preparation
US4524145A (en) * 1984-09-04 1985-06-18 Bristol-Myers Company 4'-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05400B2 (da) 1993-01-05
SG25193G (en) 1993-05-21
HUT45543A (en) 1988-07-28
FI86189B (fi) 1992-04-15
CS824987A2 (en) 1989-01-12
ZA878714B (da) 1988-05-20
MX9202849A (es) 1992-06-30
MY102722A (en) 1992-09-30
IL84515A (en) 1991-11-21
DK165986C (da) 1993-07-19
DK612987A (da) 1988-05-22
EP0269025A2 (en) 1988-06-01
NZ222544A (en) 1990-11-27
KR910000897B1 (ko) 1991-02-12
HK49093A (en) 1993-05-27
NO874857L (no) 1988-05-24
EP0269025B1 (en) 1993-01-13
IE60595B1 (en) 1994-07-27
CY1701A (en) 1994-01-14
NO874857D0 (no) 1987-11-20
YU46087B (sh) 1992-12-21
CN87107928A (zh) 1988-08-10
ES2053510T3 (es) 1994-08-01
DE3783577T2 (de) 1993-05-19
JPS63198695A (ja) 1988-08-17
US4785085A (en) 1988-11-15
NO167741B (no) 1991-08-26
CN1019806B (zh) 1992-12-30
DK612987D0 (da) 1987-11-20
IE873152L (en) 1988-05-21
PT86188A (en) 1987-12-01
IL84515A0 (en) 1988-04-29
YU208687A (en) 1988-10-31
PT86188B (pt) 1990-11-07
EP0269025A3 (en) 1990-08-29
CS265248B2 (en) 1989-10-13
DE3783577D1 (de) 1993-02-25
EG18409A (en) 1993-02-28
AU614068B2 (en) 1991-08-22
GR3006776T3 (da) 1993-06-30
FI875091A0 (fi) 1987-11-18
FI875091A7 (fi) 1988-05-22
ATE84539T1 (de) 1993-01-15
AU8114887A (en) 1988-05-26
CA1287349C (en) 1991-08-06
HU201773B (en) 1990-12-28
FI86189C (fi) 1992-07-27
KR880006246A (ko) 1988-07-22
NO167741C (no) 1991-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165986B (da) Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne
US4808613A (en) Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
KR100312444B1 (ko) 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산에스테르유도체및그의제조방법
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
AU2022212854B2 (en) Toxin molecule suitable for antibody-drug conjugate
CZ213693A3 (en) Diindolepyrrolbenzodiazocines, process of their preparation and use, and a pharmaceutical mixture based thereon
HUP0303279A2 (hu) Indolo-pirrolo-karbazolok cukorszármazékai, mint topoizomeráz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2934266A1 (fr) Derives azotes de la pancratistatine
IE66980B1 (en) Novel neplanocin derivatives
WO1994020106A1 (fr) Renforceur de sensibilite pour agent antineoplasique
JPH0269496A (ja) イミダゾ〔４，５―ｂ〕ピリジン誘導体
US20050026959A1 (en) Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chloropheny)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1benzopyran-4-one
CA2443585A1 (fr) Nouveaux derives de (3,4-a:3,4-c) carbazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH08509740A (ja) カンプトテシンの水溶性誘導体
EA006201B1 (ru) Производные гидроксиалкилиндолкарбазола, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
ES2232147T3 (es) Derivados de lk6-a.
JP2023546278A (ja) 多機能環状ジヌクレオチド及びその使用
CA2215111A1 (en) Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
CN115340526B (zh) 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
EP0601520A1 (en) Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same
UA79997C2 (en) Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them
JPH08208653A (ja) アクリルアミド誘導体及びその製造方法
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
JPH01275596A (ja) ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び５−フルオロウリジン誘導体
JPH0834786A (ja) トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired