KR100312444B1 - 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산에스테르유도체및그의제조방법 - Google Patents

트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산에스테르유도체및그의제조방법 Download PDF

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후꾸다야스미찌
오오모리야스오
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곤도 기요시
자이단호오징 사가미 츄오 카가쿠겡큐쇼
오기하라 이쿠오
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 암세포에 대하여 선택성이 높고, 고형종양에 대해서도 유효하면서도 독성이 낮은 항종양제인
하기 일반식 (1)
및 하기 일반식(2)
으로 표시되는 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산에스테르 유도체, 이들의 광학활성체, 및 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산 에스테르 유도체 및 그의 제조방법
항균활성, 항종양활성을 갖는 항생물질로서 CC-1065가 「저널 오프 안티바이오틱스(J. Antibiotics)」 31권, 1211면(1978), 동 34권 1119면(1981), 미합중국 특허 제4,169,888호에, 또한 유사한 구조를 갖는 듀오칼마이신 A 및 그의 유사체가 WO87/06265호, 유럽특허 제0318056호, 「저널 오프 안티바이오틱스」 42권, 1229면(1989), 일본국 특허공개 (평)4-99774호에 개시되어 있다.
또한, CC-1065의 유도체가 일본국 특허공개 (소)60-193989호, 동 특허공개 (평)2-502005호에, 또한 듀오칼마이신류의 유도체가 동 특허공개(평)3-7287호, 동 특허공개 (평)3-128379호, 유럽특허 제0354583호, 유럽특허 제0406749호에 개시되어 있다. 이들은 어느 것이나 천연물의 기본골격을 그대로 이용하고 있거나, 천연물로부터 화학수식으로 유도된 것이다.
암의 치료법으로서 외과적 절제법, X선에 의한 방사선 요법, 및 화학요법제에 의한 약물요법 등이 임상에서 사용되고 있다. 이들중에서 화학요법제에 의한 약물요법은 몸의 각 부위에 퍼진 암이나 말기암에 대한 유일한 치료법이다. 본래, 환자의 부담이 가장 적다고 생각되는 이 약물요법이 실제는 강한 부작용 때문에, 환자에 지독한 고통을 주고 있다. 또한, 화학요법제 중에서 세포증식이 빠른 백혈병에 대해서는 유효성을 나타내는 것이라도, 증식이 느린 고형종양에 대해서는 유효성이 낮은 것이 많다. 이와 같은 이유로 화학요법제에 의한 암치료는 반드시 제일 선택적으로 행하여지고 있지는 않다.
본 발명자들은 이와 같은 화학요법제의 현상을 감안하여, 암세포에 대하여 선택성이 높고 고형종양에 대해서도 유효하면서도 독성이 낮은 화합물을 탐색하는데 몰두하였다.
발명의 개시
본 발명자 등은 하기 일반식(1) 및 (2)
[상기식에서, R은 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고, R1은 α -아미노산 잔기그리고,
{X1, X2, X3은 상호 독립하여 수소원자, OH, OR3(R3은 직쇄 또는 분지상의 치환될 수 있는 C1∼C6의 저급알킬기, 치환될 수 있는 아릴기), OCOR3(R3은 상기와 같음), CHO, NO2,
(R4및 R5는 상호 독립하여 수소원자, 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지상의 C1-C6의 저급알킬기,치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다(R3은 상기와 같음).),
(X4, X5, X6는 상호 독립하여 수소원자, OR3또는
(R3, R4, R5는 상기와 같음),
(R4, R5는 상기와 같음),
(R4, R5는 상기와 같음), Z1은 O, S, NR4(R4는 상기와 같음), n는 0∼ 2를 표시한다.),
(X7은 O, S 또는 NH를 나타내고, X8은 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X3및 Z1은 상기와 같음).),
(X9및 X10는 상호 독립하여 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X3, X8및 Z1은 상기와 같음).},
{X11및 X12는 상호 독립하여 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X3및 Z1은 상기와 같음) },
(R6는 식 a, b, c 또는 d를 나타낸다(Xl, X2, X7, X8및 Z1은 상기와 같음).},
(X13은 O, S 또는 NH를 나타내고, X14는 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8및 Z1은 상기와 같음),},
(W는 -(CH2)m-, -(CH2)m-Z2-(CH2)n-, 또는
를 나타낸다(Z1은 상기와 같음). 여기서, Z2는 S, O, NH를 나타내고, m 및 n은 상호 독립하여 0∼16이다)을 나타내고,
R2는 수소원자, 히드록시기의 보호기, 또는 생체내에서 분해 가능한 치환기를 나타내고,
Y는 할로겐원자, 아릴술포닐옥시기, 저급알킬술포닐옥시기, 할로알킬술포닐옥시기, 또는 아지도를 나타낸다.]
로 표시되는 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산 에스테르 유도체, 그의 광학활성체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 우수한 항균작용 및 항종양작용을 가지면서 또한 암세포에 대한 선택성이 높고 독성이 낮은 것을 알게되었다.
여기서 아미노기의 보호기라 함은 메록시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시기, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐기 동의 할로알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환 아르알킬옥시카르보닐기를 의미한다. 히드록시기의 보호기라 함은 메틸기, 에틸기 등의 C1∼C4의 저급 알킬기,벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 치환 또는 비치환의 아르알킬기등을 의미한다. 또한 생체내에서 분해 가능한 치환기라 함은 저급 알카노일기, 아릴로일기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환 아릴옥시카르보닐기, α -아미노산아실잔기, 치환될 수 있는 카르바모일기, 예를 들면, N-저급알킬카르바모일기, N,N-디저급알킬카르바모일기, N-아릴카르바모일기, 피롤리디노카르보닐기 또는 3-(디메틸아미노)피롤리디노카르보닐기 등의 치환될 수 있는 피롤리디노카르보닐기, 4-(디메틸아미노)피페리디노카르보닐기 또는 (4-피페리디노피페리디노)카르보닐기 등의 치환될 수 있는 피페리디노카르보닐기, (4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐기, [4-(2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐]카르보닐기, [4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐기, 또는 [4-[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에틸]-1-피페라지닐]카르보닐기 등의 치환될 수 있는 1-피페라지닐카르보닐기 또는 치환될 수 있는 1-모르폴리노카르보닐기, 아릴 또는 알킬기로 치환된 실릴기 등을 의미하며, 생체내에서 분해하여 히드콕시기를 제공하는 치환기를 나타낸다.
본 발명에 의하면, 상기 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물은, 예를 들면 이하에서 기술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(3a)
{식중, R9는 아이노기의 보호기를 나타낸다(R, Y는 상기와 같음).}
로 표시되는 화합물을 탈보호하여 하기 일반식(3b)
(식중, R, Y는 상기와 같음.)
또는 이들의 염으로 전환시킨다. 이 탈보호반응은 종래의 방법 예를 들면 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 315∼348면(1990년]에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들면, R9가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 3규정 농도의 염화수소를 포함하는 아세트산에틸 용액중 O℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 10분 내지 2시간 반응시킨 후, 용매를 증류제거하는 것만으로 순도가 높은 일반식(3b)로 표시되는 화합물이 염산염으로 얻어진다.
다음에, 상기 일반식(3b)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 하기일반식(5a)
(식중, V는 할로겐원자, 1-이미다졸릴기, 4-니트로페녹시기, 숙신산이미도일옥시기 등의 반응성 잔기 또는 OR1(R1은 상기와 같음)을 나타낸다.)로 표시되는 카르복실산 또는 티오카르복실산의 할라이드, 카르복실산 또는 티오카르복실산의 이미다졸리드, 카르복실산 또는 티오카르복실산의 활성에스테르, 카르복실산 또는 티오카르복실산의 혼합 또는 대칭산 무수물 또는 이미도일클로라이드 등의 이미도일 유도체를 반응시키든가, 하기 일반식(5b)
(식중, R1은 상기와 같음.)
로 표시되는 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필 )카르보디이미드염산염(EDCI) 등의 축합제를 사용하여 축합시킴으로써, 하기 일반식(3c)
(식중, R, R1및 Y는 상기와 같음.)
로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 축합반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 존재하 또는 부재하에서 염화메틸렌, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등의 용매중에서 또는 이들의 혼합용매중에서 -20∼50℃에서 30분 내지 48시간 처리함으로처 용이하게 실시할 수 있다.
또한, 상기 일반식(3c)로 표시된 화합물은 저급 알카노일클로라이드, 아릴로일클로라이드, 저급 알콕시카르보닐클로라이드, 아릴옥시카르보닐클로라이드, α -아미노산의 산클로라이드, 치환될 수 있는 카르바모일클로라이드, 또는 그들의 활성에스테르와 처리함으로써 하기 일반식(3d)
(식중, R10은 생체내에서 분해 가능한 치환기를 나타낸다(R, R1및 Y는 상기와 같음).}
로 표시되는 프로드럭으로 유도할 수 있다. 이 반응은 트리에틴아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 존재하 또는 부재하에서 불활성 용매중, -20∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 실시된다.
또한, 상기 일반식(3c)
(식증, R, R1및 Y는 상기와 같음)
로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 페환하면, 하기 일반식(4a)
(식중, R, R1은 상기와 같음.)
로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다. 이 반응은 상기 일반식(3c)의 화합물을 1∼10몰당량, 바람직하게는 1∼5몰당량의 디아자비시클로염기, 트리에틸아민 등의 유기염기 또는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 존재하에서, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등의 불활성 용매중 또는 이들의 혼합용매 중, -78∼100℃, 바람직 하게는 0∼50℃에서 10분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 5시간 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 상기 일반식(4a)로 표시되는 화합물을 염화수소, 브롬화수소, 염산, 브롬화수소산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 아지화수소산 등의 산존재하에 아세트산에틸, 염화메틸렌, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, -20℃로부터 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 0∼50℃의 온도로 처리함으로써 상기 일반식(3c)로 표시되는 화합물로 전환할 수 있다. 이 반응에는 과잉의 산을 사용하는 것이 반응시간을 단축할 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 출발물질이 되는 하기 일반식(3) 및 (4)
(식중, R17은 수소원자, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타낸다(R은 상기와 같으며, Y,는 히드록시기, 히드록시기의 보호기 또는 할로겐원자를 나타낸다).)
로 표시되는 화합물도, 본 발명의 중요한 중간체이며, 이하의 방법으로 제조된다.
(식중, R11은 히드록시기의 보호기를 나타내고, R12는 아미노기의 보호기를 나타내며, R13은 히드록시기의 보호기를 나타낸다(R, Y는 상기와 같음).}
상기 일반식(5)로 표시되는 화합물의 광학활성체를 사용하면, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 광학활성체가 제조된다. 여기서 일반식(5)로 표시되는 화합물의 광학활성제는, 예를 들면, 문헌 「저널·오프·아메리칸 케미칼·소사이어티, 112권 5230면, 1990」에 기재된 방법에 따라 디아스테레오머로부터 광학분할하여 제조하는 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 상기 일반식(8)로 표시되는 알코올 유도체를 광학활성 카르복실산과 반응시켜 디아스테레오 에스테르로 만든 후에, 분할하여 광학활성체를 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수도 있다. 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제와 함께 항균, 항종양 조성물로서 사용할 수 있다.
예를 들면, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물, 또는 그들의 염을 생리식염수나 글루코오스, 만니톨, 락토오스 등의 수용액에 용해하여 주사제로서 적당한 의약조성물로 만든다.
또한, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 염을 통상의 방법에 의해 동결 건조하고 이것에 염화나트륨 등을 가하여 분말 주사제로 만든다. 본 의약조성물은 필요에 따라서 조제분야에서 공지된 첨가제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염 등을 함유할 수 있다.
또한, 경구용제제로는 정제, 캅셀제, 분말제, 과립제, 앰풀제 등이 함유되며 이들은 약제학분야에서 공치된 의약보조제를 포함한다. 또한 소망에 따라, 이들은 동맥내 투여, 복강내 투여, 흉강내 투여 등도 가능하다.
투여량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 달라지나, 사람을 포함한 포유동물에대해서 0.00001∼100mg/kg/일이다. 투여는, 예를 들면 1일 1회 또는 수회로 나누어서, 또는 간헐적으로 1주간에 1∼4회, 2∼4주간에 1회 투여한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예를 가지고 본 발명을 상세히 설명하나 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-아세톡시메틸-5-아미노-6-벤질옥시-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히프로-1H-인돌 41.2㎎(0.1밀리몰)을 메탄올 0.2㎖에 용해시키고, 빙냉하에 3-트리플루오로메틸아세틸렌카르복실산메틸 16.7㎎(0.11밀리몰)을 적하했다. 15분 후 실온으로 승온시키고, 1시간 후 용매를 증류제거하여, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1)로 정제하면 연한 크림색 결정의 3-(3-아세톡시메틸-6-벤질옥시-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노-3-트리플루오로메틸 아크릴산메틸에스테르 54.7㎎(97%)을 얻었다.
융점. 114 ∼ 115℃
실시예 2
실시예 1의 방법으로 1.031g(2.5밀리몰)의 3-아세톡시메틸-5-아미노-6-벤질옥시-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌과 418.2㎎의 3-트리플루오로메틸아세틸렌카르복실산메틸에스테르로부터 얻은 불순한 아크릴산 유도체와, 아세트산팔라듐 1.122g(5밀리몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 250㎖중 70℃에서 3.5시간 가열했다. 얼음에 식힌 아세트산에틸-톨루엔(1 : 1) 200㎖을 가해서 불용물을 여과했다. 유기층을 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하여, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1)로 정제하여 무색결정의 1-아세톡시메틸-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-7-트리플루오르메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 815.1㎎(58%)을 얻었다.
융점. 156.5 ∼ 157.5℃
실시예 3
1-아세톡시메틸-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 225.0㎎(0.4밀리몰)을 메탄올 4㎖에 현탁시키고, 탄산칼륨 110.6㎎(0.8밀리몰)을 가해 7시간 교반했다. 10% 시트르산으르 중화하고 물로 희석하고, 석출된 결정을 여과하여 얻고 수세, 건조하여 무색결정의 5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-히드록시메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 206.5㎎(99%)을 얻었다.
실시예 4
5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-히드록시메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 104.1㎎(0.2밀리몰)과 트리페닐포스핀 104.9㎎(0.4밀리몰)을 무수아세토니트릴 1㎖에 현탁시키고, 사염화탄소 115.3㎕(12밀리몰)을 적하하면서 아르곤 기류하에 5시간 교반했다. 용매를 증류제거한 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1)로 정제하여 무색결정의 5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-7-트리플루오르메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 106.7㎎(99%)을 얻었다.
융점. 161.5 ∼ 162.5℃
실시예 5
5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 106.7㎎(198 μmol)을 테트라히드로푸란 2.63㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 64mg을 가하고, 빙냉하에 25% 포름산암모늄 656.4㎕를 적하하면서 1시간 교반했다. 아세트산에틸로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용해를 중류제거하여 무색결정의 3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 87.9mg(99%)을 얻었다.
실시예 6
3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 42.6mg(95 μ mol)에 3M의 염화수소-아세트산에틸 1.6㎖을 가하고 실온에서 1시간 교반한후, 용매를 증류제거했다. 얻은 잔류물과 5,6,7-트리메톡시인돌-2-카르복실산 23.8mg(95 μ mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 54.6mg(285 μ mol)을 무수디메틸포름아미드 0.95㎖중, 아르곤 기류하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 가하고 염화메틸렌으로 추출하고 물, 10% 탄산수소나트륨, 포화식염수로 순차 세정하고 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 담황색결정의 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2,-e]인돌-8-카르복실산 메틸 45.3mg(82%)을 얻었다.
실시예 7
같은 방법으로, 4,5,6-트리메톡시인돌-2-카르복실산 5.8mg(23 μmol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 10.3mg(77%)을 얻었다.
실시예 8
같은 방법으로, 3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.2mg(25 μmol)과 5-메록시인돌-2-카르복실산 4.8mg(25 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-3-(5-메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.2mg(55%)을 얻었다.
실시예 9
같은 방법으로, 5-(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 8.0mg(25 μ mol)과 반응시켜 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.5mg(46%)을 얻었다.
실시예 10
같은 방법으로, 5-(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 8.0mg(25 μ mol)로부터 3-[5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.1mg(56%)을 얻었다.
실시예 11
같은 방법으로, 5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실 산 8.1mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.0 mg(70%)을 얻었다.
실시예 12
같은 방법으로, 5-(벤조푸란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 6.4mg(23 μ mol)로부터 3-(5-(벤조푸란-2-일)-1H-인돌-2-일카르보닐)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 10.6mg(76%)을 얻었다.
실시예 13
같은 방법으로, 5-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.4mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 13.2mg(78%)을 얻었다.
실시예 14
같은 방법으로, 5-(4,5,6,-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.4mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 8.5mg(50%)을 얻었다.
실시예 15
같은 방법으로, 5-(나프탈렌-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 6.3mg(19 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(나프탈렌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 10.1mg(80%)을 얻었다.
실시예 16
같은 방법으로, 5-(퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 7.6mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르록실산메틸 6.4mg(42%)을 얻었다.
실시예 17
같은 방법으로, 3-(5-이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 76mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 8.3mg(54%)을 얻었다.
실시예 18
같은 방법으로, 5-(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.7mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 15.4mg(89%)을 얻었다.
실시예 19
같은 방법으로, 5-(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 8.5mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.5mg(78%)을 얻었다.
실시예 20
1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 8.0mg(14 μ mol)을 아세토니트릴 2.2㎖에 현탁시키고 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 4㎕을 가하고, 아르곤 기류하에서 3시간 교반하였다.
0.5M의 인산 완충액을 가하고 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류제거하여, 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여 담황색결정의 6-트리플루오로메틸-2-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 6.6mg(89%)을 얻었다.
실시예 21
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.4mg(13 μ mol)로부터 6-트리플루오로메틸-2-(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 6.7mg(97%)을 얻었다.
실시예 22
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-(5-메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.6mg(11 μ mol)로부터 2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 4.3mg(82%)을 얻었다.
실시예 23
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오르메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.0mg(9 μ mol)로부터 2-[5-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 5.5mg(96%)을 얻었다.
실시예 24
같은 방법으로, 3-[5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.3mg(11 μ mol)로부터 2-[5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 5.9mg(85%)을 얻었다.
실시예 25
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.6mg(14 μ mol)로부터 2-[5-[(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 8.5mg(94%)을 얻었다.
실시예 26
같은 방법으로, 3-[5-(벤조푸란-2-일)-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 8.3mg(14 μ mol)로부터 3-[5-(벤조푸란-2-일)-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 7.6mg(98%)을 얻었다.
실시예 27
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드르피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.6mg(16 μ mol)로부터 6-트리플루오로메틸-2-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[C]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 8.8mg(79%)을 얻었다.
실시예 28
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.5mg(8.8 μ mol)로부터 6-트리플루오로메틸-2-[5-[(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 6.1mg(98%)을 얻었다.
실시예 29
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(나프탈렌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 8.1mg(12 μ mol)로부터 3-[5-[(나프탈렌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 7.0mg(92%)을 얻었다.
실시예 30
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 4.7mg(7.1 μ mol)로부터 3-[5-[(퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산에틸 4.1mg(93%)을 얻었다.
실시예 31
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.3mg(8 μ mol)로부터 3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 4.9mg(97%)을 얻었다.
실시예 32
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.8mg(17μ mol)로부터 6-트리플루오로메틸-2-[5-[(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 11.2mg(92%)을 얻었다.
실시예 33
같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(9H-피리도[3,4-b]-인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 10.2mg(15 μ mol)로부터 2-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 8.4mg(87%)을 얻었다.
실시예 34
6-트리플루오로메틸-2-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 4.6mg (9 μ mol)을 아세토니트릴 1㎖에 용해시키고, 1M 브롬화수소산 0.5㎖를 가하고, 6시간 교반하였다. 0.5M의 인산이수소칼륨 수용액 1㎖을 가하고 염화메틸렌으로 추출하며, 물, 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하여, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2)로 정제하여 담황색결정의 1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 4.7mg(89%)을 얻었다.
실시예 35
같은 방법으로, 6- 트리플루오로메틸-2-(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3.2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 4.8mg(9 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.3mg(97%)을 얻었다.
실시예 36
같은 방법으로, 2-[5-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 3.7mg(6 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-3-[5-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르록실산메틸 39mg(93%)을 얻었다.
실시예 37
같은 방법으로, 2-[5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 9.4mg(15 μ mol)로부터 3-[5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.2mg(86%)을 얻었다.
실시예 38
같은 방법으로, 3-(5-(벤조푸란-2-일)-1H-인돌-2-일카르보닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 5.6mg(10 μ mol)로부터 3-(5-(벤조푸란-2-일)-1H-인돌-2-일카르보닐)-1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.2mg(98%)을 얻었다.
실시예 39
같은 방법으로, 6-트리플루오로메틸-2-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 6.0mg(9 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.5mg(97%)을 얻었다.
실시예 40
같은 방법으로, 6-트리플루오로메틸-2-[5-[(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 3.8mg(5 μmol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(4,5,6-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 4.2mg(99%)을 얻었다.
실시예 41
같은 방법으로, 3-[5-[(나프탈렌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 2.9mg(5 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-3-[5-[(나프탈렌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 3.2mg(97%)을 얻었다.
실시예 42
같은 방법으르, 3-[5-[(퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 2.7mg(4 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-3-[5-[(퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 2.6mg(84%)을 얻었다.
실시예 43
같은 방법으로, 3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로판[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 3.1mg(5 μ mol)로부터 1-브르모메틸-5-히드록시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르브닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드르피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 3.5mg(98%)을 얻었다.
실시예 44
같은 방법으로, 6-트리플루오로메틸-2-[5-[(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 7.0mg(10μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드르피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.4mg(95%)을 얻었다.
실시예 45
같은 방법으로, 2-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)온-7-카르복실산메틸 5.9mg(9 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-히드록시-3-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.4mg(96%)을 얻었다.
실시예 46
1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.0mg(9 μ mol)을 염화메틸렌에 현탁시키고, 클로로포름산 p-니트로페닐 2.3mg(11 μ mol)과 트리에틸아민 1.6(11 μ mol)을 빙냉하에서 가하면서 50분간 교반한 후, N-메틸피페라진 1.4㎕(13 μ mol)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다.
반응액을 클로로포름으로 희석하고 물, 10% 탄산수소나트륨, 물로 순차 세정하고 무수황산나트륨으르 건조했다. 용매를 증류제거하여, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제하여 무색결정의 1-클로로메틸-5-(4-메틸피폐라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐 )-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 4.5mg(74%)을 얻었다.
얻은 결정에 3.0mg(4.3 μ mol) 3M 염화수소-아세트산에틸 0.4㎖을 가하고 용매를 증류제거하고 에테르로 세정하여 무색결정의 염산염 3,1mg(97%)을 얻었다.
실시예 47
같은 방법으로, 1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.09mg(18 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.9mg(52 % )을 얻었다.
염산염 4.8mg (96%)
실시예 48
같은 방법으로, 3-5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로르메틸-5-히드록시-7-트리플루오르메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.0mg(8 μ mol)로부터 3-[5-(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로르메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 4.8mg(80%)을 얻었다.
염산염 3.5mg (97%)
실시예 49
같은 방법으로, 3-[5-[(벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.9mg(10 μ mol)로부터 3-[5-(벤조푸란-2-일카르보닐 )아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-브로모메틸 -5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐 )옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.8mg(83%)을 얻었다.
염산염 5.4mg (98%)
실시예 50
실시예6과 같은 방법으로, 5-(5,6,7-트리메톡시신놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.7mg(23 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시신놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 13.4mg(77%)을 얻었다.
실시예 51
실시예46과 같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드르피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.0mg(16 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.3mg(45%)을 얻었다.
실시예 52
실시예46과 같은 방법으로, 1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.6mg(11 μ mol)로부터 1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 3.8mg(43%)을 얻었다.
실시예 53
실시예46과 같은 방법으로, 1-브로모메틸-5-히드톡시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.9mg(13 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 70mg(61%)을 얻었다.
실시예 54
실시예46과 같은 방법으로, 1-브로모메틸-5-히드록시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 13.0mg(18 μ mol)로부터 1-브로모메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 염산염 2.2mg(13%)을 얻었다.
실시예 55
실시예1과 같은 방법으로, (3S)-3-아세톡시메틸-5-아미노-6-벤질옥시-1-(t-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로인돌로부터 3-((3S)-3-아세톡시메틸-6-벤질옥시-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노-3-트리플루오로메틸아크릴산메틸 에스테르를 얻었다.
[ α ]D 25= +8.9° ( c=0.53, 클로로포름 )
실시예 56
실시예2와 같은 방법으로, 3-((3S)-3-아세톡시메틸-6-벤질옥시-1-[-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노-3-트리플루오로메틸아크릴산메틸 에스테르로부터 (1S)-1-1-아세톡시메틸-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸을 얻었다.
[ α ]D 25= -70° ( c=0.20, 플로로포름 )
실시예 57
실시예3과 같은 방법으로, (1S)-1-아세톡시메틸-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸로부터 (1S)-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-히드록시메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복산메틸을 얻었다.
[ α ]D 25= -32° ( c=0.45, 클로로포름 )
실시예 58
실시예4와 같은 방법으로, (1S)-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-히드록시메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸로부터 (1S)-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복산메틸을 얻었다.
[ α]D 23= -60° ( c=0.40, 클로로포름 )
실시예 59
실시예5와 같은 방법으로, (1S)-5-벤질옥시-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히들피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸로부터 (1S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸- 1,2,3,6 -테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸을 얻었다.
[ α]D 23= -78° ( c=0.32, 클로로포름 )
실시예 60
실시예6과 같은 방법으로, 3-(5-이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸을 얻었다.
실시예 61
실시예6과 같은 방법으로, 5-(5,6,7-트리메록시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-[(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸을 얻었다.
[ α]D 26= +63°( c=0.24, 테트라히드로푸란 )
실시예 62
실시예6과 같은 방법으로, 5-(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노- 1H-인돌-2-카르복실산으로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸을 얻었다.
[ α ]D26 = +67° ( c=0.31, 테트라히드로푸란 )
실시예 63
실시예6과 같은 방법으로, 5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸을 얻었다.
[ α]D 26= +53° ( c=0.36, 테트라히드로푸란 )
실시예 64
실시예6과 같은 방법으로, 5-(t-부톡시카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 13.8mg(50 μ mol)로부터 (1S)-3-[5-(t-부톡시카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로르메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드르피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 22.4mg(74%)을 얻었다.
실시예 65
실시예6과 같은 방법으로, (1S)-3-[5-(t-부톡시카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.1mg(20 μ mol)과 N,N-디메틸글리신 염산염 2.8mg(20 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-3-[5-(디메틸아미노메틸카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.8mg(66%)을 얻었다.
실시예 66
실시예6과 같은 방법으로, 4-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 4.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(4-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.6mg(89%)을 얻었다.
[ α]D 26= -11°( c=0.20, 테프라히드로푸란 )
실시예 67
실시예6과 같은 방법으로, 5-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 4.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 7.1mg(54%)을 얻었다.
실시예 68
실시예6과 같은 방법으로, 6-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 4.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(6-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.8mg(75%)을 얻었다.
실시예 69
실시예6과 같은 방법으로, 5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-카르복실산 6.3mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 10.5mg(72%)을 얻었다.
실시예 70
실시예6과 같은 방법으로, 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 4.4mg(23 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.3mg(77%)을 얻었다.
실시예 71
실시예6과 같은 방법으로, 5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-카르복실산6.0mg(23 μ mol)로부터 (1S)-1-클로르메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.1mg(81%)을 얻었다.
실시예 72
실시예6과 같은 방법으로, 9H-피리도[3,4,-b]인돌-3-카르복실산 4.9mg(23 μmol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(9H-피리도[3,4,-b]인돌-3-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.9ms(79%)을 얻었다.
실시예 73
실시예6과 같은 방법으로, 5,6,7-트리메톡시신놀린-3-카르복실산 6.1 mg(23 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시신놀린-3-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.9mg(72%)을 얻었다.
실시예 74
실시예6과 같은 방법으로, 4-메톡시실남산 4.1mg(23 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸렌-1-일카르브닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.1mg(52%)을 얻었다.
실시예 75
실시예6과 같은 방법으로, 5-(4-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 8.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(4-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.5mg(73%)을 얻었다.
실시예 76
실시예 6과 같은 방법으로, 5-(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노- 1H-인돌-2-카르복실산 8.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(5-매톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 10.7mg(63%)을 얻었다.
실시예 77
실시예6과 같은 방법으로, 5-(6-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 8.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(6-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 13.7mg(80%)을 얻었다.
실시예 78
실시예6과 같은 방법으로, 5-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 8.2mg(20 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 8.7mg(59%)을 얻었다.
[ α ]D 25= +55° ( c=0.20, 테트라히드로푸란 )
실시예 79
실시예6과 같은 방법으로, 5-(6-디에틸아미노벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.8mg(25 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-3-[5-(6-디에틸아미노벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-5-히드록시-7-트리플루오르메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 15.1mg(83%)을 얻었다.
실시예 80
실시예6과 같은 방법으로, 5-(8-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 4.0mg(11 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(8-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 4.0mg(52%)을 얻었다.
실시예 81
실시예6과 같은 방법으로, 5-(7-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 7.3mg(20 μmol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(7-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.4mg(68%)을 얻었다.
실시예 82
실시예6과 같은 방법으로, 5-(6-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.0mg(25 μmol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(6-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 13.6mg(78%)을 얻었다.
실시예 83
실시예6과 같은 방법으로, 5-(5-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 9.0mg(25 μmol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(5-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.1mg(64%)을 얻었다.
실시예 84
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-3-[5-(t-부톡시카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.5mg(9.1 μ mol)로부터 (7bR, 8aS)-2-[5-(t-부톡시카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H) 온-7-카르복실산메틸 4.9mg(95%)을 얻었다.
[ α ]D 24= +120° ( c=0.20, 테트라히드로푸란 )
실시예 85
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드르피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 20.1mg(35 μmol)로부터 (7bR, 8aS)-6-트리플루오로메틸-2-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 14.1mg(74%)을 얻었다.
실시예 86
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.7mg(11 μ mol)로부터 (7bR, 8aS)-2-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 5.3mg(98%)을 얻었다.
실시예 87
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.8mg(9.7 μ mol)로부터 (7bR, 8aS)-6-트리플루오로메틸-2-(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 5.0mg(93%)을 얻었다.
실시예 88
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(9H-피리도[3,4,-b]인돌-3-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.7mg(12 μ mol)로부터 (7bR, 8aS)-2-(9H-피리도[3,4,-b]인돌-3-일카르보닐)-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테르라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 5.4mg(88%)을 얻었다.
실시예 89
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시신놀린-3-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.7mg(9.6 μ mol)로부터 (7bR, 8aS)-6-트리플루오로메틸-2-(5,6,7-트리메톡시신놀린-3-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 4.6mg(85%)을 얻었다.
실시예 90
실시예20과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸렌-1-일카르보닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 3.8mg(7.4 μ mol)로부터 (7bR, 8aS)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸렌-1-일카르보닐]-6-트리플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 3.5mg(99%)을 얻었다.
[ α ]D 24= +129° ( c=0.35, 클로로포름 )
실시예 91
실시예34와 같은 방법으로, (7bR, 8aS)-6-트리플루오로메틸-2-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산메틸 11.8ms(22 μ mol)로부터 (1S)-1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.0ms(89%)을 얻었다.
[ α ]D 27= -48° ( c=1.2, 클로로포름 )
실시예 92
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-브로모메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히트로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.0mg(19 μ mol)로부터 (1S)-1-브로모메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 9.5mg(66%)을 얻었다.
염산염 : 9.4mg (95%)
[ α ]D 24= +32° ( c=0.13, 메탄올 )
실시예 93
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.6mg(8.2 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 염산염 19mg(27%)을 얻었다.
염산염
실시예 94
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(6-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.5mg(10 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-(6-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 3.6mg(46%)을 얻었다.
염산염 : 3.7mg (100%)
실시예 95
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐 )아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.7mg(7,7 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일 카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-[5-(5,6,7-트리메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 1.1mg(15%)을 얻었다.
염산염 : 1.0mg (85%)
실시예 96
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(5-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 6.3mg(9.1 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-(5-메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 5.6mg(75%)을 얻었다.
염산염 : 5.6mg (97%)
실시예 97
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-[5-(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 20.4mg(27 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-3-[5-(5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 12.4mg(52%)을 얻었다.
염산염
실시예 98
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 20.3mg(29 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-[(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 13.6ms(57%)을 얻었다.
[ α ]D 26= +51° ( c=0.91, 테트라히드로푸란 )
염산염
실시예 99
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-[(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 23.0mg(34 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-3-[5-[(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 17.4mg(64%)을 얻었다.
염산염
실시예 100
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 25.6mg(37 μ mol)과 1-(2-히드록시에틸)피페라진 6.8㎕(56 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐)옥시-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 염산염 22.2mg(69%)을 얻었다.
염산염
실시예 101
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 30.7mg (44 μ mol)과 1-[2-(2-히드록시메틸)에틸]피페라진 11.6mg(67 μ mol )으로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일카르보닐]옥시-3-[5-(8-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 17.6mg(45%)을 얻었다.
염산염 13.8mg (75%)
실시예 102
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 24.1mg(35 μ mol)과 4-피페리디노피페리딘 0.6mg(63 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-5-(4-피페리디노피페리딘-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 염산염 16.5mg(51%)을 얻었다.
염산염
실시예 103
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 25.2mg(37 μ mol)과 4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진 8.6mg(55 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-5-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일카르보닐]옥시-3-[5-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 염산염 9.9mg(28%)을 얻었다.
염산염
실시예 104
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-[5-(8-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 26.0mg (38 μ mol)과 4-(2-아미노에틸)피페라진 7.4㎕(56 μ mol)로부터 (1S)-5-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일카르보닐)옥시-1-클로로메틸-3-[5-(8-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 염산염 9.1mg(27%)을 얻었다.
염산염
실시예 105
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-1-클로로메틸-5-히드록시-3-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 23.9mg(35 μ mol)과 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 6.6㎕ (52 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-3-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-일카르보닐]-7-트리플루오로메틸-5-(N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민-1-일카르보닐)옥시-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.9mg(42%)을 얻었다.
염산염 : 8.4mg (67%)
실시예 106
실시예46과 같은 방법으로, (1S)-3-(t-부톡시카르보닐)-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 48.9mg(0.1밀리몰)로부터 (1S)-3-(t-부톡시카르보닐)-1-클로로메틸-5-(4-데틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피를로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 52.3mg(91%)을 얻었다.
실시예 107
실시예6과 같은 방법으로, (1S)-3-(t-부톡시카르보닐)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3.2-e]인돌-8-카르복실산메틸 40.2mg(70 μ mol)과 3-(5-이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노-1H-인돌-2-카르복실산 23.2mg(70 μ mol)로부터 (1S)-1-클로로메틸-3-[5-[(이소퀴놀린-3-일카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일카르보닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 40.5mg(74%)을 얻었다.
염산염
실시예 108
실시예6과 같은 방법으로, 5,5'-(카르보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카르복실산 4.4mg(12 μ mol)로부터 (S, S)-3-3'-[카르보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카르보닐)]비스-[1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸] 10.2mg(86%)을 얻었다.
실시예 109
실시예6과 같은 방법으로, (1S)-3-(t-부톡시카르보닐)-1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸 11.5mg(20 μ mol)과 5,5'-(카르보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카르복실산 3.8mg(10 μ mol) 로부터 (S, S)-3-3'-[카르보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카르보닐)]비스-[1-클로로메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)옥시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산메틸] 8.4mg(65%)을 얻었다.
염산염
발명의 효과
실험예 1
종양 세포 생육 저해 활성
10% 비동화 우 태반 혈청, 2mM의 글루타민, 100㎕/㎖ 황산카나마이신, 및 5 μ M의 2-히드록시에틸디술피드가 첨가된 RPMI 1640배지(이하, "배지"라 칭함)을 사용하여 P388 생쥐 백혈병 세포를, 1.5×105세포/㎖로 조제하고, 96 웰멀티플레이트에 60㎕씩 주입했다. 디메틸슬폭시드를 사용하여 용해한 피실험화합물을, 배지에서 적절히 희석하고, 60㎕씩, 상기 플레이트에 첨가하고, 탄산가스 배양기(5% CO2, 37℃)에서 72시간 배양했다.
모스만(Mosmann)의 방법(J. Immunol. Meth.,65, 55-63, 1983)에 따라 생존 세포수를 측정했다. 즉, 둘베코(Dulbecco)의 인산 완충용액(PBS)를 사용하여 2.5mg/㎖로 조제한 MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드)용액을 웰당 20㎕씩 가해, 3시간 동안 계속 배양했다. 0.04N의 염산-이소프로판올액을 웰당 150 ㎕씩 가하고, 피펫팅조작에 의해 생성된 MTT 포르마잔을 용해시켰다. 세포가 들어 있지 않은 웰을 기준으로하여 540nm의 흡광도로 측정했다. 50% 생육 저지 농도(IC50)는 약물 무첨가 군에 대한 처리군의 흡광도 비와 약제 농도로부터 산출했다. 결과는 하기 표1에 표시했다.
실험예 2
항종양 활성
피실험 화합물은 디메틸술폭시드를 사용하여 용해시키고, 10% 에말포아 EL620(롱 쁘랑회사 제품)을 사용하여 적절히 희석하여 피실험약액으로 했다. 항종양 활성은 하기 실험에 의해 평가했다.
(1) P388 세포를 복강내 이식한 생쥐에 대한 평가.
생쥐 암컷(CDF1계, 8∼9주생)의 복강내에 P388 세포를 개체당 1×106개 이식하고, 이식 익일에 피실험약액을 1회, 복강내에 주사했다. 용매 투여 대조군은 5∼8마리, 투약군은 2마리/군의 생쥐를 사용하고, 용매 투여 대조군의 평균 생존일수(C)에 대한 투약군의 평균 생존일수(T)의 비율(T/C, %)로 항종양 효과를 판정하여, 130% 이상을 유효한 것으로 간주했다. 결과는 표2에 표시했다.
(2) 사르코마-180 세포를 피하 이식한 생쥐에 대한 평가.
생쥐 암컷(ICR계, 5∼6주생)의 측복부의 피하에 사르코마-180 세포를 개체당 3.6×106∼5×106개 이식하고, 이식 익일에 피실험약액을 1회, 꼬리 정맥내 주사했다. 용매투여 대조군은 8∼12마리, 투약군은 5마리/군의 생쥐를 사용했다. 투여 6일후에 종양을 적출, 중량을 측정하고, 용매 투여 대조군의 평균 종양 중량(C)에 대한 투약군의 평균 종양중량(T)의 비율(T/C)로 항종양 효과를 판정했다. 결과는표3에 나타냈다.
(3) 콜론-26 세포를 피하 이식한 생쥐에 대한 평가
생쥐 암컷(DDF1계, 8∼12주생)의 측복부의 피하에 콜론-26 세포를 개체당 1×106개 이식하고, 이식후 6일째에 피실험약액을 1회, 꼬리 정맥내 주사했다. 용매투여 대조군은 7∼12마리, 투약군은 5마리/군의 생쥐를 사용했다. 투여 1주간 후에 종양을 적출, 중량을 측정하고, 용매 투여 대조군의 평균 종양중량(C)에 대한 투여군의 평균 종양중량(T)의 비(T/C)로 항종양 효과를 판정했다. 결과를 표4에 나타냈다.
본 발명은 항균, 항종양 활성을 갖는 신규한 7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-8-카르복실산에스테르 유도체 및 6-트리 플루오로메틸-1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온-7-카르복실산에스테르 유도체, 그의 광학활성체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
이상의 실험에 의해, 본 발명의 화합물은 항종양 활성을 갖는 것임이 명확하며, 또한 암세포에 대한 선택성이 높고, 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(1)
    및 하기 일반식 (2)
    [상기식에서, R은 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고, R1은 α -아미노산 잔기 및,
    (X1, X2, X3는 상호 독립하여 수소원자, OH, OR3(R3은 직쇄 또는 분지상의 치환될 수 있는 C1∼C6의 저급알킬기, 치환될 수 있는 아릴기),
    (R4및 R5는 서로 독립하여 수소원자, 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지상의 C1∼C6의 저급알킬기, 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다(R3은 상기와 같음).)
    (X4, X5, X6는 상호 독립하여 수소원자, OR3또는
    (여기서, R3, R4, R5는 상기와 같음),
    (여기서, R4, R5는 상기와 같음),
    (R4, R5는 상기와 같음), Z1은 0, n은 1을 표시한다.),
    (X7은 0 또는 NH를 나타내고, X8은 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X3및 Z1은 상기와 같음).),
    (X9및 XIO는 상호 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다(Xl, X2, X3, X8및 Zl은 상기와 같음).),
    (X11및 X12는상호 독립하여 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X3, X7및 Z1은 상기와 같음).),
    (R6는 식 a, b, c 또는 d를 나타낸다(X1, X2, X7, X8및 Z1은 상기와 같음).),
    (X13은 0 또는 NH를 나타내고,X14는 CH 또는 N을 나타낸다(X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8및 Z1은 상기와 같음).),
    (W는
    를 나타낸다(Z1은 상기와 같음).)을 나타내고,
    R2는 수소원자, 히드록시기의 보호기, 또는 N-저급알킬카르바모일기, N,N-디저급알킬카르바모일기, 4-(디메틸아미노)피페리디노카르보닐기, 4-피페리디노피폐리디노카르보닐기, (4-메틸-1-피페라디닐)카르보닐기, [4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라디닐]카르보닐기, [4-[2-히드록시에틸]-1-피페라디닐]카르보닐기 또는 [4-[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에틸]-1-피페라디닐]카르보닐기]를 나타내고,
    Y는 할로겐원자를 나타낸다.]
    로 표시되는 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산 에스테르 유도체, 그들의 광학활성체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 하기 일반식 (3)
    [상기 식에서, R은 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고, R7은 수소원자, 또는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상 저급알콕시카르보닐기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타내고, Y'는 히드록시기, 히드록시기의 보호기, 할로겐원자를 나타낸다.]
    로 표시되는 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산에스테르 중간체.
  3. 하기 일반식 (4)
    [상기식에서, R은 C1∼C4의 저급알킬기를 나타내고, R7은 수소원자, 또는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다.]
    로 표시되는 트리플루오로메틸시클로프로파피롤로인돌카르복실산에스테르 중간체.
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