KR20160099725A - 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc - Google Patents

자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc Download PDF

Info

Publication number
KR20160099725A
KR20160099725A KR1020167021532A KR20167021532A KR20160099725A KR 20160099725 A KR20160099725 A KR 20160099725A KR 1020167021532 A KR1020167021532 A KR 1020167021532A KR 20167021532 A KR20167021532 A KR 20167021532A KR 20160099725 A KR20160099725 A KR 20160099725A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
her2
treatment
rti
endometrial cancer
antibody
Prior art date
Application number
KR1020167021532A
Other languages
English (en)
Inventor
알레산드로 다비드 산틴
피터 요하네스 괴딩스
Original Assignee
신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이.
예일 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이., 예일 유니버시티 filed Critical 신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이.
Priority to KR1020227010636A priority Critical patent/KR20220045075A/ko
Publication of KR20160099725A publication Critical patent/KR20160099725A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A61K47/48338—
    • A61K47/48407—
    • A61K47/48484—
    • A61K47/48584—
    • A61K47/48646—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6829—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxins or Pseudomonas exotoxin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 HER2를 발현하는 인간 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신 함유 항체-약물 결합체(antibody-drug conjugate, ADC)에 관한 것으로, 상기 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁내막암, 특히 자궁 장액성 암종(uterine serous carcinoma, USC)이다. 특히, 본 발명은, HER2 IHC 2+ 또는 1+ 및 HER2 FISH 음성 종양 조직 상태인, 자궁내막암, 특히 USC의 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신 함유 ADC에 관한 것이다.

Description

자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 ADC{DUOCARMYCIN ADCS FOR USE IN TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER}
본 발명은, 향상된 생체내 항종양 활성을 나타내는 듀오카르마이신 항체-약물 결합체(antibody-drug conjugate, ADC), 특히 자궁내막암 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신 ADC에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인간 상피세포 성장 인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)를 발현하는 인간 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신 함유 ADC에 관한 것으로, 여기서 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁 내막암이며, 특히 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁 장액성 암종(uterine serous carcinoma, USC)이다.
자궁내막암(자궁암)은 유럽과 북미에서 가장 흔한 부인과 악성 종양이다. 이는 서유럽 여성의 암 사망원인 7위로, 전체 암 사망의 1~2%에 달한다. 최신 NCCN 가이드라인에 따르면, 병리학자들의 소견은 자궁암을 하기 3가지의 뚜렷이 다른 종류로 구분한다: i) 순수한 자궁내막 암종, ii) 장액성 또는 투명 세포 선암, 및 iii) 암육종, 즉 암종과 육종의 혼합된 종류(NCCN Guidelines®, Version 2.2015). 자궁내막의 자궁내막 암종과 장액성 암종 사이의 차이는 예후 및 치료 목적에 있어서 중요하다. 자궁내막 암종은 통상적으로 자궁에 국한되며, 잦은 복막 전이와 보다 좋지 않은 예후를 갖는 자궁내막 장액성 암종보다 양호한 예후를 가진다(K. Garg and R.A. Soslow in Arch. Pathol. Lab. Med., Vol. 138, March 2014, 335-342).
자궁 장액성 암종(USC), 또는 자궁 유두상 장액성 암종(uterine papillary serous carcinoma)은, 자궁내막암의 약 10%를 차지한다. 이 자궁내막암의 하위종은 생물학적으로 매우 침습적이며 대부분의 자궁내막암 사망의 원인이 된다. 분자 프로파일링 연구는 HER2가 USC에서 가장 과발현된 유전자들 중 하나인 것을 입증하였다. HER2는 수용체 티로신 키나아제의 상피세포 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 패밀리의 일원이다. HER2 과발현은, 종양 종류 및 조직 샘플의 병기뿐만 아니라 사용된 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 기법과 같은 몇 가지 요인으로 인해, USC에서 18% 내지 80% 범위에 있음이 보고되었다(A.D. Santin et al., Clin. Cancer Res., 8, 2002, 1271-1279; B.M. Slomovitz et al., J. Clin. Oncol. 22, 2004, 3126-3132). 최대 35%의 USC는 면역조직화학에 의해 높은 수준으로 HER2 종양유전자를 과발현하거나(즉, HER2 IHC 3+) 또는 형광 동소 혼성화(fluorescence in situ hybridization)에 의한 HER2 유전자 증폭(즉, FISH 양성)을 품을(harbour) 수 있다. 추가적인 45%의 USC는 HER2를 중간 수준으로(즉 HER2 IHC 2+) 또는 낮은 수준으로(즉 HER2 IHC 1+) 발현한다.
트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)™, Genentech/Roche)은 HER2의 세포외 도메인에 대한 재조합 인간화 IgGl 단일클론 항체이며 현재 전이성 및 초기 유방암 둘 모두뿐만 아니라 HER2를 과발현하는 국소 진행성 또는 전이성 위암의 치료에 대해 승인받았다. 사례 연구 보고는 자궁내막암에서 트라스투주맙의 용도에 대해 기술한다. 문헌[Int. J. Gynecol. Cancer 16: 1370-1373, 2006, E. Jewell et al.]에서는 전이성 자궁내막암이 있는 한 환자에게 트라스투주맙을 투여하는 것의 긍정적인 결과가 기술되어 있다. 문헌[Int. J. Gynecol. Obstet. 102: 128-131, 2008, A.D. Santin et al.]에서는 HER2를 과발현하는 진행성 또는 재발성 자궁내막 암종이 있는 두 환자를 트라스투주맙으로 치료한 결과가 보고되어 있다. 문헌[Gynecol. Oncol. 116: 15-20, 2010, Fleming et al.]에서는 HER2-양성 자궁내막 암종이 있고 트라스투주맙으로 치료된 34명의 환자의 2상 임상 시험의 결과가 보고되어 있다. 트라스투주맙은 현재 어떠한 자궁내막암의 치료에도 승인되어있지 않다.
D.P. English 등은, 문헌[Cancer Medicine, John Wiley & Sons Ltd., pp. 1-10, 2014]에서 T-DM1이 시험관내 및 생체내 원발성(primary) HER2 과발현 자궁 장액성 암종(USC)에 대해 매우 효과적임을 보고했다. T-DM1(캐싸일라(Kadcyla)™, 아도-트라스투주맙 엠탄신, Genentech/Roche사제)는 미세소관 억제제(anti-microtubule agent) DM1에 공유 연결된 트라스투주맙을 포함하는 항체-약물 결합체이다. DM1은 화학요법제의 메이탄신 클래스에 속한다. 평균적으로, 3-4 분자의 DM1이 각 트라스투주맙 분자에 공액 결합된다. T-DM1은 아주 강력한 DM1을 수용체 매개 세포내섭취(receptor-mediated endocytosis)를 통해 HER2 과발현 세포 내로 전달하는 것을 목표로 하는 제제이다. T-DM1은, 이전에 트라스투주맙 및 탁산을 이용한 치료를 받은, HER2-양성 전이성 유방암이 있는 환자의 치료에 대해 승인되어 있다. 본 발명자들은, T-DM1이 SCID 마우스의 HER2-양성 USC 세포주 및 USC(즉 HER2 IHC 3+) 이종이식에서 유망한 항종양 효과를 나타내고(15 mg/kg, 주 1회 복강 주사) 이의 활성은 트라스투주맙에 비해 현저히 높으며, T-DM1이 표준 화학요법에 대해 질병 불응성(disease refractory)인 HER2-양성 USC 환자에 대해 신규한 치료 옵션을 나타낼 수 있다는 결론을 내렸다. T-DM1의 자궁내막암의 치료에 대한 임상 연구는 현재 진행되고 있는 것이 없다.
본 발명은 HER2를 발현하는 인간 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신 함유 ADC에 관한 것으로, 상기 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁 내막암이며, 특히 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 USC이다.
도 1. 시험관내 USC 세포주 세포독성: SYD985 대 T-DM1.
도 2. 마우스 중 생체내 USC 세포주 이종이식 효능: 다회 주사 후 SYD985 대 T-DM1.
도 3. 마우스 중 생체내 USC 세포주 이종이식 효능: 0일째 단회 주사 후 SYD985 대 T-DM1.
본 발명은 HER2를 발현하는 인간 고형 종양(즉, HER2 IHC 3+, 2+ 또는 1+)의 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신 함유 ADC에 관한 것으로, 상기 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁 내막암이며, 특히 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 USC이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HER2를 발현하는 인간 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I):
Figure pct00001
의 화합물을 제공하며,
상기 식에서,
항-HER2 Ab는 항-HER2 항체 또는 항체 단편이고,
n은 0-3, 바람직하게는 0-1이고,
m은 1-4의 평균 DAR을 나타내며,
R1은
Figure pct00002
로부터 선택되고,
y는 1-16이고,
R2는
Figure pct00003
로부터 선택되고,
상기 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁 내막암이며, 특히 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 USC이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서, 항-HER2 Ab는 항-HER2 항체 또는 항체 단편이고, n은 0-1이고, m은 1-4, 바람직하게는 2-3의 평균 DAR을 나타내며, R1은
Figure pct00004
로부터 선택되고,
y는 1-16, 바람직하게는 1-4이고, R2는
Figure pct00005
로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서, 항-HER2 Ab는 항-HER2 단일클론 항체이고, n은 0-1이고, m은 2-3, 바람직하게는 2.5-2.9의 평균 DAR을 나타내며, R1은
Figure pct00006
로부터 선택되고.
y는 1-4이고, R2는
Figure pct00007
로부터 선택된다.
또 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서, 항-HER2 Ab는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러이고, n은 0-1이고, m은 2-3, 바람직하게는 2.5-2.9의 평균 DAR을 나타내며, R1은
Figure pct00008
로부터 선택되고,
y는 1-4이고, R2는
Figure pct00009
로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러를 포함하는 하기 화학식 (II):
Figure pct00010
로 표시되는 것인 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 SYD985로 지칭되는 화학식 (II)의 화합물은 2.6-2.9의 평균 DAR을 가진다.
본 명세서에 나타낸 화학식에서, n은 0-3의 정수를 나타내고, m은 1-4의 평균 약물-항체 비율(drug-to-antibody ratio, DAR)을 나타낸다. 당해 분야에 주지된 바와 같이, DAR 및 약물 로딩 분포는 예를 들어 소수성 상호작용 크로마토그래피(hydrophobic interaction chromatography, HIC) 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(reversed phase high-performance liquid chromatography, RP-HPLC)를 이용함으로써 측정될 수 있다. HIC는 평균 DAR의 측정에 특히 적합하다.
스트렙토미세스(streptomyces) 종의 배양액으로부터 처음 단리된 듀오카르마이신은, 듀오카르마이신 A, 듀오카르마이신 SA, 및 CC-1065을 포함하는 항종양 항생물질 패밀리의 일원이다. 이러한 극히 강력한 제제는 이른바 이의 생물학적 활성을 마이너 그루브(minor groove) 중 아데닌의 N3 위치에서 DNA를 서열 특이적으로 알킬화하는 능력으로부터 얻는데, 이는 종양 세포사를 유도하는 이벤트들의 캐스캐이드(cascade)를 개시한다.
WO2011/133039A에서는 DNA 알킬화제 CC-1065의 일련의 유사체 및 이의 HER2 표적 항체-약물 결합체(ADC)가 개시되어 있다. 실시예 15에서, 다수의 트라스투주맙-듀오카르마이신 결합체를 누드 마우스 중 N87(즉 HER2 IHC 3+ 위 종양) 이종이식에 대하여 시험하였다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 자궁내막암(자궁암)의 통상적인 예로는 자궁내막 암종, 장액성 또는 투명 세포 선암, 및 암육종이 포함된다. 바람직하게는, 상기 자궁내막암은 USC이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HER2의 중간 또는 낮은 발현을 나타내는(즉 HER2 IHC 2+ 또는 1+) 자궁내막암, 특히 USC의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HER2 유전자 증폭이 없는(즉 HER2 FISH 음성) 자궁내막암, 특히 USC의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
예상 외로, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 특히 HER2의 중간 또는 낮은 발현(즉 HER2 IHC 2+ 또는 1+)이 있고/있거나 HER2 유전자 증폭이 없는(즉 HER2 FISH 음성) 자궁내막암, 특히 USC의 치료에 사용될 수 있음을 밝혀내었다. 트라스투주맙이나 T-DM1은 둘 다 이러한 종양에 대한 효능을 나타내지 않았다. 또한 WO2011/133039A에서는 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 함유 ADC의 용도를 교시하거나 제안하지 않았다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 자궁내막암은 HER2의 중간 또는 낮은 발현(즉 HER2 IHC 2+ 또는 1+)을 나타내고 HER2 유전자 증폭이 없는(즉 HER2 FISH 음성) USC이다.
통상적으로, 항종양 활성은 먼저 시험관내 (인간) 종양 세포주에서 평가한 후 생체내 평가로 이어진다. 본 발명의 범위 내인 ADC의 항종양 활성은 바람직하게는 동물 모델, 통상적으로 피하 이종이식을 보유하는 누드 마우스에서 평가된다. 이종이식은 (인간) 종양 세포주 또는 환자유래(원발성) 종양일 수 있다.
본 발명에 따라, 항-HER2 항체 또는 항체 단편은 HER2에 결합할 수 있는 임의의 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 트라스투주맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는 IgGl 항체 또는 트라스투주맙과의 경합 결합을 보이는 항체일 수 있다. 바람직한 항체는 단일클론 항-HER2 항체이다. 특히 바람직한 단일클론 항체는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 및 (II)의 항체-약물 결합체(ADC) 화합물은 시스테인 잔기의 S 원자를 통해 항체에 공액결합된 링커-약물을 가지며, 즉, 이는 시스테인 결합 항체-약물 결합체이다. 상기 시스테인 잔기는 항체(Ab)의 중쇄 및/또는 경쇄에 존재하고 사슬 간 이황화 결합을 형성하는 천연 시스테인 잔기일 수 있거나, 또는 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상의 적합한 위치에서 Ab 내로 도입된 변형(engineered) 시스테인 잔기일 수 있다. 본 발명은 특히 링커-약물이 Ab, 보다 구체적으로 단일클론 Ab(mAb)의 사슬 간 이황화 결합을 통해 공액결합된 ADC 화합물에 관한 것이다. 상이한 항체 클래스의 항체들은 상이한 수의 사슬 간 이황화 결합을 보유한다. 예를 들어, IgGl 항체는 통상적으로 4개의 사슬 간 이황화 결합을 가지며, 4개는 모두 경첩 부위에 위치하고, 이황화 결합의 (부분) 환원 후 링커-약물은 자유 티올기에 랜덤하게 부착된다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 당업자에게 주지된 방법과 절차에 따라 얻을 수 있다. 사슬 간 이황화 결합을 통한 공액 결합은 상기 이황화 결합의 완전 또는 부분 환원 후 일어날 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는 적합한 방법은 본 출원인의 WO2011/133039A의 명세서 및 실시예에서 찾을 수 있다. 특히, WO2011/133039A의 실시예 15에서는 mAb당 2개의 자유 티올기를 생성하는 트라스투주맙의 부분 환원 및 약 2의 평균 DAR을 갖는 ADC로의 다수의 링커-약물과의 공액결합이 기술되어 있다. 당업자는 어떻게 1-4의 평균 DAR을 갖는 ADC을 얻는지 용이하게 이해할 것이다. WO2005/084390A의 실시예 7 및 8에서는 항체의 부분 환원, 부분 환원/부분 재산화, 및 (부분) 로딩에 대한 완전 환원 전략(링커-약물 vcMMAE 이용)이 기술되어 있다.
종양 조직의 IHC 및 FISH 상태는 공지된 시험, 절차 및 장치를 이용하여 측정된다. 본 발명에 따라, HER2 유전자 증폭은 형광(FISH), 색소(CISH) 또는 임의의 다른 동소 혼성화 시험을 이용하여 측정될 수 있다. HercepTest™(Dako Denmark)과 같은 종양 조직의 HER2 막 발현 상태의 측정에 적합한 시험은 시판되고 있다. 추가 HER2 IHC 시험은 Ventana Medical Systems사(PATHWAY anti-HER2/neu), Biogenex Laboratories사(InSite™ HER2/neu), 및 Leica Biosystems사(Bond Oracle™ HER2 IHC)에 의해 판매되고 있다. HER2 FISH/CISH 시험은 Abbott Molecular사(PathVysion HER2 DNA Probe Kit), Life Technologies사(SPOT-Light® HER2 CISH Kit), Dako Denmark사(HER2 CISH PharmDx™ Kit), Dako Denmark사(HER2 FISH PharmDx™ Kit), 및 Ventana Medical Systems사(INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail)로부터 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 본원에서 상기 기술된 바와 같은 HER2 IHC 2+ 또는 1+ 및/또는 HER2 FISH 음성인 자궁내막암, 특히 USC가 있는 환자(즉, 여성)의 치료에 대한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 자궁내막암의 치료를 위한, 특히 USC의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 치료용 항체 및/또는 화학요법제와의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과의 조합으로 사용하기 위한 치료용 항체는 퍼투주맙, 베바시주맙 또는 트라스투주맙이고, 화학요법제는 i) 탁산, 특히 도세탁셀 또는 파클리탁셀, ii) DNA 손상제, 특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴, iii) 토포이소머라제 억제제, 특히 토포테칸 또는 이리노테칸, iv) 안트라사이클린, 특히 독소루비신, 리포소말 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신 또는 발루비신, 보다 구체적으로 독소루비신, v) mTOR 억제제, 특히 템시롤리무스, 또는 vi) 티로신 키나아제 억제제, 특히 라파티닙 또는 아파티닙이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과의 조합으로 사용하기 위한 치료용 항체는 퍼투주맙이고, 화학요법제는 탁산, 특히 도세탁셀 또는 파클리탁셀, 안트라사이클린, 특히 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신 또는 발루비신, 보다 구체적으로 독소루비신, 또는 티로신 키나아제 억제제, 특히 아파티닙이다.
본 발명은 추가로, HER2를 발현하는 인간 고형 종양 및 혈액 악성 종양, 특히 HER2 발현 인간 고형 종양의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 또 다른 ADC, 예를 들어 T-DM1 등과의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 상기 기술된 바와 같은 이의 치료용 항체 및/또는 화학요법제와, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 조합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단일클론 항체 및 (단일클론) 항체-약물 결합체와 같은 치료용 단백질의 통상적인 약학 포뮬레이션은 정맥내 주입 전 (수성) 용해(즉 재구성)를 필요로 하는 동결건조 분말 또는 케이크의 형태, 또는 사용 전 해동을 필요로 하는 냉동 (수)용액 형태를 취한다. 특히, 본 발명에 따라 약학 조성물은 동결건조 케이크의 형태로 제공된다.
본 발명에 따른 (냉동 건조 이전에) 약학 조성물 내로의 포함에 있어서 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 버퍼 용액(예를 들어, 수중 염을 포함하는 시트레이트, 히스티딘 또는 숙시네이트), 동결건조보호제(예를 들어, 수크로오스, 트레할로오스), 장성변형제(예를 들어, 염화나트륨), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), 및 증량제(예를 들어, 만니톨, 글리신)를 포함한다. 냉동 건조 단백질 포뮬레이션에 사용되는 부형제는 냉동 건조 공정 동안뿐만 아니라 저장 동안도 단백질 변성을 방지하는 이의 능력에 대해서 선택된다.
허셉틴™의 멸균 동결건조 분말 다회 투여 포뮬레이션은 440 mg 트라스투주맙, 400 mg α,α-트레할로오스 이수화물, 9.9 mg L-히스티딘, HCl, 6.4 mg L-히스티딘, 및 1.8 mg 폴리소르베이트 20, USP를 함유한다. 20 ml의 방부제첨가(Bacteriostatic) 주사용수 또는 멸균 주사용수(BWFI 또는 SWFI)을 이용한 재구성은 pH 약 6에서 21 mg/ml 트라스투주맙을 함유하는 다회 투여 용액을 산출한다. 캐싸일라™의 멸균 동결건조 분말 1회용 포뮬레이션은 재구성시 pH 5.0이며 20 mg/ml 아도-트라스투주맙 엠탄신, 0.02% w/v 폴리소르베이트 20, 10 mM 숙신산나트륨, 및 6% w/v 수크로오스를 함유한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량은 체중 1kg당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg 범위 내, 특히 체중 1kg당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg 범위 내, 보다 구체적으로 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 10 mg 범위 내이다. 상기 후자의 범위는 20 mg 내지 800 mg 범위의 ADC 화합물의 플랫 용량(flat dose)에 대략적으로 상응한다. 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 1주마다, 2주마다, 3주마다 또는 1개월마다 투여되며, 예를 들어 첫 12주 동안 1주마다 투여하고 이후 질병 진행까지 매 3주마다 투여된다. 대안적인 치료 요법은 질병의 심각도, 환자의 연령, 투여되는 화합물, 및 치료하는 의사에 의해 고려될 수 있는 다른 인자들에 따라 사용될 수 있다.
실시예
시험관내 USC 세포주 세포독성
9개의 원발성 USC 세포주를 문헌[D.P. English et al., Cancer Medicine, John Wiley & Sons Ltd., pp. 1-10, 2014]에 기술된 바와 같이 IHC 및 유동세포계수(FACS)에 의해 HER2 표면 발현을 평가하고 FISH에 의해 HER2 유전자 증폭에 대해 평가하였다.
SYD985는 HER2 IHC 1+ 및 IHC 2+ 발현이 있는 원발성 USC 세포주에서의 T-DM1와 비교하여 50-160배 더 강했다. 세 HER2 IHC 1+ USC 세포주의 세트에서, SYD985 및 T-DM1에 대한 평균 IC50S는 각각 0.07 μg/ml 및 3.58 μg/ml(p=0.004)이고; 세 HER2 IHC 2+ USC 세포주의 세트에서, 평균 IC50S는 각각 0.02 μg/ml 및 1.82 μg/ml(p=0.005)이고; 세 HER2 IHC 3+ USC 세포주의 세트에서, 평균 IC50S는 각각 0.01 μg/ml 및 0.04 μg/ml(p=0.06)였다.
도 1은 HER2 IHC 3+, 2+, 및 1+ USC 세포주에 대한 SYD985 대 T-DM1의 대표적인 시험관내 용량-반응 커브를 나타낸다.
마우스 중 생체내 USC 세포주 이종이식 효능
5-8 주령 암컷 SCID 마우스(Harlan사, 네덜란드 소재)에, 약 400 μl 인산 완충 식염수 중 7.5x106 USC ARK-2 세포(즉, HER2 IHC 3+, FISH 양성)의 단회 복강내(i.p.) 주사를 제공하였다. 종양 정착을 위한 7일의 기간 후, 5마리 마우스의 두 군을 SYD985(5 mg/kg/주 i.v.) 또는 T-DM1(5 mg/kg/주 i.v.)로 치료하였다. 치료군 중 어느 것에도 일반독성의 징후는 발견되지 않았다. 모든 치료군 중의 마우스에 연이은 5회의 주사를 제공한 후 후속 처치를 하고 1차 결과로서 전체 생존율에 대해 관찰하였다.
도 2는 다회 주사 후 SYD985 대 T-DM1의 마우스 중 생체내 USC 세포주 이종이식 효능을 나타낸다.
마우스 중 생체내 USC 세포주 이종이식 효능 연구
USC ARK-2 세포(즉, HER2 IHC 3+, FISH 양성)를 배양에서 증식시키고(expanded), 세정하여 5-8주령 SCID 마우스 내로 7백만 세포의 농도로 피하 주사하였다(Matrigel™ 사용). 종양의 부피가 약 200 mm3에 달하면, 이들을 5개의 군으로 무작위로 나누고 군들 사이의 평균 종양 부피를 비슷하게 하였다. 각 군에는 총 8-10마리의 동물이 있었다.
동물들을 비히클, 10 mg/kg의 T-DM1 또는 10 mg/kg의 SYD985의 단회 정맥내 주사로 처리하였다. 종양 크기 및 동물의 중량을 21일 동안 기록하였다. 생존 데이터를 30일 동안 기록하였다.
도 3은 0일째 단회 주사 후 SYD985 대 T-DM1의 마우스 중 생체내 USC 세포주 이종이식 효능을 나타낸다.

Claims (12)

  1. HER2를 발현하는 인간 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I):
    Figure pct00011

    의 화합물로서,
    상기 식에서,
    항-HER2 Ab는 항-HER2 항체 또는 항체 단편이고,
    n은 0-3이고,
    m은 1-4의 평균 DAR을 나타내며,
    R1은
    Figure pct00012

    로부터 선택되고,
    y는 1-16이고,
    R2는
    Figure pct00013

    로부터 선택되고,
    상기 HER2를 발현하는 인간 고형 종양은 자궁내막암인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    항-HER2 Ab는 항-HER2 항체 또는 항체 단편이고,
    n은 0-1이고,
    m은 1-4의 평균 DAR을 나타내며,
    R1은
    Figure pct00014

    로부터 선택되고
    y는 1-16이고,
    R2는
    Figure pct00015

    로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (II):
    Figure pct00016

    로 표시되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 2.6-2.9의 평균 DAR을 갖는 화학식 (II)로 표시되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자궁 장액성 암종(uterine serous carcinoma)의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자궁내막암은 HER2 IHC 2+ 또는 1+인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자궁내막암은 HER2 FISH 음성인 화합물.
  8. 자궁내막암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화합물과 치료용 항체 및/또는 화학요법제의 조합물.
  9. 제8항에 있어서, 자궁 장액성 암종의 치료에 사용하기 위한 것인 조합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 치료용 항체는 퍼투주맙이고 화학요법제는 탁산, 안트라사이클린 또는 티로신 키나아제 억제제인 조합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 조합물과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 동결건조 분말 또는 냉동 용액 형태인 약학 조성물.
KR1020167021532A 2014-01-10 2015-01-09 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc KR20160099725A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227010636A KR20220045075A (ko) 2014-01-10 2015-01-09 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14150791 2014-01-10
EP14150791.3 2014-01-10
PCT/EP2015/050332 WO2015104373A2 (en) 2014-01-10 2015-01-09 Duocarmycin adcs for use in treatment of endometrial cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227010636A Division KR20220045075A (ko) 2014-01-10 2015-01-09 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160099725A true KR20160099725A (ko) 2016-08-22

Family

ID=49917013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167021532A KR20160099725A (ko) 2014-01-10 2015-01-09 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc
KR1020227010636A KR20220045075A (ko) 2014-01-10 2015-01-09 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227010636A KR20220045075A (ko) 2014-01-10 2015-01-09 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9427480B2 (ko)
EP (1) EP2948183B1 (ko)
JP (1) JP6224268B2 (ko)
KR (2) KR20160099725A (ko)
CN (1) CN105899237B (ko)
AU (1) AU2015205588B2 (ko)
CA (1) CA2935430C (ko)
CL (1) CL2016001743A1 (ko)
CY (1) CY1117712T1 (ko)
DK (1) DK2948183T3 (ko)
ES (1) ES2578831T3 (ko)
HR (1) HRP20160797T1 (ko)
HU (1) HUE029672T2 (ko)
MX (1) MX368234B (ko)
MY (1) MY189713A (ko)
PL (1) PL2948183T3 (ko)
PT (1) PT2948183T (ko)
RU (1) RU2686085C2 (ko)
SG (1) SG11201605597VA (ko)
WO (1) WO2015104373A2 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
ES2647317T3 (es) 2008-11-03 2017-12-20 Syntarga B.V. Análogos de CC-1065 y sus conjugados
DK3108886T3 (da) 2010-04-21 2020-08-10 Syntarga Bv Konjugater af CC-1065-analoger og bifunktionelle linkere
EP3069735B1 (en) * 2014-01-10 2018-03-14 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin adcs for use in the treatment of bladder cancer
KR20160099725A (ko) 2014-01-10 2016-08-22 신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이. 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc
EP3092010B1 (en) 2014-01-10 2018-07-11 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates
JP6517240B2 (ja) 2014-05-22 2019-05-22 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 抗体へのリンカー薬物の部位特異的コンジュゲーションおよび得られるａｄｃ
WO2015195925A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates and methods of using same
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
EP3319597B1 (en) 2015-07-10 2021-02-17 Byondis B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates
JP6607634B2 (ja) * 2015-09-04 2019-11-20 学校法人 岩手医科大学 腫瘍の再発を抑制するための標的分子としてのｔａｆ１５遺伝子およびその産物
KR101704379B1 (ko) * 2015-10-27 2017-02-08 (주)알테오젠 항체-약물 접합체 및 그 제조방법
DE102016105449A1 (de) * 2015-10-29 2017-05-04 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs
WO2017207540A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Toxinvent Oü Antibody-drug-conjugates comprising novel anthracycline-derivatives for cancer treatment
HUE063489T2 (hu) 2018-03-13 2024-01-28 Zymeworks Bc Inc Anti-HER2 biparatopikus antitest-gyógyszer konjugátumok és alkalmazási módszereik
EP3866785A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Merck Patent GmbH Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
MX2022005903A (es) 2019-11-15 2022-12-13 Seagen Inc Métodos para tratar el cáncer de mama her2 positivo con tucatinib en combinación con un conjugado fármaco-anticuerpo anti-her2.
JP2023517477A (ja) * 2020-02-06 2023-04-26 ビョンディス・ビー．ブイ． デュオカルマイシン誘導体含有抗体薬物複合体及びチオ硫酸類を含む組合せ

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US4771128A (en) 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
MX9203460A (es) 1988-09-12 1992-09-01 Upjohn Co Nuevos analogos cc-1065 que tienen dos subunidades cpi.
EP0527189A1 (en) 1990-04-25 1993-02-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Novel cc-1065 analogs
JPH05268205A (ja) 1992-03-19 1993-10-15 Fujitsu Ltd クロック切換え回路
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
JP3514490B2 (ja) 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
JP3565559B2 (ja) 1994-04-01 2004-09-15 協和醗酵工業株式会社 Ｄｃ−８９誘導体
US5502068A (en) 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE19503320A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Benzodiazepinkonjugate
US5843937A (en) 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
DE69734722T2 (de) 1996-09-12 2006-07-20 Auckland Uniservices Ltd. Kondensierte n-acylindole als antitumormittel
WO1998025900A1 (fr) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Composes presentant une activite antitumorale
US20030036629A1 (en) 1997-12-12 2003-02-20 Barry Foster Novel tgf-beta protein purification methods
EP1280771B1 (de) 2000-05-02 2004-10-13 Tietze, Lutz F., Prof. Dr. Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
ES2254492T3 (es) 2000-09-19 2006-06-16 Moses Lee Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas.
WO2002059122A1 (en) 2001-01-24 2002-08-01 Auckland Uniservices Limited ANTI-CANCER 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-f]QUINOLINE COMPLEXES OF COBALT AND CHROMIUM
JP4862120B2 (ja) 2001-02-22 2012-01-25 ユニヴァーシティ オブ ブラッドフォード 腫瘍治療のためのプロドラッグとしてのベンズ−インドールおよびベンゾ−キノリン誘導体
EP1434778A4 (en) * 2001-05-31 2005-07-13 Medarex Inc CYTOTOXINS, PROMEDICAMENTS, BINDERS AND STABILIZERS USEFUL THEREFOR
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
US20050014700A1 (en) 2001-09-07 2005-01-20 Boger Dale L. Cbi analogues of cc-1065 and the duocarmycins
WO2003026577A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
US7235578B2 (en) 2002-05-17 2007-06-26 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3H-[ring fused indol-5-yl-(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
CA2494104A1 (en) * 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
EP1560599A1 (en) 2002-11-14 2005-08-10 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
DK1592457T3 (da) 2003-01-27 2012-10-22 Endocyte Inc Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel
US20070037739A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
ES2457538T3 (es) 2003-02-20 2014-04-28 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de anticuerpo anti-CD70-fármaco y su uso para el tratamiento de cánder y trastornos inmunológicos
US20050026987A1 (en) 2003-05-13 2005-02-03 The Scripps Research Institute CBI analogues of the duocarmycins and CC-1065
WO2005032594A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
ES2533695T3 (es) * 2004-03-02 2015-04-14 Seattle Genetics, Inc. Anticuerpos cargados parcialmente y métodos para su conjugación
NZ550934A (en) 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
WO2006003705A1 (ja) 2004-07-02 2006-01-12 Tajiri, Yasuo 液体燃料改質装置
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
AU2005289453A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services, National Institutes of Health Modulating MxA expression
NZ536107A (en) 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
CA2598956A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
CA2623652C (en) 2005-09-26 2013-11-26 Medarex, Inc. Antibody-drug conjugates and methods of use
AU2006305842B2 (en) 2005-10-26 2011-11-03 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Methods and compounds for preparing CC-1065 analogs
MX2008009956A (es) 2006-02-02 2008-12-12 Syntarga Bv Analogos de cc-1065 solubles en agua y sus conjugados.
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
US7695929B2 (en) 2006-11-01 2010-04-13 Ventana Medical Systems, Inc. Haptens, hapten conjugates, compositions thereof and method for their preparation and use
AU2007333098A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Medarex, Inc. Human antibodies that bind CD70 and uses thereof
CA2678514A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
EP2173739B1 (en) 2007-08-01 2013-07-31 Syntarga B.V. Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
ES2441115T3 (es) 2007-11-13 2014-01-31 The Scripps Research Institute Derivados de CBI sujetos a activación reductora
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
WO2010033733A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
ES2647317T3 (es) 2008-11-03 2017-12-20 Syntarga B.V. Análogos de CC-1065 y sus conjugados
US8507195B2 (en) 2009-08-20 2013-08-13 The Regents Of The University Of Colorado MiRNAs dysregulated in triple-negative breast cancer
DK3108886T3 (da) * 2010-04-21 2020-08-10 Syntarga Bv Konjugater af CC-1065-analoger og bifunktionelle linkere
EP2380909A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. PTK-7 protein involved in breast cancer
CA2832387A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecifc antibodies against her2
PL2764351T3 (pl) 2011-09-29 2019-05-31 Seattle Genetics Inc Oznaczanie nienaruszonej masy związków środków sprzężonych z białkami
US20130095172A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Genentech, Inc. Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
US11147852B2 (en) 2011-12-23 2021-10-19 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
WO2013121175A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Ucl Business Plc Lysosome-cleavable linker
EP3069735B1 (en) 2014-01-10 2018-03-14 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin adcs for use in the treatment of bladder cancer
KR20160099725A (ko) 2014-01-10 2016-08-22 신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이. 자궁내막암의 치료에서 사용하기 위한 듀오카르마이신 adc
EP3092010B1 (en) 2014-01-10 2018-07-11 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates
US9777070B2 (en) * 2014-04-30 2017-10-03 Pfizer Inc Anti-PTK7 antibody-drug conjugates
JP6517240B2 (ja) 2014-05-22 2019-05-22 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 抗体へのリンカー薬物の部位特異的コンジュゲーションおよび得られるａｄｃ
CN106458892B (zh) 2014-06-05 2019-10-18 斯索恩生物制药有限公司 用于制备倍癌霉素前药的改进方法
US20170320965A1 (en) 2014-09-22 2017-11-09 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins
EP3319597B1 (en) 2015-07-10 2021-02-17 Byondis B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP2948183B1 (en) 2016-04-06
CY1117712T1 (el) 2017-05-17
US9427480B2 (en) 2016-08-30
EP2948183A2 (en) 2015-12-02
US20170007717A1 (en) 2017-01-12
DK2948183T3 (en) 2016-06-27
RU2016132635A (ru) 2018-02-16
MY189713A (en) 2022-02-28
CA2935430A1 (en) 2015-07-16
CL2016001743A1 (es) 2017-01-06
US20160008487A1 (en) 2016-01-14
WO2015104373A3 (en) 2015-09-03
RU2686085C2 (ru) 2019-04-24
HRP20160797T1 (hr) 2016-08-12
MX2016009069A (es) 2017-02-06
MX368234B (es) 2019-09-25
CA2935430C (en) 2018-09-18
US10092659B2 (en) 2018-10-09
JP2017502086A (ja) 2017-01-19
AU2015205588A1 (en) 2016-07-28
CN105899237B (zh) 2019-09-03
SG11201605597VA (en) 2016-08-30
PT2948183T (pt) 2016-07-13
HUE029672T2 (en) 2017-03-28
WO2015104373A2 (en) 2015-07-16
AU2015205588B2 (en) 2019-08-08
CN105899237A (zh) 2016-08-24
JP6224268B2 (ja) 2017-11-01
ES2578831T3 (es) 2016-08-01
RU2016132635A3 (ko) 2018-08-13
KR20220045075A (ko) 2022-04-12
PL2948183T3 (pl) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6224268B2 (ja) 子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシンａｄｃ
US11382982B2 (en) Duocarmycin ADCs showing improved in vivo antitumor activity
JP7458981B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとチューブリン阻害剤の組み合わせ
JP7473474B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲート投与による転移性脳腫瘍の治療
TW202415410A (zh) 抗體-藥物結合物之用途
CN115884794A (zh) 抗her2抗体药物缀合物与her二聚化抑制剂的组合

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X601 Decision of rejection after re-examination
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2022101000723; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20220330

Effective date: 20230602