HU221041B1

HU221041B1 - (Trifluor-metil)-pirrolo-indol-karbonsav-észterek, eljárás az előállításukra és intermediereik

Info

Publication number: HU221041B1
Application number: HU9500494A
Authority: HU
Inventors: Yasumichi Fukuda; Yasuo Oomori; Shiro Terashima
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.; Sagami Chemical Research Center
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 2002-07-29
Also published as: HUT71493A; JP3514490B2; JPH06116269A; CA2142869C; TW394774B; DE69332504T2; KR100312444B1; AU4761893A; ES2188608T3; ATE228132T1; DE69332504D1; US5629430A; EP0656360B1; DK0656360T3; AU689443B2; PT656360E; WO1994004535A1; HU9500494D0; EP0656360A1; EP0656360A4

Description

A találmány tárgyát új, antibakteriális és daganatellenes hatású 7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karbonsav-észter-származékok, 6-(trifluor-metil)-1,2,8,8a-tetrahidro-ciklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol4(5//)-on-7-karbonsav-észter-származékok, a vegyületek optikailag aktív izomerei, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik képezik.

A CC-1065 jelzésű vegyületet antibakteriális és daganatellenes hatóanyagként ismertetik a következő helyeken: J. Antibiotics, 31, 1211 (1978); J. Antibiotics, 34, 1119 (1981); US 4169 888. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ehhez hasonló szerkezettel rendelkező duocarmycin A-t és ennek analógjait írják le a következő helyeken: WO 87/06265. közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, 0 318 056. számú európai szabadalmi bejelentés, J. Antibiotics, 42, 1229 (1989), valamint JP-A-4-99774 számú szabadalmi irat.

A CC-1065 további származékait ismerteti a JP-A-60-193989 és a Japan Patent Kohyo 2-502005. számú szabadalmi dokumentum. A duocarmycinek származékait íiják le a következő szabadalmi iratokban: JP-A-3-7287, JP-A-128379, EP 0 354 583 és EP 0 406 749. A fenti vegyületek mindegyikét egy módosítatlan természetes anyag alapvázának felhasználásával vagy egy természetes anyag kémiai módosításával állítják elő.

A rák klinikai terápiája magában foglalja a sebészeti eltávolítást, a röntgensugár-radioterápiát, a kemoterápiás szer alkalmazásával végzett farmakoterápiát (kemoterápia) stb. Ezek közül egyedül a kemoterápia alkalmas a test több részében előforduló, nagy kiterjedésű áttétellel rendelkező rák és a végső stádiumban lévő rák kezelésére. Eredetileg úgy vélték, hogy a kemoterápia terheli meg legkevésbé a beteget, ténylegesen azonban a napjainkig ismertté vált kemoterápiás szerek - a jelentős káros mellékhatások következtében - a betegeknek igen súlyos szenvedéseket okoznak. A gyorsan kifejlődő leukémiával szemben többféle hatékony kemoterápiás szer áll rendelkezésre, azonban ezek legtöbbje kevéssé hatásos a lassan növekedő szolid tumorral szemben. Az előbbi okok miatt az eddigi kemoterápia nem minden esetben alkalmazható elsődleges kezelési módként a rák gyógyítására.

A kemoterápiás szerek jelenlegi körének ismeretében széles körű vizsgálatokat végeztünk olyan vegyületek felkutatására, amelyek a rákos sejtekkel szemben nagy szelektivitást mutatnak, és amelyek csökkentett toxicitás mellett nagy hatékonysággal rendelkeznek a szolid tumorok esetén is.

Azt találtuk, hogy az (1) és (2) általános képletű vegyületek, a vegyületek optikai izomerei, valamint az előbbiek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói kiváló antibakteriális és daganatellenes hatást mutatnak, ezen túlmenően alacsony toxicitás mellett a ráksejtekkel szemben nagy szelektivitással rendelkeznek. Az (1) és (2) általános képletben

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) általános képletű vagy (h) képletű csoport, amelyekben

X¹, X² és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy -OCOR³ általános képletű csoport, amelyekben R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport, amelyek képletében R⁴és R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Z¹ jelentése oxigénatom, n értéke 0 vagy 1, vagy X⁴, X⁵ és X⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy (i) általános képletű csoport,

X⁷ és X¹³ jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

Χ8,Χ9, χιο, χπ_{; X}12 é_s X« jelentése metincsoport vagy nitrogénatom,

R⁶ jelentése a fentiekben meghatározott (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;

R² jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített fenil-alkilhidroxivédő csoport vagy egy, az élő szervezetben biológiailag leváló csoport; és

Y jelentése halogénatom.

Az aminocsoportok R⁷ és R⁹ védőcsoportjai a következők: egyenes vagy elágazó láncú, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- és terc-butoxikarbonil-csoport; (halogén-alkoxi)-karbonil-csoport, például (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- és (2,2,2-triklórl,l-dimetil-etoxi)-karbonil-csoport; valamint adott esetben helyettesített fenil-alkil-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil- és (4-metoxi-benzil)-oxi-karbonil-csoport. A hidroxilcsoportok védésére szolgáló R² és R⁸ csoportok közé tartoznak a következők:

1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport; valamint adott esetben helyettesített fenil-alkil-csoport, például benzil-, (4-metoxi-benzil)-, (2,4dimetoxi-benzil)-, benzhidril- és tritilcsoport. Az élő szervezetben biológiai úton leváló R² és R¹⁰ szubsztituensek a következők: 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben helyettesített benzoilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, adott esetben helyettesített fenoxi-karbonil-csoport, a-aminosavak savgyökei; adott esetben helyettesített karbamoilcsoportok, például JV-(l-6 szénatomos) alkil-karbamoil-, W,JV-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil- és jV-fenil-karbamoil-csoport; adott esetben helyettesített pirrolidino-karbonil-csoport, például pirrolidino-karbonil- és 3-(dimetil-amino)-pirrolidino-karbonil-csoport; adott esetben helyettesített piperidino-karbonil-csoport, például 4-(dimetil-amino)-piperidino-karbonil- és (4-piperidino-piperidino)-karbonil-csoport; adott esetben helyettesített 1-piperazinil-karbonil-csoport, például (4metil-l-piperazinil)-karbonil-, {4-[2-(dimetil-amino)etil]-l-piperazinil}-karbonil-, {4-[2-(hidroxi-etil)]-l-piperazinil}-karbonil- és {4-{2-[2-(dimetil-amino)etoxi]-etil}-l-piperazinil}-karbonil-csoport; adott esetben helyettesített 1-morfolino-karbonil-csoport; olyan, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített szililcsoportok, amelyek alkalmasak arra, hogy egy

HU 221 041 Bl organizmusban történő lebomlás során a hidroxicsoport szabaddá váljon.

Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetett, találmány szerinti eljárás alkalmazásával állíthatjuk elő.

Egy (3a) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R⁹ egy aminovédó csoportot jelent, R és Y jelentése a fentiekben meghatározott - a védőcsoport eltávolításával egy (3b) általános képletű vegyületté amelynek képletében R és Y jelentése a fentiekben meghatározott - vagy a (3b) általános képletű vegyületnek egy sójává alakítunk át. A védőcsoport eltávolítását ismert módszerek segítségével végezhetjük; ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyen: „Protective Groups in Organic Sythesis”, 2nd. Ed., pp. 315-348 (1990).

Például abban az esetben, amikor R⁹ jelentése tercbutoxi-karbonil-csoport, a reakciót etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatban (3 N), 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 10 perc és 2 óra közötti időtartamban végezhetjük, majd az oldószer desztilláció útján történő eltávolítását követően a (3b) általános képletű vegyületet a hidrokloridsó formájában igen nagy tisztasággal nyerjük.

Ezt követően a (3b) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (5a) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az (5a) általános képletben V jelentése egy reaktív csoport, például halogénatom, egy 1-imidazolilcsoport, egy 4-nitro-fenoxi-csoport és egy szukcinimidoil-oxi-csoport vagy egy -OR¹ általános képletű csoport, valamint R¹ jelentése a fentiekben meghatározott. Az (5a) általános képletű vegyület egy karbonsav vagy egy tiokarbonsav halogenidje, egy karbonsav vagy egy tiokarbonsav imidazolidja, egy karbonsav vagy egy tiokarbonsav aktív észtere, egy karbonsav vagy egy tiokarbonsav vegyes vagy szimmetrikus savanhidridje, vagy egy imidoilszármazék, például imidoil-klorid, vagy pedig a vegyületet egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy 3etil-l-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid (EDCI) jelenlétében egy (5b) általános képletű karbonsavval kondenzáltjuk [az (5b) általános képletben R¹ jelentése a fentiekben meghatározott]. Ily módon egy (3c) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol a (3c) általános képletben R, R¹ és Y jelentése a fentiekben meghatározott. Ez a kondenzációs reakció adott esetben egy szerves bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, (dimetil-amino)-piridin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, acetonitrilben, N,Ndimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy az előbbiek keverékében, -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 48 óra közötti időtartamban egyszerűen végrehajtható.

A (3c) általános képletű vegyületet egy rövid szénláncú alkanoil-kloriddal, egy ariloil-kloriddal, egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-kloriddal, egy aril-oxikarbonil-kloriddal, egy α-aminosav savkloridjával, egy adott esetben helyettesített karbamoil-kloriddal vagy egy aktív észterrel reagáltatva átalakíthatjuk egy olyan (3d) általános képletű prodroggá, amelyben R¹⁰ az élő szervezetben egy biológiai úton leváló szubsztituenst jelent, míg R, R¹ és Y jelentése a fentiekben meghatározott. A reakciót adott esetben egy szerves bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, (dimetil-amino)-piridin, vagy egy szervetlen bázis, például nátriumhidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, inért oldószerben -20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A fentiekben említett (3c) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R, R¹ és Y jelentése a fentiekben meghatározott - bázis jelenlétében végrehajtott gyűrűzárással átalakíthatjuk egy olyan (2) általános képletű vegyületté, amelyben R és R¹ jelentése a fentiekben meghatározott.

A reakciót úgy végezhetjük el, hogy a fenti (3c) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például N,Ndimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy az előbbiek valamilyen keverékében -78 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti, előnyösen 20 perc és 5 óra közötti időtartamban egy szerves bázis, például diaza-biciklusos bázis, trietilamin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-karbonát 1-10 mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk. A (2) általános képletű vegyületet ugyanakkor átalakíthatjuk egy (3c) általános képletű vegyületté, mégpedig oly módon, hogy a (2) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például etil-acetátban, metilén-kloridban, alkoholban, acetonitrilben, iV,7V-dimetil-formamidban -20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten egy savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, sósavval, hidrogénbromid vizes oldatával, egy szerves savval, benzolszulfonsawal, metánszulfonsawal, trifluor-metánszulfonsawal, hidrogén-aziddal reagáltatjuk. A reakcióidő csökkentése érdekében a reakció végrehajtása során a savat előnyösen feleslegben alkalmazzuk.

A találmány kiindulási anyagait képező (3) és (4) általános képletű vegyületek - ahol a képletekben R⁷ jelentése hidrogénatom vagy egy aminovédő csoport, R⁸jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilvédő csoport, R és Y jelentése a fentiekben meghatározott - fontos intermedierek, amelyeket az [A] reakcióvázlaton bemutatott eljárások alkalmazásával állíthatunk elő (a reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R¹¹ jelentése hidroxilvédő csoport, R¹² jelentése aminovédő csoport, R¹³ jelentése hidroxilvédő csoport, R és Y jelentése a fentiekben meghatározott).

Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomereit az (5) általános képletű vegyület optikailag aktív izomereinek alkalmazásával állíthatjuk elő. Az (5) általános képletű vegyület optikailag aktív izomereit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet ismert módszerek segítségével diasztereomerekké alakítjuk [lásd például: Journal of American Chemical Society, Vol. 112, p. 5230 (1990)], majd optikai rezolválást végzünk. Egy másik megoldás értelmében a (8) általános

HU 221 041 Bl képletű alkoholszármazékot egy optikailag aktív karbonsavval diasztereomer észterekké alakítjuk át, majd optikai rezolválást követően egy optikailag aktív köztiterméket nyerünk. Az (1) vagy (2) általános képletű vegyület önmagában vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható adalékanyaggal együttesen jól alkalmazható antibakteriális és daganatellenes szerként.

Például egy injekciós célra alkalmas gyógyászati készítmény előállításához az (1) vagy (2) általános képletű vegyületet feloldjuk fiziológiás sóoldatban vagy glükóz, mannát, laktóz vagy más hasonló anyag vizes oldatában.

Egy másik példa szerint egy injektálható oldat kialakítására alkalmas, könnyen oldódó por előállítása érdekében az (1) vagy (2) általános képletű vegyület sóját hagyományos módon fagyasztva szárítjuk (liofilizáljuk), majd az így nyert anyagot nátrium-kloriddal vagy más hasonló anyaggal összekeveijük. Az ilyen gyógyászati készítmény - amennyiben szükséges - a gyógyszerészet területén ismert adalékanyagot, például egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót is tartalmazhat.

Az orális gyógyszerkészítmények közé tartoznak egyebek mellett - a tabletták, a kapszulák, a porok, a granulák, az ampullák, amelyek egy a gyógyszerkészítmények formálásának területén ismert adalékanyagot is tartalmazhatnak. Amennyiben szükséges, az ilyen gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk intraarteriális gyógykezelés, intraperitoneális gyógykezelés, intrapleurális gyógykezelés céljára is.

A dózisok mennyisége függ a beteg korától, a tünetektől stb.; emlősök, köztük a humán szervezetek esetén a dózis nagysága általában a 0,00001-100 mg/kg/nap tartományba esik. A dózisokat például naponként egy vagy több alkalommal, vagy megszakítva hetenként 1-4 részletben, illetve 2-4 hetenként egyszer adhatjuk be.

Az alábbiakban a találmányt példákon keresztül nagyobb részletességgel mutatjuk be. A példák semmilyen szempontból nem korlátozzák a találmány terjedelmét.

1. példa

Metil-3-[3-(acetil-oxi-metil)-6-(benzil-oxi)-l-(?ercbutoxi-karbonil)-2,3-dihidro-l//-indol-5-il]-amino3-(trifluor-metil)-akrilát

3-(Acetil-oxi-metil)-5-amino-6-(benzil-oxi)-l(íerc-butoxi-karbonil)-2,3-dihidro-lH-indol 41,2 mgját (0,1 mmol) feloldottuk 0,2 ml metanolban. Az oldathoz jeges hűtés mellett cseppenként metil-3-(trifluor-metil)-acetilén-karboxilátot adtunk 16,7 mg (0,11 mmol) mennyiségben. Tizenöt perc elteltével a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük. További egy óra múlva az oldószert kidesztilláltuk. Az így nyert maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva (hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegy) tisztítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet halvány krémszínű kristályok formájában és 54,7 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 114-115 °C.

Elemanalízis: C28H31F3N2O7

C Η N

Számított 59,57 5,53 4,96

Talált 59,48 5,45 4,88

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,56 (9H, s), 2,08 (3H, s),

3,57 (IH, m), 3,72 (3H, s), 3,78 (IH, széles), 4,06-4,18 (3H, m), 5,09 (2H, s), 5,32 (IH, s), 7,08 (IH, s), 7,29-7,39 (5H, m), 7,70 (IH, széles s),

9,51 (IH, s).

2. példa

Metil-1-(acetil-oxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-(íterc-butoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát 3-(Acetil-oxi-metil)-5-amino-6-(benzil-oxi)-l(7erc-butoxi-karbonil)-2,3-dihidro-lH-indolból (1,031 g, 2,5 mmol) és metil-3-(trifluor-metil)-acetilénkarboxilátból (418,2 mg) az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával egy nyers akrilsavszármazékot állítottunk elő. A nyers akrilsavszármazékot 250 ml N,N— dimetil-acetamidban 70 °C hőmérsékleten 3,5 órán keresztül 1,122 g (5 mmol) palládium-acetáttal melegítettük. A reakciókeveréket jégre öntöttük, majd az így nyert vizes keverékhez 1:1 térfogatarányú etil-acetát/toluol oldószerelegy 200 ml-ét adtuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szerves fázist vízzel mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ezt követően az oldószert kidesztilláltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva (hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegy) tisztítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet színtelen kristályok formájában és 815,1 mg mennyiségben (58%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 156,5-157,5 °C.

Elemanalízis:	C_2gH₂₉F₃N₂O₇ C	H	N
Számított	59,78	5,20	4,80
Talált	59,66	5,11	5,00

iH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,58 (9H, s), 2,03 (3H, s),

3,91 (3H, s), 3,88-3,98 (IH, m), 3,98-4,08 (2H, m), 4,21 (IH, dd, J=4 Hz, J=10 Hz), 4,28 (IH, m),

5,22 (2H, s), 7,39-7,49 (5H, m), 7,95 (IH, széles s), 9,17 (IH, s).

3. példa

Metil-5-(benzil-oxi)-3-(íferc-butoxi-karbonil)-l(hidroxi-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

Metil-l-(acetil-oxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-(tercbutoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát 225 mg-nyi (0,4 mmol) mennyiségét 4 ml metanolban szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz 110,6 mg (0,8 mmol) kálium-karbonátot adtunk, majd a keveréket 7 órán keresztül kevertettük, s ezt követően 10 tömeg%-os citromsavoldattal semlegesítettük és vízzel meghígítottuk. A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel kinyertük, vízzel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet színtelen kristályok formájában és 206,5 mg mennyiségben (99%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

HU 221 041 BI

4. példa

Metil-5-(benzil-oxi)-3-(íerc-butoxi-karbonil)-l(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

Vízmentes acetonitril 1 ml-ében 104,1 mg (0,2 mmol) metil-5-(benzil-oxi)-3-(iterc-butoxi-karbonil)-l-(hidroxi-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátot és 104,9 mg (0,4 mmol) trifenil-foszfint szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk szén-tetraklorid 115,3 μΐ-nyi (1,2 mmol) mennyiségét. A keveréket argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül kevertettük. Az oldószer eltávolítását követően a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva (hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú eluens) tisztítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 106,7 mg mennyiségben (99%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Olvadáspont: 161,5-162,5 °C

Elemanalízis: C₂6H₂6C1F₃N₂O5

C Η N

Számított 57,94 4,86 5,20

Talált 58,17 4,85 5,27 ’H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,59 (9H, s), 3,34 (IH, t,

J=10,3 Hz), 3,82 (IH, dd, J=3 Hz, J=10 Hz), 3,96 (3H, s), 4,01 (IH, dd, J=10 Hz, J=12 Hz),

4,21-4,31 (2H, m), 5,22 (2H, s), 7,40-7,48 (5H, m), 7,95 (IH, széles s), 9,22 (IH, s).

5. példa

Metil-3-(fórc-butoxi-karbonil)-5-hidroxi-l-(klórmetil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

Tetrahidrofurán 2,63 ml-ében 106,7 mg (198 pmol) metil-5-(benzil-oxi)-3-(terc-butoxi-karbonil)-l-(klórmetil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilátot oldottunk. Az oldathoz előbb 64 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd jeges hűtés mellett cseppenként 656,4 μΐ 25 tömeg%-os ammónium-formiát-oldatot adtunk. A keveréket egy órán keresztül kevertettük, s ezt követően etil-acetáttal extraháltuk a reakciókeveréket. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert kidesztilláltuk, s így 87,9 mg mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,59 (9H, s), 3,33 (IH, t,

J=10,3 Hz), 3,82 (IH, dd, J=3 Hz, J=10 Hz), 3,96 (3H, s), 4,01 (IH, dd, J=9 Hz, J=12 Hz), 4,21 (IH, d, J=12 Hz), 4,29 (IH, m), 7,34 (IH, széles s), 7,76 (IH, széles s), 9,26 (IH, s).

6. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

Metil-3 - (iferc-butoxi-karbonil)-5-hidroxi-1 -(klórmetil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát 42,6 mg-nyi (95 pmol) mennyiségéhez 1,6 ml 3 M-os hidrogén-klorid/etil-acetát oldatot adtunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot 0,95 ml vízmentes ΛζΑ-dimetilformamidban argonatmoszféra alatt 23,8 mg (95 pmol) 5,6,7-trimetoxi-indol-2-karbonsavval és 54,6 mg (285 pmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertettük. A folyadék állapotú reakciókeverékhez vizet adtunk. Az így nyert keveréket metilén-kloriddal extraháltuk, és az extrakciós oldatot egymást követően vízzel, 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva (kloroform/metanol 20:1 térfogatarányú eluens) tisztítottuk, s ennek eredményeképpen 45,3 mg mennyiségben (82%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

’H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 3,22 (IH, t, J=10 Hz), 3,76 (IH, dd, J=3 Hz, J= 11 Hz), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,31 (IH, m), 4,41 (IH, t, J=9 Hz), 4,60 (IH, d, J=10 Hz), 6,78 (IH, s), 6,87 (IH, d, J=2 Hz), 7,89 (IH, s), 9,15 (IH, széles s), 9,45 (IH, s).

7. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3[(4,5,6-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 5,8 mg (23 pmol) 4,5,6-trimetoxiindol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 10,3 mg mennyiségben (77%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃+ DMSOdJ δ ppm: 3,35 (IH, t, J=ll Hz), 3,86-3,89 (IH, m), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,44 (IH, m), 4,56 (IH, t, J=10 Hz), 4,74 (IH, d, J= 10 Hz), 6,68 (IH, s), 7,09 (IH, s), 8,04 (IH, széles s), 9,08 (IH, s), 9,85 (IH, s), 11,4 (IH, széles s).

8. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-[(5-metoxi-17/-indol-2-il)-karbonil]-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 11,2 mg (25 pmol) metil-3-(ifercbutoxi-karbonil)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluormetil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 4,8 mg (25 pmol) 5-metoxi-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 7,2 mg mennyiségben (55%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

’H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,34 (IH, t,

J=10 Hz), 3,87 (3H, s), 3,87-3,91 (IH, m), 3,97 (3H, s), 4,44 (IH, m), 4,55 (IH, t, J=10 Hz), 4,76 (IH, d, J=11 Hz), 6,97-7,01 (2H, m), 7,13 (IH, s),

7,39 (IH, d, J=10 Hz), 8,02 (IH, s), 9,14 (IH, széles s), 9,81 (IH, széles s), 11,45 (IH, s).

9. példa

Metil-5-hidroxi-3-{5-{[(17/-indol-2-il)-karbonil]amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-l-(klór-metil)-7(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

HU 221 041 Bl

A címvegyületet 8,0 mg (25 pmol) 5-{[(l//-indol2-il)-karbonil]-amino} -lí/-indol-2-karbonsav reakciójával a fenti eljárás szerint 7,5 mg mennyiségben (46%os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,37 (IH, t,

J=10 Hz), 3,89 (IH, dd, J=3 Hz, J=10,3 Hz), 3,96 (3H, s), 4,40 (IH, m), 4,58 (IH, t, J= 11 Hz), 4,72 (IH, d, J=ll Hz), 7,04 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,10 (IH, t, J=7 Hz), 7,42 (IH, t, J=7 Hz), 7,36 (IH, s), 7,50 (IH, s), 7,52 (IH, s), 7,58 (IH, dd, J=2 Hz, J=ll Hz), 7,59-7,63 (IH, m), 7,66 (IH, d, J=8 Hz), 7,96 (IH, széles s), 8,24 (IH, s), 9,59 (IH, széles s), 9,75 (IH, széles s).

10. példa

Metil-3-{5-{[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}l/7-indol-2-il-karbonil}-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 8,0 mg (25 pmol) 5-{[(benzofurán-2-il)-karboml]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 9,1 mg mennyiségben (56%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,37 (IH, t,

J=10 Hz), 3,88 (IH, m), 3,96 (3H, s), 4,39 (IH, m), 4,57 (IH, t, J=10Hz), 4,71 (IH, d, J=ll Hz), 7,05 (IH, s), 7,33 (IH, t, J=8 Hz), 7,46 (IH, t, J=8 Hz), 7,53 (IH, d, J=9 Hz), 7,58 (IH, d, J=9 Hz), 7,61-7,63 (2H, m), 7,73 (IH, d, J=8 Hz), 7,95 (IH, széles s), 8,22 (IH, s), 9,57-9,60 (2H, m), 11,05 (IH, széles), 12,09 (IH, széles).

11. példa

Metil-5-hidroxi-1 (klór-metil)-3- {5- {[(7-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-ilkarbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 8,1 mg (23 pmol) 5-{[(7-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-17/-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 11,0 mg mennyiségben (70%-os kitermeléssel) állítottuk elő. •H-NMR (CDC^+DMSOde) δ ppm: 3,36 (IH, t,

J=10 Hz), 3,89 (IH, dd, J=3 Hz, J=ll Hz), 3,98 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,45 (IH, m), 4,58 (IH, t,

J=10 Hz), 4,77 (IH, d, J=ll Hz), 6,96 (IH, d,

J=8 Hz), 7,09 (IH, s), 7,25 (IH, d, J=8 Hz),

7,28-7,30 (IH, m), 7,49 (IH, d, J=9 Hz), 7,53 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,60 (IH, s), 8,02 (IH, széles s), 8,22 (IH, s), 8,65 (IH, s), 9,13 (IH, s), 9,93 (IH, s), 11,39 (IH, széles).

12. példa

Metil-3-{[5-(benzofurán-2-il)-l//-indol-2-il]-karbonil} -5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 6,4 mg (23 pmol) 5-(benzofurán2-il)-l/7-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 10,6 mg mennyiségben (76%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,37 (IH, t,

J=10 Hz), 3,90 (IH, dd, J=3 Hz, J=10 Hz), 3,98 (3H, s), 4,47 (IH, m), 4,59 (IH, t, J=10,3 Hz),

4,78 (IH, d, J= 11 Hz), 7,00 (IH, s), 7,14 (IH, s),

7,21-7,29 (2H, m), 7,52-7,59 (3H, m), 7,81 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 8,02 (IH, széles), 8,27 (IH, s), 9,17 (IH, s), 10,3 (IH, s), 11,5 (IH, széles).

13. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3{5-{[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-17/-indol-2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 9,4 mg (23 pmol) 5-{[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-l/f-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 13,2 mg mennyiségben (78%-os kitermeléssel) állítottuk elő. •H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,36 (IH, t,

J=10 Hz), 3,89 (IH, m), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s),

3,98 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,45 (IH, m), 4,57 (IH, t,

J=10 Hz), 4,77 (IH, d, J=10 Hz), 6,86 (IH, s), 7,06 (IH, s), 7,17 (IH, s), 7,47 (IH, d, J=9 Hz), 7,53 (IH, dd, J=2 Hz) J=9 Hz), 8,02 (IH, s), 8,20 (IH, s), 9,07 (IH, s), 9,11 (IH, s), 9,87 (IH, s), 9,91 (IH, s), 11,39 (IH, s).

14. példa

Metil-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3{5-{[(4,5,6-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 9,4 mg (23 pmol) 5-{[(4,5,6-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 8,5 mg mennyiségben (50%-os kitermeléssel) állítottuk elő. •H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,36 (IH, t,

Hz), 3,81-3,93 (IH, m), 3,877 (3H, s), 3,879 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,45 (IH, m),

4,57 (IH, t, J= 10 Hz), 4,77 (IH, d, J=10 Hz), 6,68 (IH, s), 7,06 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,47 (IH, d,

J=9 Hz), 7,54 (IH, d, J=9 Hz), 8,03 (IH, s), 8,21 (IH, s), 8,99 (IH, s), 9,15 (IH, s), 10,02 (IH, s),

10,09 (IH, s), 11,44 (IH, széles).

15. példa

Metil-5-hidroxi- l-(klór-metil)-3- {5- {[(naftalin-3il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 6,3 mg (19 pmol) 5-{[(naftalin-3il)-karbonil]-amino}-l/f-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 10,1 mg mennyiségben (80%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,37 (IH, t,

J=10 Hz), 3,89 (IH, dd, J=3 Hz, J=ll Hz), 3,98 (3H, s), 4,44 (IH, m), 4,57 (IH, t, J=9 Hz), 4,76 (IH, d, J=ll Hz), 7,07 (IH, s), 7,50 (IH, d,

J=9 Hz), 7,55-7,61 (3H, m), 7,90-8,00 (h, m), 8,07 (IH, d, J=9 Hz), 8,25 (IH, s), 8,54 (IH, s), 9,24 (IH, s), 9,36 (IH, s), 10,22 (IH, s), 11,60 (IH, széles).

HU 221 041 Bl

16. példa

Metil-5-hidroxi-3- {5- {[(kinolin-3-il)-karbonil]-amino} - l//-indol-2-il-karbonil}-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 7,6 mg (23 pmol) 5-{[(kinolin-3il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,4 mg mennyiségben (42%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) 6 ppm: 3,37 (1H, t,

J=10 Hz), 3,89 (1H, dd, J=3 Hz, J= 11 Hz), 3,98 (3H, s), 4,44 (1H, m), 4,58 (1H, t, J=10 Hz), 4,77 (1H, d, J=ll Hz), 7,07 (1H, s), 7,49 (1H, d,

J=9 Hz), 7,61 (1H, d, J=10 Hz), 7,66 (1H, d,

J=7 Hz), 7,83 (1H, t, J=7 Hz), 7,97-8,01 (1H, m),

8,18 (1H, d, J=8 Hz), 8,25 (1H, s), 8,87 (1H, s),

9,23 (1H, s), 9,53 (1H, s), 9,77 (1H, széles), 10,12 (1H, széles), 10,79 (1H, széles), 11,51 (1H, széles).

17. példa

Metil-5-hidroxi-3- {5- {[(izokinolin-3-il)-karbonil]amino} - l//-indol-2-il-karbonil} -1 -(klór-metil)-7(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 7,6 mg (23 pmol) 5-{[(izokinolin3-il)-karbonil]-ammo}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 8,3 mg mennyiségben (54%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,37 (1H, t,

J=10 Hz), 3,87-3,98 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,44 (1H, m), 4,58 (1H, t, J=8 Hz), 4,77 (1H, d,

J=11 Hz), 7,09 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=9 Hz), 7,60 (1H, d, J=9 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,82 (1H, t,

J=8 Hz), 8,01-8,06 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=8 Hz),

8,39 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,22 (1H, széles s), 9,26 (1H, s), 10,19 (1H, széles s), 10,31 (1H, s), 11,56 (1H, széles s).

18. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3{5- {[(5,6,7-trimetoxi-izokmolin-3-il)-karbonil]amino} - l//-indol-2-il-karbonil )-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 9,7 mg (23 pmol) 5-{[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l/í-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 15,4 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDC^+DMSOde) δ ppm: 3,37 (1H, t,

J= 10 Hz), 3,89 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,05 (3H, s),

4,07 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,44 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,77 (1H, d, J=7 Hz), 7,08 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=7 Hz), 7,60 (1H, m), 8,00 (1H, széles s), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,06 (1H, s), 9,23 (1H, s), 10,25 (1H, széles s), 10,92 (1H, széles), 11,58 (1H, széles).

19. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(9//-pirido[3,4-b]indol-3-il)-karbonil]-amino} - 1/7-indol2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 8,5 mg (23 pmol) 5-{[(9/í-pirido[3,4-b]indol-3-il)-karbonil]-amino}-177-indol-2karbonsav alkalmazásával, a fenti eljárás szerint

12,5 mg mennyiségben (78%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,37 (1H, t,

J=10 Hz), 3,90 (1H, d, J=11 Hz), 3,98 (3H, s), 4,44 (1H, m), 4,59 (1H, t, J=10 Hz), 4,77 (1H, d,

J=11 Hz), 7,09 (1H, s), 7,33 (1H, t, J=8 Hz), 7,53 (1H, d, J=9 Hz), 7,57-7,62 (3H, m), 8,01 (1H, széles s), 8,24 (1H, d, J=8 Hz), 8,37 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,27 (1H, s), 10,25 (2H, m), 11,03 (1H, s), 11,63 (1H, széles).

20. példa

Metil-6-(trifluor-metil)-2-[(5,6,7-trimetoxi-l/7-indol-2-il)-karbonilj-1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]-indol-4(5//)-on-7-karboxilát

Acetonitril 2,2 ml-nyi mennyiségében 8,0 mg (14 pmol) metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluormetil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátot szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 4 pl 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént adtunk, majd a keveréket argonatmoszféra alatt 3 órán keresztül kevertettük. Ezt követően 0,5 M foszfát pufferoldatot adtunk hozzá és a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert desztillációval eltávolítottuk és a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával (metilén-klorid/etil-acetát 1:1 térfogatarányú eluens) tisztítottuk. Ennek eredményeképpen halványsárga kristályok formájában és 6,6 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.

Ή-NMR (CDC1₃) Ö ppm: 1,42 (1H, t, J=4 Hz), 2,38 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,68 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,46 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=2 Hz), 7,15 (1H, s), 9,41 (1H, s).

21. példa

Metil-6-(trifluor-metil)-2-[(4,5,6-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-on-7-karboxilát

A címvegyületet 7,4 mg (13 pmol) metil-5-hidroxil-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-[(4,5,6-trimetoxil//-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,7 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,39 (1H, t,

J=4 Hz), 2,33 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz), 3,65 (1H, m), 3,87 (6H, s), 3,92 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,49 (2H, m), 6,66 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,17 (1H, s), 10,03 (1H, s), 11,80 (1H, széles).

HU 221 041 Bl

22. példa

Metil-2-[(5-metoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(577)-on-7-karboxilát A címvegyületet 5,6 mg (11 pmol) metil-5-hidroxil-(klór-metil)-3-[(5-metoxi-177-indol-2-il)-karbonil]-7(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát alkalmazásával a fenti eljárás szerint 4,3 mg mennyiségben (82%-os kitermeléssel) állítottuk elő. •H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (1H, t,

J=4 Hz), 2,31 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,62 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,46 (1H, d, J= 10 Hz),

4.50 (1H, dd, J=4 Hz, J=10 Hz), 6,94-6,96 (2H, m),

7,04 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=9 Hz).

23. példa

Metil-2- {5- {[(177-indol-2-il-karbonil)-amino]-1/7indol-2-il}-karbonil}-(6-trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-on7-karboxilát

A címvegyületet 6,0 mg (9 pmol) metil-5-hidroxi3-{5-{[(l/Z-indol-2-il-karbonil)-amino]-l//-indol-2il}-karbonil}-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-l, 2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]-indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 5,5 mg mennyiségben (96%os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,43 (1H, t,

J=4 Hz), 2,32 (1H, dd, J=3 Hz, J=7 Hz), 3,62 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=10 Hz), 4,54 (1H, dd, J=4 Hz, J=10 Hz), 7,03 (1H, s), 7,05 (1H, s),

7,10 (1H, t, J=7 Hz), 7,24 (1H, t, J=7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=9 Hz), 7,51 (1H, d, J=7 Hz),

7,57 (1H, d, J=2 Hz), 7,66 (1H, d, J=8 Hz), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,71 (1H, s), 10,95 (1H, s),

11.30 (1H, s).

24. példa

Metil-2- {5- {[(benzofurán-2-il-karbonil)-amino]l//-indol-2-il}-karbonil}-6-(trifluor-metil)l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5/7)-on-7-karboxilát

A címvegyületet 7,3 mg (11 pmol) metil-3-{5{[(benzofurán-2-il-karbonil)-amino]-177-indol-2-il}karbonil}-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 5,9 mg mennyiségben (85%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,41 (1H, t,

J=4 Hz), 2,34 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz), 3,66 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,46-4,57 (2H, m), 7,03 (1H, s),

7,15 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,46 (1H, t, J=7 Hz),

7.50 (2H, s), 7,58-7,61 (2H, m), 7,72 (1H, d,

J=8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,75 (1H, s), 10,63 (1H, s),

12.30 (1H, széles).

25. példa

Metil-2-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il-karbonil)amino]-17/-indol-2-il}-karbonil}-6-(trifluor-metil)l,2,8,8ű-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol4(577)-on-7-karboxilát

A címvegyületet 9,6 mg (14 pmol) metil-5-hidroxil-(klór-metil)-3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il-karbonil)-amino]-l//-indol-2-il}-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 8,5 mg mennyiségben (94%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (1H, t,

J=4 Hz), 2,34 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,66 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,51 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,26 (1H, t, J=7 Hz), 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,50 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,72 (1H, s), 10,60 (1H, s), 12,30 (1H, széles).

26. példa

Metil-3-{5-[(benzofurán-2-il)-l//-indol-2-il]-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-on-7-karboxilát

A címvegyületet 8,3 mg (14 pmol) metil-3-{5-[(benzofurán-2-il)- l//-indol-2-il]-karbonil} -5-hidroxi-1 (klór-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 7,6 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,43 (1H, t,

J=4 Hz), 2,35 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,66 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,51 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,21-7,29 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=7 Hz), 7,57 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 8,21 (1H, s), 10,92 (1H, s), 12,40 (1H, széles).

27. példa

Metil-6-(trifluor-metil)-2- {5- {[(5,6,7-trimetoxil/7-indol-2-il-karbonil)-amino]-177-indol-2-il}-karbonil}-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pÍTTolo[3,2e]indol-4(5//)-on-7-karboxilát

A címvegyületet 11,6 mg (16 pmol) metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxi-177-indol-2-il-karbonil)-amino]-177-indol-2-il}karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 8,8 mg mennyiségben (79%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (1H, dd,

J=4 Hz, J=4 Hz), 2,33 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz),

3,65 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,91 (2H, s), 3,94 (3H, s),

4,10 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=10,3 Hz), 4,53 (1H, dd,

J=4 Hz, J= 10 Hz), 6,86 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=10 Hz), 7,53 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 8,25 (1H, s), 9,49 (1H, s),

10,23 (1H, s), 10,85 (1H, s), 12,71 (1H, széles).

28. példa

Metil-6-(trifluor-metil)-2- {5- {[(4,5,6-trimetoxil//-indol-2-il-karbonil)-amino]-1 //-indol-2-il} -karbonil} - 1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2e]indol-4(577)-on-7-karboxilát

A címvegyületet 6,5 mg (8,8 pmol) metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(4,5,6-tri8

HU 221 041 Bl metoxi-17/-indol-2-il-karbonil)-amino]-l//-indol-2-il}karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával a fenti eljárás szerint 6,1 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) állítottuk elő. •H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (IH, t,

J=4 Hz), 2,34 (IH, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,66 (IH, m), 3,866 (3H, s), 3,875 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,66 (IH, s), 7,01 (IH, s), 7,16 (IH, s), 7,33 (IH, s), 7,45 (IH, d, J=8 Hz), 7,51 (IH, d, J=8 Hz), 8,22 (IH, s), 8,93 (IH, s), 9,97 (IH, s), 10,32 (IH, s), 11,86 (IH, széles).

29. példa

Metil-3-{5-{[(naftalin-3-il-karbonil)-amino]-17/-indol-2-il}-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-°ⁿ-7karboxilát

A címvegyületet 8,1 mg (12 pmol) metil-5-hidroxi1 -(klór-metil)-3- {5- {[(naftalin-3-il-karbonil)-amino]l//-indol-2-il}-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 7,0 mg mennyiségben (92%os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (IH, t,

J=4 Hz), 2,33 (IH, dd, J=4 Hz, J=7 Hz), 3,65 (IH, m), 3,87 (IH, s), 4,51 (2H, m), 7,04 (IH, m), 7,13 (IH, s), 7,50 (IH, d, J=9 Hz), 7,57-7,59 (3H, m),

7,91 (IH, d, J=8 Hz), 7,95 (IH, d, J=9 Hz), 7,99 (IH, d, J=7 Hz), 8,06 (IH, d, J=8 Hz), 8,28 (IH, s),

8,53 (IH, s), 9,38 (IH, s), 10,72 (IH, s), 12,60 (IH, széles).

30. példa

Metil-3 - {5 - {[(kinolin-3-il-karbonil)-amino]-1 H-mdol-2-il}-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)*on-7karboxilát

A címvegyületet 4,7 mg (7,1 pmol) metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(kinolin-3-il-karbonil)-amino]-l//-indol-2-il} -karbonil} -7-(trifluor-metil)-1,2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 4,1 mg mennyiségben (93%os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDClj+DMSOdJ δ ppm: 1,44 (IH, t,

J=4 Hz), 2,32 (IH, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,64 (IH, m), 3,86 (3H, s), 4,49-4,60 (2H, m), 7,06 (IH, m), 7,53-7,69 (3H, s), 7,84 (IH, t, J=7 Hz), 8,00 (IH, d, J=8 Hz), 8,15 (IH, d, J=8 Hz), 8,26 (IH, s), 8,91 (IH, s), 9,50 (IH, s), 11,38 (IH, s), 11,46 (IH, s),

13,15 (IH, széles).

31. példa

Metil-3-{5-{[(izokinolin-3-il-karbonil)-amino]-lífindol-2-il}-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-oⁿ7-karboxilát

A címvegyületet 5,3 mg (8 pmol) metil-5-hidroxi3- {5 - {[(izokinolin-3 -il-karbonil)-amino] - l/f-indol-2il} -karbonil} -1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 4,9 mg mennyiségben (97%os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (IH, t,

J=4 Hz), 2,34 (IH, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,67 (IH, m), 3,87 (3H, s), 4,50-4,56 (2H, m), 7,06 (IH, m), 7,17 (IH, s), 7,52 (IH, d, J=9 Hz), 7,57 (IH, dd, J=8 Hz), 7,75 (IH, t, J=7 Hz), 7,80 (IH, d, J=7 Hz), 8,05 (IH, d, J=8 Hz), 8,10 (IH, d, J=8 Hz), 8,41 (IH, d, J=2 Hz), 8,74 (IH, s), 9,25 (IH, s), 10,30 (IH, s), 10,46 (IH, s), 12,20 (IH, s).

32. példa

Metil-6-(trifluor-metil)-2-{5-{[(5,6,7-trimetoxiizokinolin-3-il-karbonil)-amino]-l//-indol-2-il}-karbonil} -1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2e]indol-4-(5//)-°n-7-karboxilát

A címvegyületet 12,8 mg (17 pmol) metil-5-hidroxil-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxiizokinolin-3-il-karbonil)-amino]-177-indol-2-il}-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 11,2 mg mennyiségben (92%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDC1₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (IH, t,

J=4 Hz), 2,32 (IH, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,65 (IH, m), 3,86 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,50 (IH, d, J=10 Hz), 4,55 (IH, dd, J=4 Hz, J=10 Hz), 7,04 (IH, s), 7,11 (IH, s), 7,46 (IH, s),

7,53 (IH, d, J=9 Hz), 7,57 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 8,37 (IH, s), 8,84 (IH, s), 9,06 (IH, s), 10,26 (IH, s), 11,11 (IH, s), 12,85 (IH, széles).

33. példa

Metil-2- {5- {[(9//-pirimido[3,4-ő]indol-3-il-karbonil)-amino]- l/f-indol-2-il} -karbonil} -6-(trifluormetil)-l,2,8,8ő-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2e]indol-4(57/)On-7-karboxilát

A címvegyületet 10,2 mg (15 pmol) metil-5-hidroxil-(klór-metil)-3-{5-{[(9//-pirimido[3,4-ő]indol-3-il-karbonil)-amino]-17/-indol-2-il}-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]-indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 8,4 mg mennyiségben (87%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 1,42 (IH, t,

J=4 Hz), 2,33 (IH, dd, J=4 Hz, J=7 Hz), 3,65 (IH, m), 3,86 (3H, s), 4,53 (2H, m), 7,05 (IH, m), 7,15 (IH, s), 7,33 (IH, t, J=8 Hz), 7,53-8,23 (IH, d, J=8 Hz), 8,39 (IH, s), 8,88 (IH, s), 9,01 (IH, s),

10,24 (IH, s), 10,73 (IH, s), 11,00 (IH, s), 12,60 (IH, széles).

34. példa

Metil-1 -(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)3-[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát Acetonitril 1 ml-nyi mennyiségében 4,6 mg (9 pmol) metil-6-(trifluor-metil)-2-[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2il)-karbonil]-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2e]indol-4(57/)-on-7-karboxilátot oldottunk. Az oldathoz 0,5 ml 1 M-os vizes hidrogén-bromid-oldatot adtunk, majd a keveréket 6 órán keresztül kevertettük. Ezt köve9

HU 221 041 Bl tőén 1 ml 0,5 Μ-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot adtunk hozzá és a keveréket metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert desztillációval eltávolítottuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával (hexán/etil-acetát 1:2 térfogatarányú eluens) tisztítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet halványsárga kristályok formájában és 4,7 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,21 (IH, t,

J=10 Hz), 3,76 (IH, m), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s),

3,99 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,50-4,56 (2H, m), 4,71 (IH, d, J=9 Hz), 6,90 (IH, s), 6,99 (IH, d, J=2 Hz),

8,01 (IH, s), 9,19 (IH, s), 9,48 (IH, s), 11,45 (IH, s).

35. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)3-[(4,5,6-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karboniljl,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 4,8 mg (9 pmol) metil-6-(trifluormetil)-2-[(4,5,6-trimetoxi-17/-indol-2-il)-karbonil]l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol4(5//)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 5,3 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC^+DMSOdg) δ ppm: 3,23 (IH, t,

J=10 Hz), 3,76 (IH, dd, J=2 Hz, J=10 Hz), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,15 (3H, s),

4,49-4,59 (2H, m), 4,73 (IH, d, J=10 Hz), 6,67 (IH, s), 7,10 (IH, d, J=2 Hz), 8,06 (IH, s), 9,11 (IH, s), 9,84 (IH, s), 11,32 (IH, s).

36. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-3-{5-[(l//-indol-2il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 3,7 mg (6 pmol) metil-2-{5-{[(17/indol-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il)-karbonil}6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 3,9 mg (93%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,23 (IH, t,

J=10 Hz), 3,77 (IH, m), 3,99 (3H, s), 4,52-4,60 (2H, m), 4,75 (IH, d, J= 10 Hz), 7,07 (IH, s), 7,15 (IH, t, J=8 Hz), 7,24 (IH, széles s), 7,28-7,33 (IH, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,53 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,70 (IH, d, J=8 Hz), 8,02 (IH, s), 8,21 (IH, s), 8,94 (IH, s), 9,12 (IH, s), 9,87 (IH, s), 10,00 (lH,s), 11,38 (IH, s).

37. példa

Metil-3- {5- {[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} l//-indol-2-il-karbonil}-l-(bróm-metil)-5-hidroxi7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropiirolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 9,4 mg (15 pmol) metil-2-{5-{[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5/í-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 9,2 mg mennyiségben (86%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl-j+DMSOdg) δ ppm: 3,24 (IH, t,

J=10 Hz), 3,78 (IH, m), 4,00 (3H, s), 4,51-4,61 (2H, m), 4,75 (IH, d, J=10 Hz), 7,09 (IH, s),

7,31-7,36 (2H, m), 7,47 (IH, t, J=7 Hz), 7,51 (IH, s), 7,59-7,62 (2H, m), 7,72 (IH, d, J=8 Hz), 8,02 (IH, széles s), 8,25 (IH, s), 8,64 (IH, s), 9,13 (IH, s), 9,94 (lH,s), 11,39 (IH, s).

38. példa

Metil-3- {5- {[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} l//-indol-2-il-karbonil} -1 -(bróm-metil)-5-hidroxi7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 5,6 mg (10 pmol) metil-3-{5{[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-ilkarbonil}-6-(trifluor-metil)-1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5Z/)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,2 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDC^+DMSOdg) δ ppm: 3,24 (IH, t,

J= 10 Hz), 3,77 (IH, m), 3,99 (3H, s), 4,52-4,62 (2H, m), 4,76 (IH, d, J=10 Hz), 7,00 (IH, s), 7,14 (IH, s), 7,21-7,28 (2H, m), 7,53 (IH, d, J=8 Hz),

7,58 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,81 (IH, d, J=9 Hz), 8,02 (IH, s), 8,27 (IH, s), 9,21 (IH, d, J=2 Hz), 10,40 (IH, széles s), 10,80 (IH, széles), 11,57 (IH, széles s).

39. példa

Metil-1 -(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)3-{5-{[(5,6,7-trimetoxi-lH-indol-2-il)-karbonil]amino} - l/f-indol-2-il-karbonil} -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 6,0 mg (9 pmol) metil-6-(trifluormetil)-2- {5- {[(5,6,7-trimetoxi- l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-lZ/-indol-2-il-karbonil}-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5H)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,5 mg mennyiségben 97%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj+DMSOde) δ ppm: 3,24 (IH, t,

J=10 Hz), 3,76 (IH, m), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s),

3,99 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,49-4,60 (2H, m), 4,74 (IH, d, J=10 Hz), 6,86 (IH, s), 7,05 (IH, s), 7,23 (IH, s), 7,48 (IH, d, J=9 Hz), 7,54 (IH, dd,

J=2 Hz, J=9 Hz), 8,01 (IH, széles s), 8,21 (IH, s),

9,40 (IH, s), 10,16 (IH, s), 10,27 (IH, s), 11,63 (lH,s).

40. példa

Metil-1 -(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)3- {5- {[(4,5,6-trimetoxi- l/f-indol-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il)-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 3,8 mg (5 pmol) metil-6-(trifluormetil)-2-{5-{[(4,5,6-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-l,2,8,8a-tetrahid10

HU 221 041 Bl rociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 4,2 mg mennyiségben (99%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj+DMSOde) δ ppm: 3,22 (1H, t,

J=10 Hz), 3,76 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s),

3,98 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,50-4,57 (2H, m), 4,73 (1H, d, J=10 Hz), 6,66 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, széles s),

8,19 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,18 (1H, s), 10,12 (2H, széles s), 11,42 (1H, s).

41. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-3-{5-[(naftalin-3il)-karbonil]-amino}-lZ/-mdol-2-il-karboml}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 2,9 mg (5 pmol) metil-3-{5{[(naftalin-3-il)-karbonil]-amino} - l/7-indol-2-il-karbonil}-6-(trifluor-metil)-1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5//)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 3,2 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,23 (1H, t,

J=10 Hz), 3,77 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,49 (1H, m),

4,58 (1H, t, J=10 Hz), 4,74 (1H, d, J=ll Hz), 7,07 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=9 Hz), 7,55-7,60 (3H, m),

7,91 (1H, d, J=7 Hz), 7,95 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=7 Hz), 8,07 (1H, d, J=8 Hz), 8,25 (1H, s),

8,53 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,35 (1H, s), 10,23 (1H, s), 10,94 (lH,s), 11,61 (1H, s).

42. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-3-{5-{[(kinolin-3il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 2,7 mg (4 pmol) metil-3-{5-{[(kinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il)-karbonil]6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(577)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 2,6 mg mennyiségben (84%os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,24 (1H, t,

J=10 Hz), 3,76 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,51-4,58 (2H, m), 4,75 (1H, d, J= 10,3 Hz), 7,06 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=9 Hz), 7,58 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, t,

J=8 Hz), 7,83 (1H, t, J=8 Hz), 7,97 (1H, d,

J=7 Hz), 8,03 (1H, széles s), 8,18 (1H, d, J=8 Hz),

8,24 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,53 (1H, s),

9,65 (1H, széles s), 10,01 (1H, széles s), 11,44 (1H, széles s).

43. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-3- {5- {[(izokinolin3-il)-karbonil]-amino}-lZf-indol-2-il-karbonil}-7(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 3,1 mg (5 pmol) metil-3-{5{[(izokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l/7-indol-2-il-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5//)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 3,5 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,24 (1H, t,

J=10 Hz), 3,78 (1H, d, J=9 Hz), 3,99 (3H, s),

4,51-4,59 (2H, m), 4,76 (1H, d, J=10 Hz), 7,09 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 7,62 (1H, d, J=9 Hz),

7,76 (1H, t, J=8 Hz), 7,83 (1H, t, J=8 Hz),

8,03-8,12 (4H, m), 8,40 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,02 (1H, széles), 10,34 (1H, s), 11,44 (1H, s).

44. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metíl)3-{5-[(5,6,7-trimetoxi-izokinolm-3-il)-karbonil]amino} - l/í-indol-2-il-karbonil} -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 7,0 mg (10 pmol) metil-6-(trifluor-metil)-2-{5-{[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3-il)karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-l,2,8,8ű-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5//)*^on7karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 7,4 mg mennyiségben (95%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDCl₃+DMSOd₆) δ ppm: 3,25 (1H, t,

J=10 Hz), 3,77 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,05 (3H, s),

4,07 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,59 (1H, t,

J=8 Hz), 4,74 (1H, d, J= 11 Hz), 7,07 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=9 Hz), 7,60 (1H, dd,

J=2 Hz, J=9 Hz), 7,98 (1H, széles s), 8,36 (1H, s),

8,85 (1H, s), 9,07 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,27 (1H, s), 10,66 (1H, s), 11,85 (1H, s).

45. példa

Metil-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-3-{5-[(97/-pirido[3,4-b]indol-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 5,9 mg (9 pmol) metil-2-{5{[(9//-pirido[3,4-b]indol-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5//)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,4 mg mennyiségben (96%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj+DMSOd₆) δ ppm: 3,24 (1H, t,

J=10 Hz), 3,76 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,51 (1H, m),

4,57 (1H, t, J= 10 Hz), 4,76 (1H, d, J=ll Hz), 7,10 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=9 Hz),

7,54-7,67 (3H, m), 8,03 (1H, széles s), 8,23 (1H, d,

J=9 Hz), 8,37 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,02 (1H, s),

9,25 (1H, s), 10,10 (1H, széles), 10,24 (1H, s),

10,80 (1H, széles), 11,51 (1H, széles).

46. példa

Metil-1 -(klór-metil)-5 - {[(4-metil-piperazin-1 -il) karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3[(5,6,7-trimetoxi-l/í-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát 5,0 milligrammnyi (9 pmol) mennyiségét metilén-kloridban szuszpen11

HU 221 041 Bl dáltuk. A szuszpenzióhoz 2,3 mg (11 pmol) (p-nitro-fenil)-klór-formiátot és 1,6 pl (11 pmol) trietil-amint adtunk, majd a keveréket jeges hűtés közben 50 percen keresztül kevertettük. Ezt követően 1,4 pl (13 pmol) Nmetil-piperazint adtunk hozzá, majd a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

A reakciókeveréket meghígítottuk kloroformmal. A meghígított keveréket egymás után vízzel, 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismételten vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert kidesztilláltuk, s ezt követően a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiás úton (kloroform/metanol 8:1 térfogatarányú eluens) tisztítottuk. Ennek eredményeképpen a szabad bázis formájában lévő címvegyületet színtelen kristályok formájában és 4,5 mg mennyiségben (74%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,38 (3H, s), 2,46-2,52 (4H, m), 3,39 (IH, t, J=10 Hz), 3,59-3,72 (2H, m),

3,76-3,83 (2H, m), 3,91 (IH, m), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,54-4,62 (2H, m), 4,76-4,82 (IH, m), 6,89 (IH, s), 7,01 (IH, d, J=2 Hz), 8,36 (IH, s), 9,33 (IH, s), 9,57 (IH, s).

A kapott kristályok 3,0 mg-nyi (4,3 pmol) mennyiségéhez hozzáadtuk 3 M-os, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldat 0,4 ml-nyi mennyiségét, majd az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot dietil-éterrel mostuk, s ennek eredményeképpen színtelen kristályok alakjában és 3,1 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) állítottuk elő a hidrokloridsó formájában lévő címvegyületet.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,85 (3H, széles s),

3,10-3,26 (3H, m), 3,46-3,65 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,93-3,96 (IH, m), 4,16 (IH, m), 4,35-4,81 (3H, m), 4,72 (IH, dd, J=9 Hz, J=11 Hz), 6,97 (IH, s), 7,04 (IH, s), 8,14 (IH, s), 10,78 (IH, széles), 11,39 (IH, s), 13,16 (IH, s).

47. példa

Metil-1 -(bróm-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 -il)karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-lH-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

11,09 mg (18 pmol) metil-1 -(bróm-metil)-5-hidroxi-7(trifluor-metil)-3-[5,6,7-trimetoxi-17f-indol-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,9 mg mennyiségben (52%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,47-2,58 (4H, m), 3,26 (IH, t, J= 10 Hz), 3,60-3,70 (2H, m),

3,76-3,83 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56-4,67 (2H, m), 4,77 (IH, d, J=10 Hz), 6,90 (IH, s), 7,01 (IH, d, J=2 Hz), 8,36 (IH, s), 9,34 (IH, s), 9,59 (IH, s).

Hidrokloridsó: 4,8 mg (96%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,86 (3H, széles s),

3,15-3,28 (3H, m), 3,43-3,70 (4H, m), 3,77-3,82 (IH, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,92 (3H, s),

3,96 (3H, s), 4,16 (IH, m), 4,35-4,53 (3H, m), 4,72 (IH, t, J=10 Hz), 6,96 (IH, s), 7,03 (IH, s), 8,14 (IH, s), 8,30 (IH, s), 11,35 (IH, s), 13,12 (IH, s).

48. példa

Metil-3- {{5-[(benzofurán-2-il-karbonil)-amino]1 //-indol-2 - il} -karbonil} -1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin- 1 -il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)1.2.3.6- tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet 5,0 mg (8 pmol) metil-3-{5-[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} - líf-indol-2-il-karbonil} -5-hidroxi-1 (klór-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 4,8 mg mennyiségben (80%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,46-2,60 (4H, m), 3,40 (IH, dd, J=9 Hz, J=ll Hz),

3,60-3,72 (2H, m), 3,77-3,92 (3H, m), 3,99 (3H, s), 4,56-4,67 (2H, m), 4,80 (IH, m), 7,08 (IH, s), 7,34 (IH, t, J=7 Hz), 7,42-7,49 (3H, m), 7,59 (IH, d, J=8 Hz), 7,62 (IH, s), 7,73 (IH, d, J=8 Hz), 8,23 (IH, s), 8,37 (IH, s), 8,42 (IH, s), 9,34 (IH, s), 9,72 (lH,s).

Hidrokloridsó: 3,5 mg (97%)

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,86 (3H, széles s),

3,15-3,27 (3H, m), 3,45-3,68 (4H, m), 3,90-3,97 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,43 (2H, széles s), 4,60 (IH, d, J=ll Hz), 4,80 (IH, t, J=10 Hz), 7,22 (IH, s), 7,37 (IH, t, J=7 Hz), 7,49-7,52 (2H, m), 7,63 (IH, d, J=9 Hz), 7,72 (IH, d, J=8 Hz), 7,76 (IH, s), 7,83 (IH, d, J=7 Hz), 8,20 (IH, s), 8,23 (IH, s),

8,30 (IH, d, J=5 Hz), 10,48 (IH, széles), 11,65 (IH, s), 13,11 (IH, széles).

49. példa

Metil-3- {{5-[(benzofurán-2-il-karbonil)-amino]l/f-indol-2-il} -karbonil} -1 -(bróm-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)1.2.3.6- tetrahidropinOlo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet 6,9 mg (10 pmol) metil-3-{5-{[(benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} - 177-indol-2-il-karbonil} -1 -(bróm-metil)-5hidroxi-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a fenti eljárás szerint 6,8 mg mennyiségben (83%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,46-2,60 (4H, m), 3,27 (IH, t, J= 10 Hz), 3,61-3,71 (2H, m),

3,73-3,85 (3H, m), 4,00 (3H, s), 4,56-4,69 (2H, m), 4,77 (IH, d, J=9 Hz), 7,08 (IH, s), 7,34 (IH, t, J=7 Hz), 7,47 (3H, m), 7,59 (IH, d, J=9 Hz), 7,63 (IH, s), 7,73 (IH, d, J=7 Hz), 8,23 (IH, m), 8,37 (IH, s), 8,42 (IH, s), 9,34 (IH, s), 9,73 (IH, s). Hidrokloridsó: 5,4 mg (98%).

Ή-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 2,87 (3H, széles s),

3,12-3,30 (3H, m), 3,45-3,63 (4H, m), 3,84 (IH, dd, J=3 Hz, J=10 Hz), 3,93 (3H, s), 4,17 (IH, m), 4,35-4,52 (2H, m), 4,58 (IH, d, J=ll Hz), 4,81

HU 221 041 Bl (1H, t, J= 10 Hz), 7,21 (1H, d, J=2 Hz), 7,38 (1H, t,

J=7 Hz), 7,49-7,53 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J=2 Hz,

J=9 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=7 Hz), 8,20 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,31 (1H, s), 10,49 (1H, széles), 11,65 (1H, széles),

13,13 (1H, széles).

50. példa

Metil-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3{5-{[(5,6,7-trimetoxi-cinnolin-3-il)-karbonil]-amino} - l/í-indol-2-il-karbonil} -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 9,7 mg (23 pmol) 5-{[(5,6,7-trimetoxi-cinnolin-3-il)-karbonil]-amino} - l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás segítségével 13,4 mg mennyiségben (77%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSOd₆) δ ppm: 3,41 (1H, t, J=10 Hz),

3,91 (1H, d, J=10 Hz), 4,090 (3H, s), 4,094 (3H, s),

4,15 (3H, s), 4,45 (1H, m), 4,60 (1H, t, J=10 Hz),

4,78 (1H, d, J=ll Hz), 7,08 (1H, s), 7,52 (1H, d,

J=9 Hz), 7,60 (1H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, s), 8,06 (1H, széles s), 8,36 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,39 (1H, széles), 10,44 (1H, széles s), 10,47 (1H, széles), 11,67 (1H, széles).

51. példa

Metil-l-(klór-metil)-5-{[(4-metil-piperazin-l-il)karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxi-l//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-17/-indol2-il-karbonil} -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol8-karboxilát

A címvegyületet 12,0 mg (16 pmol) metil-5-hidroxil-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxil//-indol-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 6,3 mg mennyiségben (45%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,36 (3H, s), 2,52 (4H, s),

3,36 (1H, széles s), 3,63-3,85 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,51-4,59 (2H, m), 4,73 (1H, d, J=10 Hz), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, széles s), 7,42-7,44 (2H, m), 8,19 (1H, széles s), 8,30 (1H, s), 9,05 (1H, széles s), 9,79 (1H, széles s), 9,87 (1H, széles s), 11,48 (1H, széles s).

52. példa

Metil-3-{5-[(izokinolin-3-il-karbonil)-amino]-l//indol-2-il-karbonil} -1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 7,6 mg (11 pmol) metil-5-hidroxi3- {5-[(izokinolin-3-il-karbonil)-amino]- l//-indol-2-ilkarbonil} -1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 3,8 mg mennyiségben (43%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,35 (3H, s), 2,52 (4H, s),

3,38 (1H, t, J=9 Hz), 3,67 (2H, s), 3,83-3,87 (3H,

m), 3,98 (3H, s), 4,56-4,62 (2H, m), 4,77 (1H, d,

J=9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=9 Hz), 7,51 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,74 (1H, t, J=7 Hz),

7,81 (1H, t, J=7 Hz), 8,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,09 (1H, d, J=8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,41 (1H, s), 10,02 (1H, széles), 10,27 (1H, s).

53. példa

Metil-1 -(bróm-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 -il)karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxi- l/f-indol-2-il-karbonil} -amino} -1 //-indol2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropiirolo[3,2-e]indol8-karboxilát

A címvegyületet 9,9 mg (13 pmol) metil-l-(brómmetil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-3- {5- {[(5,6,7-trimetoxi- l/f-indol-2-il)-karbonil]-amino} -1 Z/-indol-2-ilkarbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 7,0 mg mennyiségben (61%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,36 (3H, s), 2,53 (4H, széles s), 3,23 (1H, széles s), 3,63-3,84 (5H, m), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,58 (2H, széles s), 4,72 (1H, d, J=9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,15 (1H, széles s), 7,42 (2H, m), 8,21 (1H, széles s), 8,30 (1H, s), 9,13 (1H, széles s), 9,83 (1H, széles s), 9,92 (1H, széles s), 11,61 (1H, széles s).

54. példa

Metil-l-(bróm-metil)-3-{5-[(izokinolin-3-il-karbonil-amino]-l//-indol-2-il-karbonil}-5-{[(4-metil-piperazin-1 -il)-karbonil]-oxi} -7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát-hidroklorid

A címvegyületet 13,0 mg (18 pmol) metil-l-(brómmetil)-5-hidroxi-3-{5-[(izokinolin-3-il-karbonil)-amino]-l//-indol-2-il-karbonil} -7-(trifluor-metil)-1,2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 2,2 mg mennyiségben (13%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,86 (2H, széles s),

3,21-3,61 (7H, m), 3,85 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,42-4,48 (2H, m), 4,59 (1H, d,

J= 11 Hz), 4,83 (1H, t, J=9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=9 Hz), 7,76 (1H, d, J=9 Hz), 7,86 (1H, t,

J=8 Hz), 7,93 (1H, t, J=8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=8 Hz), 8,32 (1H, d, J=6 Hz), 8,41 (1H, s),

8,74 (1H, s), 9,50 (1H, s), 10,71 (1H, s), 10,84 (1H, széles), 11,65 (1H, s), 13,17 (1H, s).

55. példa

Metil-3- {[(3S)-3-(acetil-oxi-metil)-6-(benzil-oxi)1 -(íerc-butoxi-karbonil)-2,3-dihidro- l/í-indol-5il]-amino}-3-(trifluor-metil)-akrilát A címvegyületet (35)-3-(acetil-oxi-metil)-6-(benzil-oxi)-l-/íerc-butoxi-karbonil)-2,3-dihidro-l//-indolból az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

[a]]f=+8,9^o (c=O,53; kloroform).

HU 221 041 Β1

56. példa

Metil-(liS)-l-(acetil-oxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3(fere-butoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet metil-3-{[(35)-3-(acetil-oxi-metil)-6-(benzil-oxi)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-2,3-dihidro-l//-indol-5-il]-amino}-3-(trifluor-metil)-akrilátból a 2. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

[a]²D5=-70° (c=0,20; kloroform).

57. példa

Metil-(lS)-5-(benzil-oxi)-3-fícrc-butoxi-karbonil)l-(hidroxi-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet metil-(15)-l-(acetil-oxi-metil)-5(benzil-oxi)-3-(7erc-butoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból a 3. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

[a]$=-32° (C=0,45; kloroform).

58. példa

Metil-(15)-5-(benzil-oxi)-3-('íerc-butoxi-karbonil)1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet metil-(lS)-5-(benzil-oxi)-3-fíercbutoxi-karbonil)-1 -(hidroxi-metil)-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból a

4. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

[a]$=-60° (c=0,40: kloroform).

59. példa

Metil-(15)-3-0er<?-butoxi-karbonil)-5-hidroxi-l(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet metil-(15)-5-(benzil-oxi)-3-(íercbutoxi-karbonil)-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból az

5. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

[a]g=-78° (e=0,32; kloroform).

60. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-3-{5-{[(izokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l/7-indol-2-il-karbonil}-l-(klór-metil)7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 5-{[(izokinolin-3-il)-karbonil]amino}-l/7-indol-2-karbonsavból a 6. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 3,52 (1H, t, J=8 Hz),

3,87 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,56 (1H, d, J=ll Hz), 4,72 (1H, t, J=8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=9 Hz), 7,73 (1H, d, J=9 Hz), 7,84 (1H, t, J=7 Hz), 7,91 (1H, t, J=7 Hz), 7,91 (1H, t, J=7 Hz), 7,96 (1H, s), 8,25-8,31 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,48 (1H, d, J=2 Hz), 10,56 (1H, széles s), 10,68 (1H, széles s), 11,72 (1H, s), 13,05 (1H, széles s).

[a]$=+63° (c=0,24; tetrahidrofurán).

61. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-17/-indol-2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 5-{[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonsavból a 6. példa szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

[α]²ο =+63° (c=0,24; tetrahidrofurán).

62. példa

Metil-(lő)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(9//-pirido[3,4-b]indol-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 5-{[(9//-pirido[3,4-b]indol-3-il)karbonilj-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján állítottuk elő.

[a]$=+67° (c=0,31; tetrahidrofurán).

63. példa

Metil-( 15)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-3- {5- {[(7 -metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján állítottuk elő.

[α]²^=+53° (c=0,36; tetrahidrofurán).

64. példa

Metil-(15)-3- {5- {[(terc-butoxi-karbonil)-amino]l//-indol-2-il-karbonil} -5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 13,8 mg (50 pmol) 5-[(íerc-butoxi-karbonil)-amino]- l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 22,4 mg mennyiségben (74%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,55 (9H, s), 3,29 (1H, t,

J= 10 Hz), 3,77 (1H, d, J= 10 Hz), 3,92 (3H, s), 4,41 (1H, m), 4,52 (1H, t, J=10 Hz), 4,64 (1H, d,

J=11 Hz), 6,57 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,01 (1H, széles d, J=7 Hz), 7,21 (1H, széles d, J=8 Hz), 7,66 (1H, széles s), 8,21 (1H, széles s), 9,60 (2H, széles), 10,13 (1H, széles s).

[a]$=+29° (c=0,20; tetrahidrofurán).

65. példa

Metil-(15)-3-{5-{[(dimetil-amino)-metil-karbonil]amino} - l//-indol-2-il-karbonil} -5-hidroxi-1 -(klórmetil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 12,1 mg (20 pmol) metil-( 15)-3{5-{[(/erc-butoxi-karbonil)-amino]-l//-indol-2-il}-karbonil} -5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 2,8 mg (20 pmol) ΛζΑ-dimetil-glicin-hidrokloridból, a

6. példa szerinti eljárás alkalmazásával 7,8 mg mennyiségben (66%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

HU 221 041 Bl •H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,34 (6H, s), 3,12 (2H, s), 3,49 (1H, t, J=11 Hz), 3,84 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,28 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=11 Hz), 4,68 (1H, t, J=9 Hz), 7,10 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,93 (1H, széles s), 8,08 (1H, s), 9,62 (1H, s), 10,50 (1H, széles), 11,64 (1H, s), 13,00 (1H, széles).

[a]$=+85° (c=0,20; tetrahidrofurán).

66. példa

Metil-( 15)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-3-[(4-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 4,8 mg (25 pmol) 4-metoxi-benzofurán-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 11,6 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 3,52 (1H, dd, J=9 Hz), J=10 Hz), 3,84 (1H, dd, J=3 Hz, J= 11 Hz), 3,87 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,22-4,32 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=ll Hz), 4,69 (1H, t, J=10 Hz), 6,89 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, d, J=9 Hz), 7,45 (1H, t, J=8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,90 (1H, széles s), 10,65 (1H, széles s), 13,15 (1H, széles s).

[a]$=-ll° (c=0,20; tetrahidrofurán).

67. példa

Metil-( 15)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-3-[(5-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 4,8 mg (25 pmol) 5-metoxi-benzofiirán-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 7,1 mg mennyiségben (54%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,53 (1H, dd, J=8 Hz, J=10 Hz), 3,83 (3H, s), 3,82-3,90 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,24-4,32 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=12 Hz), 4,65 (1H, t, J=10 Hz), 7,09 (1H, dd, J=3 Hz, J=9 Hz), 7,29 (1H, d, J=3 Hz), 7,63 (1H, d, J=9 Hz), 7,91 (1H, széles s), 10,60 (1H, széles s), 13,15 (1H, széles s).

[a]$= + l,4° (c=0,20; tetrahidrofurán).

68. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-[(6-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-7-(trifluormetil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 4,8 mg (25 pmol) 6-metoxi-benzofurán-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 9,8 mg mennyiségben (75%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,52 (1H, dd, J=9 Hz),

J=ll Hz), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,24-4,32 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=ll Hz), 4,65 (1H, dd,

J = 9 Hz, J = ll Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz,

J=9 Hz), 7,32 (1H, d, J=2 Hz), 7,63 (1H, s), 7,90 (1H, széles s), 10,59 (1H, széles s), 13,09 (1H, széles s).

[a]²[}= + 16° (c=0,20; tetrahidrofurán).

69. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluormetil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 6,3 mg (25 pmol) 5,6,7-trimetoxibenzofurán-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 10,5 mg mennyiségben (72%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3,36 (1H, t, J=11 Hz),

3,85-3,95 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,28 (3H, s), 4,46-4,51 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J=9 Hz, J=11 Hz), 4,90 (1H, t, J=11 Hz), 6,83 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,72 (1H, széles s), 11,17 (1H, széles s).

[a]g= + 18° (c=0,20; tetrahidrofurán).

70. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-[(7-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-7-(trifluor-metil)1.2.3.6- tetrahidripirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 4,4 mg (23 pmol) 7-metoxi-benzofurán-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 9,3 mg mennyiségben (77%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3,52 (1H, dd, J=8 Hz,

J=10 Hz), 3,84 (1H, dd, J=3 Hz, J=10 Hz), 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,29 (1H, m), 4,52 (1H, d,

J=10 Hz), 4,64 (1H, dd, J=8 Hz, J=10 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,36 (1H, dd,

J=1 Hz, J=8 Hz), 7,66 (1H, s), 7,92 (1H, széles s),

10,59 (1H, széles s), 13,09 (1H, széles s).

[a]$=+33° (c=0,20; tetrahidrofurán).

71. példa

Metil-( 15)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]1.2.3.6- tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 6,0 mg (23 pmol) 5,6,7-trimetoxiizokinolin-3-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 11,1 mg mennyiségben (81%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,44 (1H, t, J=9 Hz),

3,79 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,21 (1H, d, J= 11 Hz), 4,48 (1H, t, J=9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,96 (1H, széles s), 8,26 (1H, s), 9,21 (1H, s), 10,60 (1H, széles), 12,90 (1H, széles).

[α]ο=-46° (c=0,20; tetrahidrofurán).

72. példa

Metil-(lS-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-[(9//-pirido[3,4-ő]indol-3-il-karbonil]l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 4,9 mg (23 pmol) 97/-pirimido[3,4-ő]indol-3-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 9,9 mg (79%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-djj) δ ppm: 3,42 (1H, t, J=9 Hz),

3,81 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,30 (1H,

HU 221 041 Bl d, J=ll Hz), 4,55 (IH, m), 7,31 (IH, t, J=8 Hz),

7,60 (IH, t, J=8 Hz), 7,67 (IH, d, J=8 Hz), 7,98 (IH, széles s), 8,37 (IH, d, J=8 Hz), 8,67 (IH, széles s), 8,95 (IH, s), 10,58 (IH, széles), 11,95 (IH, s), 13,00 (IH, széles).

[a]$=-52° (c=0,20; tetrahidrofurán).

73. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metÍl)-3-[(5,6,7-trimetoxi-cinnolin-3-il)-karbonil]l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 6,1 mg (23 pmol) 5,6,7-trimetoxicinnolin-3-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 9,9 mg mennyiségben (72%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d_é) δ ppm: 3,50 (IH, t, J=10 Hz),

3,80 (IH, dd, J=2 Hz, J=10 Hz), 3,86 (3H, s),

4,00 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,18-4,24 (2H, m), 4,54 (IH, dd, J=9 Hz, J=ll Hz), 7,75 (IH, s), 8,04 (IH, s), 8,45 (IH, s), 10,63 (IH, s),

13,10 (IH, s).

[a]#=-19° (c=0,20; tetrahidrofurán).

74. példa

Metil-( 15)-5 -hidroxi-1 -(klór-metil)-3 - {[2-(4metoxi-fenil)-etilén-l-il]-karbonil}-7-(trifluormetil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 4,1 mg (23 pmol) 4-metoxifahéjsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 6,1 mg mennyiségben (52%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 3,46 (IH, dd, J=9 Hz,

J=10 Hz), 3,79-3,82 (IH, m), 3,82 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,26 (IH, széles), 4,37 (IH, t, J=10 Hz),

4,43 (IH, d, J=10 Hz), 6,99 (2H, d, J=9 Hz), 7,05 (IH, d, J=15 Hz), 7,62 (IH, d, J=15 Hz), 7,74 (2H, d, J=9 Hz), 8,10 (IH, széles s), 10,49 (IH, s), 13,00 (IH, s).

[<*][> =-59° (c=0,20; tetrahidrofurán).

75. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(4-metoxi-benzoíurán-2-il)-karbonil]-amino}-l/7-indol2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 8,8 mg (25 pmol) 5-{[(4-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l/f-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 12,5 mg (73%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 3,53 (IH, dd, J=9 Hz,

J=ll Hz), 3,82-3,92 (IH, m), 3,88 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,25-4,35 (IH, m), 4,54 (IH, d, J=11 Hz),

4,72 (IH, t, J= 11 Hz), 6,89 (IH, d, J=8 Hz), 7,18 (IH, s), 7,31 (IH, d, J=9 Hz), 7,44 (IH, t, J=8 Hz),

7,49 (IH, d, J=9 Hz), 7,58-7,64 (IH, m), 7,79 (IH, s), 7,95 (IH, széles s), 8,21 (IH, s), 10,39 (IH, s), 10,59 (IH, széles s), 11,74 (IH, s), 13,10 (IH, széles s).

[a]$=+57° (c=0,20; tetrahidrofurán).

76. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5{[(5-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 8,8 mg (25 pmol) 5-{[(5-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján

10.7 mg (63%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,46 (IH, dd, J=8 Hz,

J=11 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78-3,84 (IH, m), 3,81 (3H, s), 4,18-4,26 (IH, m), 4,47 (IH, d,

J=ll Hz), 4,65 (IH, t, J=ll Hz), 7,02 (IH, dd,

J=2 Hz, J=9 Hz), 7,11 (IH, s), 7,25 (IH, d

J=9 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,62 (IH, s), 7,89 (IH, széles s), 8,14 (IH, s), 10,38 (IH, s), 10,53 (IH, s), 11,67 (IH, s), 13,04 (IH, s).

[a]j,⁵=+44° (c=0,20; tetrahidrofurán).

77. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5{[(6-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} -l//-indol-2-il-karbonil} -7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 8,8 mg (25 pmol) 5-{[(6-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján

13.7 mg (80%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 3,53 (IH, dd,

J= 10 Hz, J=11 Hz), 3,82-3,92 (IH, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25-4,28 (IH, m), 4,54 (IH, d, J=10 Hz), 4,70-4,75 (IH, m), 7,00 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,18 (IH, s), 7,28 (IH, d, J=2 Hz), 7,49 (IH, d, J=9 Hz), 7,60 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,66-7,74 (2H, m), 7,95 (IH, széles s), 8,20 (IH, s), 10,34 (IH, s), 10,59 (IH, s), 11,73 (IH, s), 13,11 (IH, s).

[a]$=+42° (c=0,20; tetrahidrofurán).

78. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3- {5- {[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} - 177-indol-2-ilkarbonil} -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e-jindol-8-karboxilát

A címvegyületet 8,2 mg (20 pmol) 5-{[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-17/-indol-2karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 8,7 mg (59%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 3,53 (IH, dd, J=9 Hz,

J=ll Hz), 3,81 (3H, s), 3,82-3,92 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,25-4,35 (IH, m), 4,54 (IH, d, J=11 Hz), 4,72 (IH, t, J=ll Hz), 7,08 (IH, s), 7,18 (IH, s), 7,49 (IH, d, J=9 Hz), 7,56 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,69 (IH, s), 7,95 (IH, széles s), 8,17 (IH, s), 10,32 (IH, s), 10,60 (IH, széles s), 11,75 (IH, s), 13,10 (IH, széles s). [a]$=+55° (c=0,20; tetrahidrofurán).

HU 221 041 Bl

79. példa

Metil-(lS)-3-{5-{[(6-(dietil-amino)-benzofurán-2il-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-5-hidroxi- l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A címvegyületet 9,8 mg 5-{[6-(dietil-amino)-benzofurán-2-il-karbonil]-amino}-17/-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 15,1 mg mennyiségben (83%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1,15 (6H, t, J=7 Hz),

3,43 (4H, q, J=7 Hz), 3,50-3,55 (1H, m),

3,85-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=11 Hz), 4,70-4,78 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=9 Hz), 7,52-7,61 (3H, m), 7,95 (1H, széles s),

8,19 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,59 (1H, széles s), 11,70 (1H, s), 13,11 (1H, széles s).

[a]ff=+58° (c=0,20; tetrahidrofurán).

80. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5{[(8-metoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino} - lH-indol-2-il-karbonil} -7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 4,0 mg (11 pmol) 5-{[(8-metoxiizokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 4,0 mg (52%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

‘H-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 3,52 (1H, t, J=10 Hz),

3,82-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,08 (3H, s),

4,25-4,35 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=ll Hz), 4,71 (1H, t, J=10 Hz), 7,18 (1H, s), 7,28 (1H, d,

J=8 Hz), 7,50 (1H, d, J=9 Hz), 7,70-7,75 (1H, m),

7,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,83 (1H, t, J=8 Hz), 7,95 (1H, széles s), 8,38 (1H, széles s), 8,66 (1H, s), 9,60 (1H, s), 10,60 (1H, széles s), 10,70 (1H, s), 11,71 (1H, s), 13,10 (1H, széles s).

[a]²D⁵=+53° (c=0,20; tetrahidrofurán).

81. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5{[(7-metoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino} -1 H-indol-2-il-karbonil} -7 -(trifluor-metil)- 1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 7,3 mg (20 pmol) 5-{[(7-metoxiizokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján

9,4 mg (68%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

‘H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3,52 (1H, dd, J=8 Hz,

J=10 Hz), 3,83-3,93 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=10 Hz),

4,73 (1H, t, J=10 Hz), 7,18 (1H, s), 7,49 (1H, d,

J=9 Hz), 7,55 (1H, dd, J=3 Hz, J=9 Hz),

7,68-7,76 (2H, m), 7,95 (1H, széles s), 8,18 (1H, d,

J=9 Hz), 8,65 (1H, s), 9,37 (1H, s), 10,59 (1H, s),

10,62 (1H, s), 11,71 (1H, s), 13,10 (1H, széles s).

[a]$=+71° (c=0,20; tetrahidrofurán).

82. példa

Metil-(lS)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-3- {5- {[(6-metoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-lH-indol-2il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát

A címvegyületet 9,0 mg (25 pmol) 5-{[(6-metoxiizokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján

13,6 mg (78%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

‘H-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 3,53 (1H, dd, J=9 Hz,

J=ll Hz), 3,84-3,94 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=11 Hz),

4,73 (1H, t, J=ll Hz), 7,18 (1H, s), 7,45 (1H, dd,

J=3 Hz, J=9 Hz), 7,49 (1H, d, J=9 Hz), 7,67 (1H, d, J=2 Hz), 7,70-7,76 (1H, m), 7,95 (1H, széles s),

8,20 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,32 (1H, s), 10,59 (1H, s), 10,66 (1H, s), 11,72 (1H, s), 13,11 (1H, s).

[a]{f=+60° (c=0,20; tetrahidrofurán).

83. példa

Metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5{[(5-metoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino} - lH-indol-2-il-karbonil} -7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 9,0 mg (25 pmol) 5-{[(5-metoxiizokinolin-3-il)-karbonil]-amino}-lH-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján

11,1 mg (64%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

‘H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3,53 (1H, t, J= 11 Hz),

3,84-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,08 (3H, s),

4,25-4,35 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=ll Hz), 4,73 (1H, t, J=ll Hz), 7,19 (1H, s), 7,37 (1H, d,

J=8 Hz), 7,50 (1H, d, J=9 Hz), 7,73 (1H, dd,

J=2 Hz, J=9 Hz), 7,78 (1H, t, J=8 Hz), 7,85 (1H, d,

J=8 Hz), 7,95 (1H, széles s), 8,38 (1H, d, J=2 Hz),

8,83 (1H, s), 9,44 (1H, s), 10,60 (1H, széles s),

10,68 (1H, s), 11,72 (1H, s), 13,10 (1H, széles s).

[a]^=+66° (c=0,20; tetrahidrofurán).

84. példa

Metil-(7W?, 8a5)-2- {5- {[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-17/-indol-2-il} -karbonil} -6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5//)on-7-karboxilát

A címvegyületet 5,5 mg (9,1 pmol) metil-(lS)-3{5-{[(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-lH-indol-2-il}-karbonil}-l-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 4,9 mg mennyiségben (95%-os kitermeléssel) állítottuk elő. ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,40 (1H, t, J=4 Hz), 1,54 (9H, s), 2,34 (1H, dd, J=4 Hz), J=8 Hz), 3,66 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,48 (2H, m), 6,85 (1H, széles s),

6,96 (1H, d, J=1 Hz), 7,18 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,38 (d, J=9 Hz), 7,82 (1H, széles s), 9,98 (1H, s), 11,83 (1H, széles).

[a]²D⁴= +120° (c=0,20; tetrahidrofurán).

HU 221 041 Bl

85. példa

Metil-(7Z»7?,8a5)-6-(trifluor-metil)-2-[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5H)-on-7-karboxilát

A cimvegyületet 20,1 mg (35 pmol) metil-(lS)-5hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 14,1 mg mennyiségben (74%os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,48 (1H, t, J=4 Hz), 2,42 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,44-4,53 (2H, m), 6,76 (1H, széles s), 6,81 (1H, s), 7,55 (1H, s). [a]$=+221° (c=1,1; kloroform).

86. példa

Metil-(7W?,8aS)-2-[(7-metoxi-benzofürán-2-il)-karbonil]-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5H)-on-7-karboxilát

A cimvegyületet 5,7 mg (11 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 5,3 mg mennyiségben (98%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (1H, t, J=4 Hz), 2,39 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,68 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,54-4,62 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J=1 Hz, J=7 Hz), 7,00 (1H, széles s), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=1 Hz, J=8 Hz), 7,61 (1H, s), 10,55 (1H, széles).

[a]$=+201° (c=0,53; kloroform).

87. példa

Metil-(7á7?,8a5)-6-(trifluor-metil)-2-[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5H)-on-7-karboxilát

A cimvegyületet 5,8 mg (9,7 pmol) metil-(15)-5hidroxi-l-(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 5,0 mg mennyiségben (93%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,63, (1H, t, J=4 Hz), 2,42 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,58 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,30 (1H, d, J=12 Hz), 4,45 (1H, dd, J=5 Hz, J=12 Hz), 6,25 (1H, széles s), 7,08 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,42 (1H, széles).

[a]$=+73° (c=0,50; kloroform).

88. példa

Metil-(7óR8aS)-2-[(9H-pirido[3,4-ó]indol-3-il)karbonil]-6-(trifluor-metil)-1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5H)-on-7-karboxilát

A cimvegyületet 6,7 mg (12 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-[(9ff-pirido[3,4-Z>]indol-3-il)-karbonil]-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 5,4 mg mennyiségben (88%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,56 (1H, széles s), 2,27 (1H, széles d, J=4 Hz), 3,55 (1H, m), 3,83 (3H, s),

4,21 (1H, d, J=10 Hz), 4,40 (1H, dd, J=4 Hz,

J= 11 Hz), 6,06 (1H, széles s), 7,33 (1H, t, J=8 Hz),

7,58 (1H, t, J=8 Hz), 8,06 (1H, d, J=8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,84 (1H, széles s), 9,83 (1H, széles), 10,62 (1H, széles).

[a]$=+81° (c=0,54; kloroform).

89. példa

Metil-(7W?,8aS)-6-(trifluor-metil)-2-[(5,6,7-trimetoxi-cinnolin-3-il)-karbonil]-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]piirolo[3,2-e]indol-4(57/)-on-7-karboxilát

A cimvegyületet 5,7 mg (9,6 pmol) metil-(lS)-5hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-cinnolin-3-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 4,6 mg mennyiségben (85%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,66 (1H, széles s), 2,43 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,63 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,13 (2x3H, s), 4,45 (1H, d, J=ll Hz), 4,60 (1H, dd, J=5 Hz, J=ll Hz), 6,56 (1H, széles), 7,62 (1H, s), 8,59 (1H, s), 10,40 (1H·, széles).

[a]²D⁴= + 141° (c=0,46; kloroform).

90. példa

NtetA-(lbR, 8aS)-2- {[2-(4-metoxi-fenil)-etilén-1 il]-karbonil}-6-(trifluor-metil)-l,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4-(5Z/)-on-7-karboxilát

A cimvegyületet 3,8 mg (7,4 pmol) metil-(15)-5hidroxi-l-(klór-metil)-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-etilén-lil]-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 20. példa szerinti eljárás útján 3,5 mg mennyiségben (99%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,37 (1H, dd, J=4 Hz,

J=5 Hz), 2,39 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 3,59 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,18 (1H, dd, J=5 Hz, J=ll Hz), 4,25 (1H, d, J=ll Hz), 6,72 (1H, d, J=16 Hz), 6,78 (1H, széles), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,53 (2H, d, J=9 Hz), 7,80 (1H, d, J=15 Hz), 10,41 (1H, széles).

[a]$= + 129° (c=0,35; kloroform).

91. példa

Metil-(15)-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-benzofürán-2-il)-karbonil]l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát A cimvegyületet 11,8 mg (22 pmol) metil(7ó/?,8aő)-6-(trifluor-metil)-2-[(5,6,7-trimetoxi-ben18

HU 221 041 Bl zofurán-2-il)-karbonil]-1,2,8,8a-tetrahidrociklopropa[c]pirrolo[3,2-e]indol-4(5H)-on-7-karboxilát alkalmazásával, a 34. példa szerinti eljárás útján 12,0 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 3,21 (IH, t, J= 11 Hz), 3,75 (IH, dd, J=3,0 Hz, J=ll Hz), 3,90 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,28 (3H, s), 4,49-4,59 (IH, m), 4,67 (IH, dd, J=9 Hz, J=11 Hz), 4,89 (IH, d, J=12 Hz), 6,79 (IH, s), 7,69 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,87 (IH, széles s), 11,28 (IH, széles s).

[<x]g=-48° (c=1,2; kloroform).

92. példa

Metil-(ló)-1 -(bróm-metil)-5- {[(4-metil-piperazinl-il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

12,0 mg (19 pmol) metil-(15)-l-(bróm-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-3-[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán2- il)-karbonil]-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 9,5 mg mennyiségben (66%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,52 (4H, széles s), 3,27 (IH, t, J=9 Hz), 3,64 (2H, széles d, J=5 Hz), 3,78 (3H, széles d, J=6 Hz), 3,93 (3H, s),

3,96 (3H,s), 4,00 (3H, s), 4,30 (3H, s), 4,58-4,67 (2H, m), 4,93 (IH, d, J=9 Hz), 6,84 (IH, s), 7,54 (IH, s), 8,36 (IH, széles s), 9,74 (IH, széles s). [a]$=+30° (c=0,95; kloroform).

Hidrokloridsó: 9,4 mg (95%).

•H-NMR (DMSO-d_é) δ ppm: 2,86 (3H, széles s), 3,06-3,42 (4H, m), 3,54 (3H, t, J=9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81-3,88 (IH, s), 3,85 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,08-4,28 (IH, m), 4,35-4,55 (2H, m), 4,66 (IH, d, J=11 Hz), 4,75 (IH, t, J=10 Hz), 7,07 (IH, s), 7,64 (IH, s), 8,21 (IH, s), 10,46 (IH, széles s), 13,19 (IH, széles s).

[a]ft=+22° (c=0,13; metanol).

93. példa

Metil-( 1S)-1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 il)-karbonil]-oxi}-3-[5-{[(5-metoxi-benzofurán-2il)-karbonil]-amino}-l/7-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

5,6 mg (8,2 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3- {5- {[(5-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirroloP^-ejindol-S-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 1,9 mg mennyiségben (27%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,38 (3H, s), 2,52 (4H, széles d, J=5 Hz), 3,40 (IH, t, J=10 Hz), 3,66 (2H, széles d, J=5 Hz), 3,76-3,95 (3H, m), 3,87 (3H, s),

3,99 (3H, s), 4,55-4,65 (2H, m), 4,75-4,85 (IH, m), 7,07 (IH, dd, J=3 Hz, J=9 Hz), 7,10 (IH, széles s), 7,13 (IH, d, J=2 Hz), 7,43-7,53 (3H, m), 7,56 (IH, s), 8,36 (IH, s), 8,38 (IH, s), 9,37 (IH, széles s), 9,65 (IH, széles s).

[a]g=+44° (c=0,16; kloroform).

Hidrokloridsó:

•H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 2,85 (3H, széles s), 3,11-3,70 (7H, m), 3,80-3,90 (IH, m), 3,83 (3H, s), 3,92 (7H, s), 4,10-4,23 (IH, m), 4,42 (2H, széles s), 4,59 (IH, d, J=ll Hz), 4,81 (IH, t, J=ll Hz), 7,09 (IH, dd, J=3 Hz, J=9 Hz), 7,22 (IH, s), 7,32 (IH, d, J=2 Hz), 7,50 (IH, d, J=9 Hz),

7,63 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (IH, s), 8,20 (IH, s),

8,22 (IH, s), 10,46 (IH, s), 10,85 (IH, széles s), 11,66 (IH, s), 13,17 (IH, széles s).

[a]ft= + 12° (c=0,19; metanol).

94. példa

Metil-( 15)-1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 il)-karbonil J-oxi} -3- {5- {[(6-metoxi-benzofurán-2il)-karbonil]-ammo}-lH-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

6,5 mg (10 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3- {5- {[(6-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} 17/-indol-2-il-karbonil} -7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 3,6 mg mennyiségben (46%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

•H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,51 (3H, s), 2,65 (4H, széles d, J=5 Hz), 3,40 (IH, t, J=10 Hz), 3,65 (2H, széles d, J=5 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84-3,94 (IH, m), 3,90 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,51-4,61 (2H, m), 4,72-4,82 (IH, m), 6,96 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,06 (IH, d, J=3 Hz), 7,42 (2H, s), 7,52-7,60 (2Η, m), 8,22 (IH, s), 8,33 (IH, s), 8,35 (IH, s), 9,43 (IH, széles s), 9,90 (IH, széles s).

[a]$=+25° (c=0,36; kloroform).

Hidrokloridsó: 3,7 mg(100%).

•H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,86 (3H, széles s), 3,10-3,70 (7H, m), 3,87 (3H, s), 3,88-3,97 (IH, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (IH, széles s), 4,81 (IH, t, J=10 Hz), 7,00 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,22 (IH, s), 7,27 (IH, s), 7,50 (IH, d, J=9 Hz), 7,61 (IH, d, J=9 Hz), 7,70 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 (IH, s), 8,21 (IH, s), 10,35 (IH, s), 10,55 (IH, széles s), 11,64 (IH, s), 13,15 (IH, széles s).

[a]$=+5,8° (c=0,13; metanol).

95. példa

Metil-( 15)-1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7trimetoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l/7-indol-2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

5,7 mg (7,7 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)7-(trifluor-metil)-3- {5- {[(5,6,7-trimetoxi-benzofurán19

HU 221 041 Bl

2- il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 1,1 mg mennyiségben (16%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj) Ő ppm: 2,38 (3H, s), 2,53 (4H, széles d, J=5 Hz), 3,41 (1H, dd, J=9 Hz, J=ll Hz), 3,66 (2H, széles d, J=6 Hz), 3,83 (2H, széles d, J=5 Hz), 3,86-3,94 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,23 (3H, s), 4,55-4,65 (2H, m), 4,80 (1H, d, J=9 Hz), 6,86 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=2 Hz), 7,46-7,51 (2H, m), 7,54 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,38 (1H, széles s), 9,70 (1H, széles).

[<x]#=+31° (c=0,ll; kloroform).

Hidrokloridsó: 1,0 mg (85%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,86 (3H, s), 3,10-3,40 (4H, m), 3,51 (2H, széles s), 3,60-3,70 (1H, m),

3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89-3,98 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,01-4,24 (1H, m), 4,17 (3H, s), 4,42 (2H, széles s), 4,60 (1H, d, J=ll Hz), 4,81 (1H, t, J=11 Hz), 7,08 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=2 Hz), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 7,57 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,69 (1H, s), 8,18 (1H, széles s), 8,20 (1H, s), 10,33 (1H, s), 10,70 (1H, széles s), 11,67 (1H, széles s), 13,16 (1H, széles s).

[a]g=+22° (c=0,13; metanol).

96. példa

Metil-( 15)-1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 il)-karbonil]-oxi} -3- {5- {[(5-metoxi-izokinolin-3il)-karbonil]-amino} - l//-indol-2-il-karbonil} -/-(trifluor-metil)-!, 2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

6,3 mg (9,1 pmol) metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3- {5- {[(5-metoxi-izokinolin-3-il)-karbonil]-amino} 17/-indol-2-il-karbonil} -7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 5,6 mg mennyiségben (75%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,32 (3H, s), 2,49 (4H, széles s), 3,39 (1H, t, J=10 Hz), 3,64 (2H, széles s), 3,73-3,89 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,06 (3H, s),

4,50-4,65 (2H, m), 4,77 (1H, d, J=10 Hz), 7,03 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=3 Hz, J=6 Hz), 7,40 (1H, d, J=9 Hz), 7,49 (1H, d, J=9 Hz), 7,55-7,66 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,10 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,49 (1H, széles s), 10,25 (1H, s). [a]$=+35° (c=0,56; kloroform).

Hidrokloridsó: 5,6 mg (97%).

Ή-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 2,86 (3H, d, J=5 Hz), 3,12-3,40 (4H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,18 (1H, széles d, J=13 Hz), 4,43 (2H, széles s), 4,61 (1H, d, J=ll Hz), 4,82 (1H, t, J=10 Hz),

7,23 (1H, széles s), 7,38 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=9 Hz), 7,75 (1H, széles d, J=8 Hz), 7,78 (1H, t, J=8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,39 (1H, széles d), 8,83 (1H, széles s), 9,44 (1H, széles

s), 10,70 (2H, széles s), 11,65 (1H, széles s), 13,16 (1H, széles s).

[a]$=+31° (c=0,13; metanol).

i97. példa

Metil-( 15)-1 -klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7trimetoxi-izokinolin-3-il-karbonil]-amino}-l/f-indol-2-il-karbonil}-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

20,4 mg (27 pmol) metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)7-(trifluor-metil)-3-{5-{[(5,6,7-trimetoxi-izokinolin-3il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 12,4 mg mennyiségben (52%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,30 (3H, s), 2,47 (4H, s),

3,39 (1H, t, J=9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,78 (2H, s),

3,84 (1H, dd, J=3 Hz, J=11 Hz), 3,96 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,52-4,59 (2H, m), 4,74 (1H, d, J=10 Hz), 7,01 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=9 Hz), 7,47 (1H, d, J=9 Hz), 8,32 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,57 (1H, széles), 10,20 (1H, s).

[a]$=+28° (c=0,83; kloroform).

Hidrokloridsó:

[a]$=+38° (c=0,40; metanol).

98. példa

Metil-(15)-l-(klór-metil)-5-{[(4-metil-piperazin-lil)-karbonil]-oxi} -3- {5- {[(977-pirido[3,4-b]indol-3il)-karbonil]-amino} - l/7-indol-2-il-karbonil} -/-(trifluor-metil)- 1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

20,3 mg (29 pmol) metil-(lS)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3-{5-{[(9//-pirido[3,4-b]indol-3-il)-karbonil]-amino}l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 13,6 mg mennyiségben (57%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

[a]$=+51° (c=0,91; tetrahidrofurán).

Hidrokloridsó:

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,87 (3H, széles s),

3,17-3,43 (3H, m), 3,48-3,63 (4H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,43 (2H, széles s), 4,62 (1H, d, J=ll Hz), 4,82 (1H, t, J= 10 Hz), 7,23 (1H, s), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,54 (1H, d, J=9 Hz), 7,66 (1H, t, J=8 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=8 Hz), 9,06 (1H, s), 9,16 (1H, széles), 10,67 (1H, s), 10,97 (1H, széles), 11,65 (1H, s), 12,24 (1H, s), 13,16 (1H, s).

[a]$=+37° (c=0,40; AUV-dimetil-formamid).

99. példa

Metil-( IS)-1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-1 il)-karbonil]-oxi}-3- {5- {[(7-metoxi-benzofürán-2il)-karbonil]-amino} -l//-indol-2-il-karbonil} -7-(tri20

HU 221 041 BI fluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

23,0 mg (34 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropiirolo[3,2-e]indol8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 17,4 mg mennyiségben (64%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,30 (3H, s), 2,36-2,48 (4H, m), 2,97 (IH, t, J=10 Hz), 3,47 (2H, m), 3,67 (IH, m), 3,77 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,23-4,33 (2H, m), 4,51 (IH, d, J=10 Hz), 6,90 (IH, s), 6,98 (IH, d, J=7 Hz), 7,24-7,34 (3H, m),

7,43 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,54 (IH, s), 7,73 (IH, s), 8,44 (IH, s), 8,66 (IH, s), 9,56 (IH, s), 10,45 (IH, széles).

[a]$=+8,3° (c=l,2; kloroform).

Hidrokloridsó:

Ή-NMR (DMSO-dft) δ ppm: 2,86 (3H, s), 3,20-3,69 (6H, m), 3,62 (IH, t, J=10 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (IH, m), 4,01 (3H, s), 4,19 (IH, m), 4,43 (2H, m),

4,63 (IH, d, J= 10 Hz), 4,78 (IH, t, J=9 Hz), 7,07 (IH, d, J=7 Hz), 7,19 (IH, d, J=2 Hz), 7,26 (IH, t, J=8 Hz), 7,34 (IH, d, J=7 Hz), 7,51 (IH, d, J=9 Hz), 7,62 (IH, dd, J=1 Hz, J=9 Hz), 7,75 (IH, s), 8,20 (IH, s), 8,23 (IH, d, J=1 Hz), 10,40 (IH, s), 11,21 (IH, széles s), 11,63 (IH, s), 13,11 (IH, s). [a]$= +26° (c=0,40; metanol).

100. példa

Metil-(15)-5- {4- {[(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-karbonil} -oxi} -1 -(klór-metil)-3- {5 {[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

25,6 mg (37 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l, 2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 6,8 pl (56 pmol) l-(2-hidroxi-etil)-piperazin alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 22,2 mg mennyiségben (69%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,48-2,74 (6H, m), 3,23 (IH, t, J=9 Hz), 3,58 (2H, széles s), 3,67 (2H, t, J=5 Hz), 3,76-3,85 (3H, m), 3,97 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,46-4,55 (2H, m), 4,67-4,75 (IH, m),

6,97 (IH, d, J=7 Hz), 7,04 (IH, d, J=2 Hz), 7,26 (IH, d, J=8 Hz), 7,31 (IH, t, J=7 Hz), 7,43 (IH, d, J=9 Hz), 7,50 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,60 (IH, s), 8,04 (IH, s), 8,40 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,52 (IH, széles s), 9,99 (IH, széles s).

[a]²D⁵=-15° (c=l,9; kloroform).

Hidrokloridsó:

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,14-3,55 (6H, m), 3,56-3,77 (3H, m), 3,84 (2H, széles s), 3,90-3,97 (IH, m), 4,00 (3H, s), 4,10-4,20 (IH, m), 4,43 (2H, széles s), 4,60 (IH, d, J=ll Hz), 4,81 (IH, t,

J=10 Hz), 5,43 (IH, széles s), 7,10 (IH, d, J=8 Hz), 7,23 (IH, t, 8 Hz), 7,37 (IH, d, J=8 Hz),

7,51 (IH, d, J=9 Hz), 7,62 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,78 (IH, s), 8,20 (IH, s), 8,21 (IH, széles s), 10,45 (IH, s), 10,62 (IH, széles s), 11,67 (IH, széles s), 13,22 (IH, széles s).

[<x]£=+25° (c=0,75; metanol).

101. példa

Metil-(15)-5-{4-{[(2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]piperazin-1 -il} -karbonil-oxi} -1 -(klór-metil)3- {5- {[(7-metoxi-benzofúrán-2-il)-karbonil]-amino}-l/7-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l ,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

30,7 mg (44 pmol) metil-(ló)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l, 2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 11,6 mg (67 pmol) l-[2-(2-hidroxi-etil)-etil]-piperazin alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 17,6 mg mennyiségben (45%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 2,55-2,75 (6H, m), 3,31 (IH, t, J=10 Hz), 3,50-3,90 (10H, m), 3,92-4,02 (IH, m), 3,98 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,40-4,59 (2H, m), 4,72 (IH, d, J=10 Hz), 6,95 (IH, d, J=8 Hz), 7,06 (IH, s), 7,20-7,35 (2H, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,61 (IH, s), 8,16 (IH, s), 8,35 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9,43 (IH, széles s), 9,95 (IH, széles s). [a]fl=+19° (c=1,8; kloroform).

Hidrokloridsó: 13,8 mg (75%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,15-3,45 (6H, m),

3,50-3,78 (7H, m), 3,78-3,90 (2H, m), 3,90-3,97 (IH, m), 3,92 (3H, s), 4,17-4,20 (IH, m), 4,42 (2H, széles s), 4,59 (IH, d, J=ll Hz), 4,70-4,85 (IH, m), 4,81 (IH, t, J=10 Hz), 7,11 (IH, d, J=8 Hz),

7,23 (IH, s), 7,29 (IH, t, J=8 Hz), 7,37 (IH, d, J=8 Hz), 7,51 (IH, d, J=9 Hz), 7,61 (IH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,78 (IH, s), 8,21 (IH, széles s), 10,42 (IH, s), 10,45 (IH, széles s), 11,67 (IH, széles s), 13,22 (IH, széles s).

[a]²J= + 19° (c=0,45; metanol).

102. példa

Metil-(15)-l-(klór-metil)-3-{5-{[(7-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino} - IH-indol-2-il-karbonil} -5- {(4-piperidino-piperidin-l-il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát és hidrokloridsója A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

24,1 mg (35 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)-3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} - l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 10,6 mg (63 pmol) 4-piperidino-piperidin alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 16,5 mg mennyiségben (51%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

HU 221 041 Bl

Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 1,35-1,75 (6H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,52 (6H, széles s), 2,70-2,85 (1H, m), 2,95-3,25 (3H, m), 3,75 (1H, t, J=10 Hz), 3,96 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15-4,30 (1H, m), 4,32-4,50 (3H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, t, J=8 Hz), 7,36-7,50 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,92 (1H, széles s), 8,39 (1H, széles s), 8,61 (1H, széles s), 9,63 (1H, széles s).

[a]$=+5,0° (c=l,5; kloroform).

Hidrokloridsó:

’H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,85 (6H, széles s), 2,20 (2H, széles s), 2,98 (2H, széles s), 3,15 (1H, t, J=10 Hz), 3,30-3,54 (4H, m), 3,64 (1H, t, J=9 Hz), 3,88-3,98 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,14-4,26 (1H, m), 4,88-4,98 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=ll Hz), 4,80 (1H, t, J=10 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, széles s), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,37 (1H, d, J=7 Hz), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 7,61 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,78 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 10,16 (1H, széles s), 10,40 (1H, s), 11,68 (1H, s), 13,20 (1H, s). [a]²J= +2,2° (c=0,47; metanol).

103. példa

Metil-( 15)-5- {4- {[2-(dimetil-amino)-etil]-piperazin-1 -il-karbonil} -oxi} -1 -(klór-metil)3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-l//-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

25,2 mg (37 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}1H- indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 8,6 mg (55 pmol) 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-piperazin alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 9,9 mg mennyiségben (28%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s),

2,30-2,60 (8H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 3,40-3,58 (2H, m), 3,58-3,75 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,35 (2H, széles s), 4,56 (1H, d, J=8 Hz), 6,86-6,94 (2H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,29-7,36 (1H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,86 (1H, széles s), 8,34 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,26 (1H, széles s), 9,50 (1H, széles s).

[a]²D⁴=+7,2° (c=0,82; kloroform).

Dihidrokloridsó:

’H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,80-2,92 (8H, m), 3,20-3,58 (8H, m), 3,65 (1H, dd, J=7 Hz, J=ll Hz), 3,90-3,98 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,08-4,24 (1H, m), 4,40-4,47 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=ll Hz), 4,81 (1H, dd, J=9 Hz, J=ll Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, d, J=2 Hz), 7,32 (1H, t, J=8 Hz), 7,37 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 7,62 (1H, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,78 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, s), 10,45 (1H, s), 11,67 (1H, s), 13,20 (1H, s). [α]Β=+2,3° (c=0,27; metanol).

104. példa

Metil-(15)-5- {{[4-(2-amino-etil)-piperazin-l-il]karbonil} -oxi} -1 -(klór-metil)-3- {5- {[(7-metoxibenzofurán-2-il)-karbonil]-amino} - l/f-indol-2-ilkarbonil} -7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és dihidrokloridsója A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

26,0 mg (38 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}177-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 7,4 pl (56 pmol) 4-(2-amino-etil)-piperazin alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 9,1 mg mennyiségben (27%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

’H-NMR (CDClj) δ ppm: 2,40-2,65 (6H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 3,55-3,95 (5H, m), 3,99 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,50-4,62 (2H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,26-7,33 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=9 Hz),

7,50-7,55 (1H, m), 7,61 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,10 (1H, széles s), 9,45 (1H, széles s).

[a]²D³=+25° (c=0,39; tetrahidrofiirán). Dihidrokloridsó:

Ή-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 2,80-3,70 (10H, m),

3,64 (1H, t, J=8 Hz), 3,87-3,98 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,10-4,24 (1H, m), 4,43 (2H, széles s), 4,60 (1H, d, J = 12 Hz), 4,82 (1H, t, J=10 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,39 (1H, t, J=8 Hz), 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H, d, J=9 Hz), 7,71 (1H, széles d, J=9 Hz), 7,88 (1H, s)„ 8,31 (1H, s), 8,41 (1H, s), 10,58 (1H, s), 11,78 (1H, széles s), 13,34 (1H, széles s).

[α]$= +11° (c=0,21; metanol).

705. példa

Metil-(lS)-l-(klór-metil)-3-{5-{[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino}-177-indol-2-il-karboml}-7-(trifluor-metil)-5-{[(jV,A(jV’-trimetil-etilén-diamin-1 -il)-karbonil]-oxi} -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

23,9 mg (35 pmol) metil-(15)-5-hidroxi-l-(klór-metil)3-{5- {[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonil]-amino} l/7-indol-2-il-karbonil}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és 6,6 pl (52 pmol) 7V,jV,7V’-trimetil-etilén-diamin alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján 11,9 mg mennyiségben (42%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,34 (6H, s), 2,45-2,58 (2H, m), 2,73-2,58 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,35 (1H, t, J=10 Hz), 3,84 (1H, d, J=ll Hz), 3,96 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, m), 4,72 (1H, t, J=10 Hz), 6,92 (1H, d, J=8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,31-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,26 (1H, széles s), 8,38 (1H, széles s), 8,47 (1H, széles s), 9,63 (1H, széles s), 10,40 (1H, széles s).

[a]²J=+99° (c=0,60; kloroform).

HU 221 041 Bl

Hidrokloridsó: 8,4 mg (67%).

[a]$=+35° (c=0,l 1; metanol).

SI-MS (pozitív, glicerin) m/z: 809 [M+H]+.

106. példa

Metil-(15)-3-(terc-butoxi-karbonil)-l-(klór-metil)5-{[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8karboxilát

A címvegyületet 48,9 mg (0,1 pmol) metil-(lS)3-(fórc-butoxi-karbonil)-5-hidroxi-1 -(klór-metil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát alkalmazásával, a 46. példa szerinti eljárás útján

52,3 mg mennyiségben (91%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

*H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,57 (9H, s), 2,37 (3H, s),

2,50 (4H, széles s), 3,38 (IH, t, J= 10 Hz), 3,62 (2H, széles s), 3,75 (2H, széles s), 3,80 (IH, dd, J=3 Hz, J=ll Hz), 3,96 (3H, s), 4,00 (IH, dd, J=9 Hz, J=ll Hz), 4,21 (IH, d, J=ll Hz), 4,35 (IH, m),

7,98 (IH, széles s), 9,59 (IH, széles).

[a]$=-51° (c=0,20; kloroform).

107. példa

Metil-(15)-3-{5-[(izokinolin-3-il-karbonil)-amino]lH-indol-2-il-karbonil} -1 -(klór-metil)-5- {[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-oxi}-7-(trifluor-metil)l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilát és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

40,2 mg (70 pmol) metil-(15)-3-(íerc-butoxi-karbonil)l-(klór-metil)-5-{[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]oxi} -7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát és 23,2 mg (70 pmol) 5-[(izokinolin-3-il-karbonil)-amino]- l/f-indol-2-karbonsav alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 40,5 mg mennyiségben (74%-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Hidrokloridsó:

‘Η-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,88 (3H, s),

3,20-3,38 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,65 (IH, széles s), 3,92 (3H, s), 3,95 (IH, m), 4,19 (IH, d, J=12 Hz), 4,43 (2H, széles s), 4,61 (IH, d, J=ll Hz), 4,82 (IH, t, J=10 Hz), 7,23 (IH, s),

7,52 (IH, d, J=9 Hz), 7,76 (IH, d, J=9 Hz), 7,86 (IH, dd, J=1 Hz, J=7 Hz), 7,92 (IH, dt, J=1 Hz, J=7 Hz), 8,21 (IH, s), 8,27 (IH, d, J=8 Hz), 8,32 (IH, d, J=8 Hz), 8,41 (IH, s), 8,73 (IH, s), 9,49 (IH, s), 10,45 (IH, széles), 10,71 (IH, s), 11,65 (lH,s), 13,14 (1H,S).

[a]$=+40° (c=0,20; TV,TV,-dimetil-formamid).

108. példa

A,A’-bisz{2-{[5-hidroxi-(15)-l-(klór-metil)-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il]-karbonil} - l/í-indol-5il}-karbamid

A címvegyületet 4,4 mg (12 pmol) A.A’-bisz(2-karboxi-17/-indol-5-il)-karbamid alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 10,2 mg mennyiségben (86%os kitermeléssel) állítottuk elő.

«Η-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 3,51 (2xlH, t,

J=ll Hz), 3,81 (2xlH, m), 3,88 (2x3H, s), 4,28 (2xlH, m), 4,53 (2xlH, d, J=ll Hz), 4,70 (2xlH, t, J=ll Hz), 7,09 (2xlH, s), 7,28 (2xlH, dd, J=2 Hz, J=9 Hz), 7,42 (2xlH, d, J=9 Hz), 7,86 (2xlH, s), 7,95 (2xlH, széles s), 8,47 (2xlH, s), 10,57 (2xlH, s), 11,59 (2xlH, s), 13,08 (2xlH, széles s).

[a]g=+74° (c=0,16; tetrahidrofurán).

109. példa

N,N ’-bisz {2- {[(15)-1 -(klór-metil)-5-(/4-metil-piperazin-1 -il-karbonil/-oxi)-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3il]-karbonil}-lH-indol-5-il}-karbamid és hidrokloridsója

A szabad bázis formájában lévő címvegyületet

11,5 mg (20 pmol) metil-(15)-3-(ferc-butoxi-karbonil)l-(klór-metil)-5-{[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]oxi}-7-(trifluor-metil)-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2e]indol-8-karboxilát és 3,8 mg (10 pmol) N,N -bisz(2karboxi-l//-indol-5-il)-karbamid alkalmazásával, a 6. példa szerinti eljárás útján 8,4 mg mennyiségben (65%os kitermeléssel) állítottuk eló.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2,29 (2x3H, s), 2,50 (2x4H, széles), 3,49 (2x2H, széles s), 3,61 (2xlH, t, J=9 Hz), 3,72 (2x2H, széles s), 3,90 (2x3H, s), 3,93 (2xlH, dd, J=3 Hz, J=ll Hz), 4,42 (2xlH, m), 4,59 (2xlH, d, J=ll Hz), 4,77 (2xlH, t, J=10 Hz), 7,11 (2 χ IH, s), 7,28 (2 χ IH, d, J=9 Hz),

7,43 (2χ1Η, d, J=9 Hz), 7,88 (2xlH, s), 8,10 (2xlH, széles), 8,50 (2xlH, s), 11,55 (2xlH, s),

13,10 (2 χ IH, széles).

[a]²D⁵=+36° (c=0,62; kloroform/metanol=5:1).

Hidrokloridsó:

[a]$=+34° (c=0,20; A,A-dimetil-formamid).

A BIOLÓGIAI HATÁSOK VIZSGÁLATA

1. kísérlet

A tumorsejt-növekedéssel szembeni aktivitás

Tíz százalék inaktivált borjúmagzati szérummal, 2 mM glutaminnal, 100 pg/ml kanamycin-szulfáttal és 5 pM (2-hidroxi-etil)-diszulfiddal kiegészített RPMI1640 tápközeget - a továbbiakban a fenti összetételű tápközeget egyszerűen „tápközeg” néven hivatkozzuk - alkalmazva P388 egér leukémia sejteket a tápközegben 1,5xlO⁵ sejt/ml koncentrációra hígítottunk, majd a sejteket 60 pl-es részletekben egy 96 lyukú lemez lyukaiba helyeztük. A tesztvegyületet elkülönítve feloldottuk dimetil-szulfoxidban és az oldatot a tápközeggel megfelelőképpen meghígítottuk. A vizsgált vegyületet tartalmazó, meghígított oldatot 60 pl-es részletekben a fenti lemez lyukaiba mértük. Ezt követően a sejteket szén-dioxid-inkubátorban (5% CO₂, 37 °C) 72 órán keresztül inkubáltuk.

A túlélő sejtek számát - az alábbiaknak megfelelően - a Mosmann-féle módszer [J. Immunoi. Meth., 65, 55-63 (1983)] szerint mértük. Dulbecco foszfátpufferoldattal (PBS) 2,5 mg/ml koncentrációjú MTT23

HU 221 041 BI oldatot [MTT=3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólium-bromid] készítettünk, majd az oldat 20 μΐes részleteit bemértük a lyukakba. A sejteket 3 órán át tovább inkubáltuk. Hidrogén-klorid 0,04 N izopropanolos oldatának 150 μΐ-es részletét adtuk minden egyes lyukba, majd a képződött MTT-formazánt pipettázás segítségével feloldottuk. Háttérként a sejtmentes oldatot választva, 540 nm-nél meghatároztuk az oldatok abszorbanciáját. A kezelt minták abszorbanciáinak a gyógyszeresen nem kezelt minta abszorbanciájára vonatkoztatott arányaiból és a tesztvegyület koncentrációjából kiszámítottuk az 50%-os növekedésgátlási koncentrációt (IC50).

Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.

7. táblázat

Tumorsejt-növekedéssel szembeni gátló hatás

Példa száma	ic₅₀ (ng/ml)
6	0,24
8	0,21
9	0,76
10	0,52
11	0,67
13	0,21
14	1,10
15	0,83
16	0,16
17	0,09
18	0,09
19	0,11
20	0,24
22	0,23
23	0,86
24	0,53
25	0,63
27	0,17
28	0,11
29	1,2
30	0,22
31	0,10
32	0,09
33	0,17
34	0,15
36	1,3
37	0,61
39	0,20

Példa száma	ic₅₀ (ng/ml)
40	0,08
41	1,6
42	0,13
43	0,10
44	0,07
45	0,12
46	22
47	31
48	80
49	89
50	4,5
63	0,55
1 64	3,9
[ 65	0,11
66	0,77
67	0,026
1 68	0,051
1 ⁶⁹	0,046
⁷⁰	2,0
I 74	1,3
75	0,74
76	0,20
77	0,23
I ⁷⁸	0,33
79	2,1
84	1,7
86	1,1
1 ⁹⁰	0,90
I 97	5,8
1 98	5,7
107	4,6
108	0,0070
1 109	53

2. kísérlet

Daganatellenes aktivitás

A vizsgált vegyület oldatának előállítása érdekében a tesztvegyületet feloldottuk dimetil-szulfoxidban, majd az így nyert oldatot 10%-os Emulfore EL620 (Rhone Poulenc Co. gyártmány) segítségével megfelelőképpen meghígítottuk. A daganatellenes hatást az alábbiak szerint értékeltük.

(1) Értékelés hasüregbe transzplantált P388 sejtekkel rendelkező egerek esetén

HU 221 041 Bl

3. táblázat

Daganatellenes aktivitás szubkután transzplantált

Sarcoma-108 sejtekkel rendelkező egerek esetén

Nőstény, 8-9 hetes egerek (CDF, törzs) hasüregébe 1 χ ΙΟ⁶ P388 sejtet transzplantáltunk. A következő napon egyetlen adagban intraperitoneális injekció útján beadtuk a vizsgált vegyület oldatát. Az oldószerinjekciót kapott kontrollcsoportokban 5-8 egeret használtunk, míg valamennyi ténylegesen kezelt csoport 2-2 egérből állt. A daganatellenes hatást a százalékos T/C arány (T/C, %) alapján értékeltük, ahol T a kezelt csoport átlagos túlélési napjainak számát jelenti és C az oldószeres injekciót kapott csoport átlagos túlélési napjainak számát jelenti. A 130%-os vagy ennél nagyobb T/C arányt tekintjük hatásosnak.

Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

Daganatellenes aktivitás hasüregbe transzplantált P388 sejtekkel rendelkező egerek esetén

Példa száma	i.p. dózis (mg/kg)	T/C (%)
6	0,5	206
8	1,0	198
20	0,125	194
22	0,125	169
23	0,25	mindkettő gyógyult
24	0,125	mindkettő gyógyult
34	0,125	189
36	0,125	384
46	4	221
47	0,5	mindkettő gyógyult
48	0,5	mindkettő gyógyult
49	0,5	mindkettő gyógyult

„gyógyult”: legalább 60 napos túlélés (2) Értékelés szubkután transzplantált Sarcoma-180 sejtekkel rendelkező egerek esetén Nőstény, 5-6 hetes egér (CDR törzs) lateriális régiójába szubkután (3,6xl0⁶)-(5xl0⁶) Sarcoma180 sejtet transzplantáltunk. A következő napon egyetlen adagban a farokba injekcióztuk a vizsgált vegyület oldatát. Az oldószer-injekciót kapott kontrollcsoportokban 8-12 egeret használtunk, míg valamennyi ténylegesen kezelt csoport 5 egérből állt. A kezelés után hat nappal a tumort kivágtuk és megmértük a tömegét. A daganatellenes hatást a T/C arány (T/C) alapján értékeltük, ahol T a kezelt csoport átlagos tumortömegét és C az oldószeres injekciót kapott csoport átlagos tumortömegét jelenti.

Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be.

Példa száma	i.v. dózis (mg/kg)	T/C (%)
10	0,5	0,15
11	1,0	0,06
12	1,0	0,11
13	0,25	0,11
14	0,5	0,07
15	0,5	0,11
16	0,5	0,17
17	0,25	0,25
18	0,25	0,25
19	0,25	0,22
20	0,25	0,36»
23	0,25	0,16
24	0,25	0,17
27	0,125	0,19
28	0,25	0,28
Példa	i.p. dózis	T/C
száma	(mg/kg)	(%)
31	0,125	0,24
³²	0,125	0,23
34	0,25	0,37
³⁶	0,25	0,14
37	0,25	0,24
43	0,125	0,25
47	1,0	0,19
48	1,0	0,08
49	0,5	0,12
50	4,0	0,15
51	4,0	0,25
52	1,0	0,12
53	4,0	0,20
54	0,25	0,15

*(n=4) (3) Értékelés szubkután transzplantált Colon-26 sejtekkel rendelkező egerek esetén Nőstény, 8-12 hetes egér (CDFj törzs) laterális régiójába szubkután 1 χ 10⁶ Colon-26 sejtet transzplantáltunk. A transzplantáció utáni hatodik napon egyetlen adagban a farokba injekcióztuk a vizsgált vegyület oldatát. Az oldószer-injekciót kapott kontrollcsoportokban 7-12 egeret használtunk, míg valamennyi ténylegesen kezelt csoport 5 egérből állt. A kezelés után egy héttel a tumort kivágtuk és megmértük a tömegét. A daganatellenes hatást a T/C arány (T/C) alapján érté25

HU 221 041 Bl keltük, ahol T a kezelt csoport átlagos tumortömegét és C az oldószeres injekciót kapott csoport átlagos tumortömegét jelenti.

Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.

4. táblázat

Daganatellenes aktivitás szubkután transzplantált Colon-26 sejtekkel rendelkező egerek esetén

Példa	i.v. dózis	T/C
száma	(mg/kg)	(%)
10	0,5	0,15
12	L0	0,16
13	0,25	0,17
14	0,5	0,05
16	0,5	0,16
17	0,25	0,18
18	0,25	0,07
20	0,25	0,15
23	0,25	0,12
24	0,25	0,11
47	1,0	0,07
48	1,0	0,06
49	0,5	0,09
63	0,5	0,04
Példa	i.p. dózis	T/C
száma	(mg/kg)	(%)
75	0,5	0,17
76	0,5	0,06
77	0,5	0,06
78	0,125	0,26
79	0,5	0,09
86	0,5	0,4
90	1,0	0,31
97	0,5	0,11
98	0,5	0,29
99	2,0	0,05
107	0,5	0,07
108	0,0156	0,06
109	0,25	0,07

IPARI ALKALMAZHATÓSÁG A fenti kísérletekből egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatással és ráksejtekkel szemben nagyfokú szelektivitással rendelkeznek, miáltal a vegyületek felhasználásra alkalmasak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (1) és (2) általános képletű (trifluor-metil)-pirrolo-indol-karbonsav-észter-származékok, a vegyületek optikai izomerei, valamint az előbbiek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, mely képletekben

R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) általános képletű vagy (h) képletű csoport, amelyekben

X¹, X² és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy -OCOR³ általános képletű csoport, ahol R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport, ahol R⁴ és R⁵jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Z¹ jelentése oxigénatom, n értéke 0 vagy 1,

X⁴, X⁵ és X⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy (i) általános képletű csoport,

X⁷ és X¹³ jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, X⁸, X⁹, X¹⁰, Xⁿ, X¹² és X¹⁴ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és

R⁶ jelentése a fentiekben megadott (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxivédő csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-alkil-, így benzil-, (4-metoxi-benzil)-, (2,4-dimetoxi-benzil)-, benzhidrilvagy tritilcsoport vagy egy, az élő szervezetben biológiailag leváló csoport; és

Y jelentése halogénatom.
2. Egy (3) általános képletű (trifluor-metil)-pirroloindol-karbonsav-észter intermedier, ahol az általános képletben

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy egy aminovédő csoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxivédő csoport;

Y jelentése halogénatom.
3. Egy (4) általános képletű (trifluor-metil)-pirroloindol-karbonsav-észter intermedier, ahol az általános képletben

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy egy aminovédő csoport.
4. Eljárás egy (3c) általános képletű vegyület - a képletben

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), általános képletű vagy (h) képletű csoport, amelyekben X¹, X² és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy -OCOR³ általános képletű csoport, amelyekben R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport, amelyek képletében R⁴és R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

HU 221 041 Bl

Z¹ jelentése oxigénatom, n értéke 0 vagy 1,

X⁴, X⁵ és X⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy (i) általános képletű csoport,

X⁷ és X¹³ jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹² és X¹⁴ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és

R⁶ jelentése a fentiekben meghatározott (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;

Y jelentése halogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3a) általános képletű vegyületből - ahol a képletben R⁹ jelentése egy aminovédő csoport, R és Y jelentése a tárgyi körben meghatározott - eltávolítjuk a védőcsoportot, s így egy (3b) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R és

Y jelentése a tárgyi körben meghatározott - állítunk elő, vagy a (3b) általános képletű vegyület egy sóját állítjuk elő, ezt követően a (3b) általános képletű vegyületet (5a) vagy (5b) általános képletű vegyülettel - ahol R¹ jelentése a tárgyi körben meghatározott és V jelentése egy reaktív csoport - reagáltatjuk, és ennek eredményeként a kívánt (3c) általános képletű vegyületet nyeljük.
5. Eljárás egy (3d) általános képletű vegyület - a képletben

R¹⁰ jelentése egy, az élő szervezetben biológiai úton leváló hidroxivédő csoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) általános képletű vagy (h) képletű csoport, amelyekben

X¹, X² és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy -OCOR³ általános képletű csoport, amelyekben R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport, amelyek képletében R⁴és R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Z¹ jelentése oxigénatom, n értéke 0 vagy 1,

X⁴, X⁵ és X⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy (i) általános képletű csoport,

X⁷ és X¹³ jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

X⁸, X⁹, Χ^ιθ, X¹¹, X¹² és X¹⁴ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és

R⁶ jelentése a fentiekben meghatározott (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;

Y jelentése halogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3c) általános képletű vegyület - ahol a képletben R, R¹ és Y jelentése tárgyi körben meghatározott - hidroxicsoportját egy, az élő szervezetben biológiai úton leváló csoporttal helyettesítjük.
6. Eljárás egy (2) általános képletű vegyület - a képletben

R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) általános képletű vagy (h) képletű csoport, amelyekben X¹, X² és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy -OCOR³ általános képletű csoport, amelyekben R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport, amelyek képletében R⁴és R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Z¹ jelentése oxigénatom, n értéke 0 vagy 1,

X⁴, X⁵ és X⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy (i) általános képletű csoport,

X⁷ és X¹³ jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

X⁸, X⁹, X¹⁰, Xⁿ, X¹² és X¹⁴ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és

R⁶ jelentése a fentiekben meghatározott (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3c) általános képletű vegyületben - ahol a képletben Y jelentése halogénatom valamint R és R¹ jelentése a tárgyi körben meghatározott - báziskatalizátor jelenlétében végzett gyűrűzárást hajtunk végre.
7. Eljárás egy (3c) általános képletű vegyület - a képletben

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) általános képletű vagy (h) képletű csoport, amelyekben X¹, X² és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy -OCOR³ általános képletű csoport, amelyekben R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport, amelyek képletében R⁴ és R⁵ jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport,

Z¹ jelentése oxigénatom, n értéke 0 vagy 1,

X⁴, X⁵ és X⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR³ vagy (i) általános képletű csoport,

X⁷ és X¹³ jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹² és X¹⁴ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és

R⁶ jelentése a fentiekben meghatározott (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;

Y jelentése halogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyülethez - ahol a képletben R és R¹ jelentése a tárgyi körben meghatározott - egy HY általános képletű savat - ahol a képletben Y jelentése a tárgyi körben meghatározott - adunk.