JP7138350B2 - 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 - Google Patents
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- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
Description
(式中、m、Aa、m、n、R3、R4、及びR5の定義は式(I)におけるのと同じである;t及びrは0~100の整数である;R6、R7、及びR8はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1-C8アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、エーテル、エステル、アミン又はアミド(これらは1以上のハロゲン、CN、NR1R2、CF3、OR1、アリール基、複素環、S(O)R1、SO2R1、-CO2H、-SO3H、-OR1、-CO2R1、-CONR1、-PO2R1R2、-PO3H、又はP(O)R1R2R3で任意に置換されていてもよい。)から選択され;KがNR1、-SS-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-、-C=NH-O-、-C=N-NH-、-C(=O)NH-NH-、O、S、Se、B、C3-C8ヘテロ環又はヘテロ芳香環、又は1~20個のアミノ酸を含むペプチドである。)
チシリムマブ(別名:Tremelimumab、抗CTLA-4抗体)、ティガツズマブ(Tigatuzumab)(抗TRAIL-R2抗体)、TNX-650(抗IL-13抗体)、トシリズマブ(別名Atlizumab、Actemra、RoActemra、(抗IL-6受容体抗体)、トラリズマブ(Toralizumab)(抗CD154(CD40L)抗体)、トシツモマブ(抗CD20抗体)、トラスツズマブ(別名:Herceptin、抗HER2/neu抗体)、トレメリムマブ(Tremelimumab)(抗CTLA-4抗体)、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)(抗EpCAM抗体)、ツビルマブ(tuvirumab)(抗B型肝炎抗体)、ウルトキサズマブ(Urtoxazumab)(抗大腸菌抗体)、ウステキヌマブ(Ustekinumab)(別名:Stelara、抗IL-12、IL-23抗体)、バパリキシマブ(Vapaliximab)(抗AOC3(VAP-1)抗体)、ベドリズマブ(Vedolizumab)、(抗インテグリンα4β7抗体)、ベルツズマブ(抗CD20抗体)、ベパリモマブ(Vepalimomab)(抗AOC3(VAP-1))抗体)、ビシリズマブ(別名:Nuvion、抗CD3抗体)、ビタキシン(抗血管新生インテグリンavb3抗体)、ボロシキシマブ(Volociximab)(抗インテグリンα5β1)、ボツムマブ(Votumumab)(別名:HumaSPECT、抗腫瘍抗原CTAA16.88抗体)、ザルツムマブ(別名:HuMax-EGFr、(抗EGFR抗体)、ザノリムマブ(別名:HuMax-CD4、抗CD4抗体)、ジラリムマブ(Ziralimumab)(抗CD147(基本免疫グロブリン)抗体)、ゾリモマブ(zolimomab)(抗CD5抗体)、エタネルセプト(登録商標「Enbrel」)、アレファセプト(Alefacept)(登録商標「Amevive」)、アバタセプト(登録商標「Orencia」)、リロナセプト(Rilonacept)(Arcalyst)、14F7[抗IRP-2(鉄調節タンパク質2)抗体]、14G2a(Nat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドGD2抗体)、J591(Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗PSMA抗体、)、225.28S[黒色腫のための抗HMW-MAA(高分子量黒色腫関連抗原)抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.(ミラノ、イタリア)]、COL-1(Nat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗CEACAM3抗体、CGM1)、CYT-356(登録商標「Oncoltad」、前立腺癌)、HNK20(Ora Vax Inc.からRSウイルスのための)、ImmuRAIT(IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための)、Lym-1(抗HLA-DR10抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため)、MAK-195F[Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗TNF(腫瘍壊死因子;TNFA、TNF-α;TNFSF2)抗体]、MEDI-500[別名:T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗CD3抗体、TRαβ(T細胞受容体α/β)、]、RING SCAN[Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)抗体)]、Avicidin(抗EPCAM(上皮細胞接着分子)抗体)、抗TACSTD1(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1)抗体、抗GA733-2(胃腸腫瘍関連タンパク質2)抗体、抗EGP-2(上皮糖タンパク質2)抗体;抗KSA抗体;KS1/4抗原;M4S;腫瘍抗原17-1A;NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのCD326;LYMPHOCIDE(IMMUNOMEDICS、NJ)、スマートID10(Protein Design Labs)、Oncolym(Techniclone Inc、CA)、Allomune(BioTransplant、CA)、抗VEGF抗体(ジェネンテック、CA);CEAcide(Immunomedics、NJ)、IMC-1C11(ImClone Systems、NJ)、並びにセツキシマブ(ImClone、NJ)。
b)植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル)及びこれらの類縁体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、DM5、DM6、DM7、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類縁体、クリプトフィシン類(クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8から選択される。);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン等;
c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9-アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))]等;
d)代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4-アミノプテロイン酸)、又は葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類縁体:ウラシル類縁体(アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類縁体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類縁体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];葉酸補充剤、フロリン酸}等;
e)ホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]}等;
f)キナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO-406)、ボスチニブ(SKI-606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ等;
g)オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP9722(Cephalon)、E7016(Eisai)、BGB-290(BeiGene)、又は3-アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤等;
h)抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C-1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアからなる群から選択される)、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等;
i)ポリケチド(アセトゲニン類)、ブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(カルフィルゾミブを含む。)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA-9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン-7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチンから選択される)、ドーパミン作動性神経毒(1-メチル-4-フェニルピリジンイオンから選択される)、細胞周期阻害剤(スタウロスポリン)から選択される、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダクチノマイシンからなる群から選択される)、ブレオマイシン類(ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシンからなる群から選択される)、アントラサイクリン類(ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群から選択される)、ミトキサントロン、MDR阻害剤又はベラパミル、Ca2+ATP阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI-24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR-42、CUDC-101、スルフォラファン、トリコスタチンAからなる群から選択される);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬(アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンからなる群から選択される);アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、エルフォミシン;酢酸エリプチニウム、エトクルシド;硝酸ガリウム;ガシトシン;ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサトロン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジンからなる群から選択される);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素等。
シクロスポリン、シクロスポリンA、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド(アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン等)、DHAE、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムスが含まれるが、これらに限定されない。
a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類(ネチマイシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシンB、カナマイシン類(アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン類(フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン;
b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;
c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;
d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;
e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);
f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン;
g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;
h)β-ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);
i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;
j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);
k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、セスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン類(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;
l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;
m)オキサゾリジノン類:リネゾリド;
n)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン類(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;
o)ポリペプチド類:バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB;
p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;
q)ストレプトグラミン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;
r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);
s)ステロイド系抗菌薬:フシジン酸等;
t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン類(チゲサイクリン等);
u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;が含まれるが、これらに限定されない。
a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);
b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;
c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;
d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;
e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5-FU)、3’-フルオロ置換2’,3’-デオキシヌクレオシド類似体(3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(FLT)及び3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシグアノシン(FLG)からなる群から選択される。)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(3TC)、L-ヌクレオシド(β-L-チミジン及びβ-L-2’-デオキシシチジンからなる群から選択される。)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);
f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV-205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R-848)、トロマンタジン;
g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX-950)、チプラナビル;
h)その他の抗ウイルス薬:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン-N、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシウレア、KP-1461、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ;
N-Bocアミノ酸(1.0mmol)の塩化メチレン溶液(2.5mL)にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。室温で1~3時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。トルエンとの同時蒸発により脱保護製品が得られたが、これ以上の精製は行わなかった。
-5-(3-((3R,4S,7S,10S)-4-((S)-sec-ブチル)-7,10-ジイソプロピル-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-メトキシ-3-(((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,11,18-トリメチル-6,9,12,17,20,30,36-ヘプタオキソ-33-(5-オキソヘプト-6-イノイル)-2,23,26,40,43-ペンタオキサ-5,8,11,16,19,29,33,37-オクタアザヘキサテトラコンタンアミド)-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(338)の合成
Claims (38)
- 式(VII)、(VIII)、又は(IX)の細胞結合剤-薬物共役体化合物:
nは1~20であり;
TはCH 2 、NH、NHNH、N(R 3 )、N(R 3 )N(R 3’ )、O、S、C 2 -C 8 のヘテロアルキル;C 3 -C 8 のアリール、ヘテロアリール;1個~4個のアミノ酸単位を含むペプチド;又は以下の構造のうちの1つであり;
式中、
は連結部位であり;
X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、及びX 6 はそれぞれ独立して、NH;NHNH;N(R 3 );N(R 3 )N(R 3’ );O;S;C 1 -C 6 アルキル;C 2 -C 6 のヘテロアルキル;C 3 -C 8 のアリール、ヘテロアリール;又は1~8のアミノ酸であり;式中、R 3 及びR 3’ はそれぞれ独立してH;C 1 -C 8 アルキル;C 2 -C 8 のヘテロアルキル;C 3 -C 8 のアリール、ヘテロアリール;C 1 -C 8 のエステル、エーテル若しくはアミド;又は構造式(OCH 2 CH 2 ) p 若しくは(OCH 2 CH(CH 3 )) p (p;0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり;
Cb、Cb’は同一の又は異なり、且つ細胞結合剤/分子又は免疫療法用タンパク質を表し;
Drug、Drug’、及びDrug’’は同一の又は異なる、細胞傷害剤、又は治療薬、又は免疫治療用タンパク質、抗体若しくは抗体断片、又はsiRNA、miRNA、mRNA、piRNA、若しくはDNA、又は細胞結合剤の結合若しくは安定化を促進するための機能性分子、又は細胞表面受容体結合リガンドを表し;
は単結合又は二重結合を表し;
m1、m1’、m1’’、m2、m2’、m2’’、m3、m4、m5、及びm5’ はそれぞれ独立して1~10の整数である;
X1、X1’、X1’’、及びX1’’’ はそれぞれ独立して、NH;NHNH;N(R3);N(R3)N(R3’);O;S;C1-C6アルキル;C2-C6のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;C3-C8のアリール、Ar-アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;1~8のアミノ酸であり;式中、R3及びR3’はそれぞれ独立してH;C1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル;C3-C8のアリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;C1-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり、更に、X1、X1’、X1’’、及びX1’’’ はそれぞれ独立して不存在でもよい;
R1 、R1’、及びR1’’は同一の又は異なり、且つC1-C8アルキル;C2-C8のヘテロアルキル;C3-C8のアリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;C2-C8のエステル、エーテル若しくはアミド;又は構造式(OCH2CH2)p若しくは(OCH2CH(CH3))p(p;0~約1000の整数)のポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせである;
L1、L1’、L1’’ 、L2、L2’、L2’’、及びL2’’’、はそれぞれ独立して、同一の又は異なりる、O、NH、S、NHNH、N(R 3 )、N(R 3 )N(R 3’ )、式(OCH 2 CH 2 ) p OR 3 、若しくは(OCH 2 CH(CH 3 )) p OR 3 、若しくはNH(CH 2 CH 2 O) p R 3 、若しくはNH(CH 2 CH(CH 3 )O) p R 3 、若しくはN[(CH 2 CH 2 O) p R 3 ][(CH 2 CH 2 O) p’ R 3’ ]、若しくは(OCH 2 CH 2 ) p C(=O)X 1 R 3 、若しくはCH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) p C(=O)X 1 R 3 のポリエチレンオキシ単位(式中、p及びp’は独立して、1~約1000の整数である)、又はそれらの組み合わせ;C 1 -C 8 アルキル;C 2 -C 8 のヘテロアルキル;C 3 -C 8 のアリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリール;式中、X 1 、R 3 、及びR 3’ は上記で定義の通りであり;
あるいは、L 1 又はL 2 は、自壊性又は非自壊性成分、ペプチド単位(1~8の天然又は非天然アミノ酸)、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、エステル結合、オキシム結合、アミド結合、又はチオエーテル結合を含んでいてもよく、前記自壊性ユニットは、パラアミノベンジルカルバモイル(PAB)基、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体、複素環PAB類縁体、β-グルクロニド、及びo-又はp-アミノベンジルアセタールの群から選択される芳香族化合物を含み;
前記自壊性ユニットは、以下の構造のうちの1つを有し:
式中、( * )で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞傷害剤、及び/又は細胞接着分子(CBA)との結合点である;X 1 、Y 1 、Z 2 、及びZ 3 は独立してNH、O又はSである;Z 1 は独立してH、NHR 1 、OR 1 、SR 1 、COX 1 R 1 であり、式中、X 1 及びR 1 の定義は前記の通りである;vは0又は1である;U 1 は独立してH、OH、C 1 -C 6 アルキル、(OCH 2 CH 2 ) n 、F、Cl、Br、I、OR 5 、SR 5 、NR 5 R 5 ’、N=NR 5 、N=R 5 、NR 5 R 5 ’、NO 2 、SOR 5 R 5 ’、SO 2 R 5 、SO 3 R 5 、OSO 3 R 5 、PR 5 R 5 ’、POR 5 R 5 ’、PO 2 R 5 R 5 ’、OPO(OR 5 )(OR 5 ’)、又はOCH 2 PO(OR 5 )(OR 5 ’)であり、式中、R 5 及びR 5 ’はそれぞれ独立して、H、C 1 -C 8 アルキル;C 2 -C 8 のヘテロアルキル、若しくはアミノカイン;C 3 -C 8 のアリール基;又は薬用陽イオン塩から選択される;
非自壊性連結体成分は、以下の構造のうちの1つから選択される:
式中、( * )で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞傷害剤、及び/又は細胞接着分子(CBA)との結合点である;X 1 、Y 1 、U 1 、R 5 、及びR 5 ’の定義は前記の通りである;rは0~100である;m及びnはそれぞれ独立して0~6である;
あるいは、L1、L1’、L1’’ 、L2、L2’、L2’’、及びL2’’’、は、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit又はvc)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe又はaf)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4-チオ-ペンタン酸エステル(SPP)、4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル(MCC)、(4-アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)、4-チオ-酪酸エステル(SPDB)、4-チオ-2-ヒドロキシスルホニル-酪酸エステル(2-sulfo-SPDB)、1以上の繰り返し単位としてのエチレンオキシ-CH2CH2O-(EO又はPEO)から選択される1以上の連結体成分で構成されていてもよく、
あるいは、L 1 、L 1’ 、L 1’’ 、L 2 、L 2’ 、L 2’’ 、及びL 2’’’ はそれぞれ独立して存在しなくてもよい。 - 式(XIV)、(XV)、又は(XVI)の化合物:
式中、
R1、R1’、R1’’ 、X1、X1’、X1’’、X 1’’’ 、L1、L1’、L1’’、L2、L2’、L2’’、L 2’’’ 、
Cb、Cb’、m1、m1’、m1’’、m2、m2’、m2’’、m3、m4、m5、及びm5’ は、請求項1と同じ定義であり;
Y、Y’、及びY’’は、薬物又は細胞傷害剤と反応し、ジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン(二級、三級、又は四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、又はアミド結合を形成することができる官能基であり;あるいはY、Y’、及びY’’は以下の構造から選択される:
式中、
X 1’ はF、Cl、Br、I、又はLv 3 であり;X 2’ はO、NH、N(R 1 )、又はCH 2 であり;R 3 及びR 5 はそれぞれ独立して、H、R 1 、芳香族、ヘテロ芳香族、又は1若しくは複数のH原子が-R 1 、-ハロゲン、-OR 1 、-SR 1 、-NR 1 R 2 、-NO 2 、-S(O)R 1 、-S(O) 2 R 1 、又は-COOR 1 で置換された芳香族基であり;Lv 3 は、ニトロフェノール;N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホネート、無水酢酸、無水ギ酸から選択される自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物;又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される脱離基であり;
あるいは、Y、Y’、及びY’’はそれぞれ独立して、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒド、ヒドラジン、アルキン、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、又はフェノールで形成されたカルボキシルエステル;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフレート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2-エチル-5-フェニルイソオキサゾリウム-3’-スルホネートでもよく;あるいはY、Y’、及びY’’はそれぞれ独立して、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン、アミド、アルコキシム、カルバメート、エステル、エーテル結合、又は複素芳香環を介して細胞傷害剤と独立して反応することができる;
前記細胞結合剤/分子は、チオール結合を介して前記連結体と共役し、前記チオール基は、前記細胞結合剤/分子のジスルフィド原子の1つである。 - 式(XVII)又は(XVIII)の化合物:
式中、
は単結合を表し、且つ単結合又は二重結合に結合している場合、
はエナンチオマー又は立体異性体結合であってもよい;
L1、L2、R1、T、m1、m2、m3、m4、m5、及びX1 は、請求項1と同じ定義であり;
Drugは、請求項1と同じ定義であり、
が二重結合を表す場合、Lv 1 及びLv 2 のいずれかがHであるが、同時にHになることはなく;
が三重結合を表す場合、Lv 1 は存在せず、Lv 2 は場合によりHでもよく;
Lv 1 又はLv 2 は、チオールで置換することができる脱離基を表し、ハロゲン化物(フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物から選択される)、メタンスルホニル(メシル)、トルエンスルホニル(トシル)、トリフルオロメチルスルホニル(トリフレート)、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル、N-スクシンイミジルオキシル(NHS)、フェノキシル;ジニトロフェノキシル;ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、1H-イミダゾール-1-イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、N-(ベンゾトリアゾール-イル)オキシル、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホニル、フェニルオキサジアゾール-スルホニル(-スルホン-ODA)、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-イル、フェニルオキサジアゾール-イル(ODA)、オキサジアゾール-イル、又はEDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシル-カルボジイミド)、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N-シクロヘキシル-N’-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメソ-p-トルエンスルホナート(CMC、又はCME-CDI)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’-テトラメチル-S-(1-オキシド-2-ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S-(1-オキシド-2-ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N-ベンジル-N’-シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N-スクシンイミジルオキシ)-カルベニウムヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(PyCIU)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、T3P(登録商標))、2-モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2-ブロモ-1-エチル-ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ-(4-クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の縮合試薬により生成される中間体から選択される。 - 前記連結体に連結されている前記細胞結合剤/分子の1対のチオールが、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、ジチオールブチルアミン(DTBA)、L-グルタチオン(GSH)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、2-メルカプトエチルアミン(β-MEA)、又は/及びβメルカプトエタノール(β-ME、2-ME)から選択される還元剤によって還元された前記細胞結合剤/分子の鎖内ジスルフィド原子である、請求項1又は2に記載の共役体化合物。
- 前記Drug、Drug’、又はDrug’’がそれぞれ独立して以下から選択される、請求項1又は3に記載の共役体化合物又は化合物。
(1)以下からなる群から選択される化学療法剤:
a)以下の群から選択されるアルキル化剤:ナイトロジェンマスタード:クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC-1065(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類縁体を含む。);デュオカルマイシン(合成類縁体、KW-2189及びCBI-TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体から選択される。);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート:(ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメラミンを含むメチラメラミン類;
b)以下の群から選択される植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル)及びこれらの類縁体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、DM5、DM6、DM7、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類縁体、クリプトフィシン類(クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8から選択される。);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;
c)以下の群から選択されるDNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9-アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];
d)以下の群から選択される代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4-アミノプテロイン酸)、又は葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類縁体:ウラシル類縁体(アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類縁体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類縁体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];葉酸補充剤、フロリン酸};
e)以下の群から選択されるホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};
f)以下の群から選択されるキナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO-406)、ボスチニブ(SKI-606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;
g)オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP9722(Cephalon)、E7016(Eisai)、BGB-290(BeiGene)、又は3-アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤;
h)以下の群から選択される抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C-1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアからなる群から選択される)、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;
i)ポリケチド(アセトゲニン類)、ブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(カルフィルゾミブを含む。)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA-9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン-7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチンから選択される)、ドーパミン作動性神経毒(1-メチル-4-フェニルピリジンイオンから選択される)、細胞周期阻害剤(スタウロスポリン)から選択される、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダクチノマイシンからなる群から選択される)、ブレオマイシン類(ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシンからなる群から選択される)、アントラサイクリン類(ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群から選択される)、ミトキサントロン、MDR阻害剤又はベラパミル、Ca2+ATP阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI-24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR-42、CUDC-101、スルフォラファン、トリコスタチンAからなる群から選択される);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬(アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンからなる群から選択される);アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、エルフォミシン;酢酸エリプチニウム、エトクルシド;硝酸ガリウム;ガシトシン;ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサトロン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジンからなる群から選択される);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬;
(2)抗自己免疫疾患薬:
シクロスポリン、シクロスポリンA、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド(アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンからなる群から選択される。)、DHAE、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス;
(3)抗感染症薬:
a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類(ネチマイシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシンB、カナマイシン類(アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン類(フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン;
b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;
c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;
d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;
e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);
f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン;
g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;
h)β-ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);
i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;
j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);
k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、セスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン類(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;
l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;
m)オキサゾリジノン類:リネゾリド;
n)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン類(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;
o)ポリペプチド類:バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB;
p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;
q)ストレプトグラミン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;
r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);
s)ステロイド系抗菌薬:フシジン酸から選択される;
t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン類(チゲサイクリンから選択される);
u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;
(4)抗ウイルス薬:
a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);
b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;
c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;
d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;
e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5-FU)、3’-フルオロ置換2’,3’-デオキシヌクレオシド類似体(3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(FLT)及び3’-フルオロ-2’,3’-ジデオキシグアノシン(FLG)からなる群から選択される。)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(3TC)、L-ヌクレオシド(β-L-チミジン及びβ-L-2’-デオキシシチジンからなる群から選択される。)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);
f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV-205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R-848)、トロマンタジン;
g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX-950)、チプラナビル;
h)その他の抗ウイルス薬:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン-N、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシウレア、KP-1461、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ;
(5)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、又は213Biから選択することができる放射性同位元素(放射性核種);
(6)UV光、蛍光光、IR光、近IR光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する発色団分子;黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物;例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体:キサンテン誘導体(フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド);シアニン誘導体(シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン);スクアレン誘導体及び環置換スクアライン(Seta、SeTau、及びSquare色素を含む);ナフタレン誘導体(ダンシル及びプロダン誘導体);クマリン誘導体;オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール);アントラセン誘導体(DRAQ5、DRAQ7、及びCyTRAK Orangeを含むアントラキノン類);ピレン誘導体(カスケードブルー);オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン170)。アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等)。アリールメチン誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン); 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体:CF色素(Biotium)、DRAQ及びCyTRAKプローブ(Bio-Status)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Atto及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、SulfoCy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)、アロフィコシアニン(APC)、アミノクマリン、APC-Cy7共役体、BODIPY-FL、カスケードブルー、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy5、Cy5.5、Cy7、フルオレセイン、FluorX、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンB、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、NBD、Pacific Blue、Pacific Orange、PE-Cy5共役体、PE-Cy7共役体、PerCP、R-フィコエリトリン(PE)、Red613、Seta-555-アジド、Seta-555-DBCO、Seta-555-NHS、Seta-580-NHS、Seta-680-NHS、Seta-780-NHS、Seta-APC-780、Seta-PerCP-680、Seta-R-PE-670、SeTau380-NHS、SeTau405-マレイミド、SeTau405-NHS、SeTau425-NHS、SeTau647-NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X-ローダミン、7-AAD(7-アミノアクチノマイシンD、CG選択性)、アクリジンオレンジ、クロモマイシンA3、CyTRAKオレンジ(Biostatus、赤色励起暗)、DAPI、DRAQ5、DRAQ7、エチジウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO-PRO:シアニン単量体、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-3、TO-PRO-3、YOseta-1、YOYO-1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ-フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo-3(AMエステル、pH>6)、Fluo-4(AMエステル、pH7.2)、Indo-1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B-フィコエリトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRed1、J-Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)、mCFP、mCherry、mCitrine、Midriishi Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP635、単量体、Evrogen)、mKeima-Red(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRFP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chlorophyll(PerCP)、R-フィコエリトリン(RPE)、T-Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP602(二量体、Evrogen)、TurboFP635(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech)。
(7)以下から選択することができる細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト:葉酸誘導体;グルタミン酸尿素誘導体;ソマトスタチンおよびその類縁体(オクトレオチド(サンドスタチン)及びランレオチド(ソマトリン)からなる群から選択される);芳香族スルホンアミド;下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)(PAC1);血管作動性腸管ペプチド(VIP/PACAP)(VPAC1、VPAC2);メラニン細胞刺激ホルモン(α-MSH);コレシストキニン(CCK)/ガストリン受容体アゴニスト;ボンベシン(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2からなる群から選択される)/ガストリン放出ペプチド(GRP);ニューロテンシン受容体リガンド(NTR1、NTR2、NTR3);サブスタンスP(NK1受容体)リガンド;ニューロペプチドY(Y1-Y6);RGD(Arg-Gly-Asp)、NGR(Asn-Gly-Arg)、二量体及び多量体環状RGDペプチド(cRGDfVcから選択される)、TAASGVRSMH及びLTLRWVGLMS(コンドロイチン硫酸プロテオグリカンNG2受容体リガンド)及びF3ペプチドを含むホーミングペプチド;細胞透過性ペプチド(CPPs);黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト及びアンタゴニスト、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストからなる群から選択される、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)を標的とすることによって作用する、ブセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ゴナドレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、ゴセレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2)、ヒストレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ロイプロリド(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)、ナフレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、トリプトレリン(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-DAla-NH2)、セトロレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-amioPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプロピルLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Pro-D-Ala-NH2)からなる群から選択されるペプチドホルモン;Toll様受容体(TLR)リガンド、C型レクチン、及びNod様受容体(NLRs)リガンドからなる群から選択されるパターン認識受容体(PRRs);カルシトニン受容体アゴニスト;インテグリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ(αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、α6β4、α7β1、αLβ2、αIIbβ3からなる群から選択される。)アゴニスト(GRGDSPK、シクロ(RGDfV)(L1)及びその誘導体[シクロ(-N(Me)R-GDfV)、シクロ(R-Sar-DfV), シクロ(RG-N(Me)D-fV)、シクロ(RGD-N(Me)f-V)、シクロ(RGDf-N(Me)V-)(繊毛虫)];ナノボディ(VHH(ラクダIg)の誘導体);ドメイン抗体(dAb、VH又はVLドメインの誘導体)、二重特異的T細胞誘導(Bite、二重特異性抗体);二重親和性リターゲティング(DART、二重特異性抗体);四価のタンデム抗体(TandAb、二量化二重特異性抗体);アビマー(avimer);EGF受容体及びVEGF受容体アゴニスト;
(8)薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。 - 前記Drug、Drug’、又はDrug’’は発色団分子であり、細胞結合分子の相互作用及び/又は機能、あるいは標的細胞との共役体の相互作用の検出、監視、又は研究のために使用される、請求項1に記載の共役体化合物。
- 前記Drug、Drug’、又はDrug’’の1個、2個、又は全てがそれぞれ独立して、44Daから300kDaの分子量を有するポリ(エチレングリコール)(PEGs)、ポリ(プロピレングリコール)、エチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドの共重合体、又はこれらの類縁体であり、これらの重合体は、哺乳動物に投与した場合の細胞結合分子の半減期の延長のために使用される、請求項1に記載の共役体化合物。
- 前記Drug、Drug’、又はDrug’’の1個、2個、又は全てがそれぞれ独立して、細胞結合リガンド若しくは細胞受容体アゴニスト、又は細胞受容体結合分子であり、前記共役体を悪性細胞に送達するための、あるいは所望の免疫応答を調節若しくは共刺激するか、又はシグナル伝達経路を変更するための標的コンダクター/ディレクターとして働くことができる、請求項1に記載の共役体化合物。
- 前記Drug、Drug’、又はDrug’’が、チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、CC-1065類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類(タキサン類)、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体からなる群から選択される。)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アマニチン類、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類/オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2-AQ、6-AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP)からなる群から選択される。)、デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類(geldanamycins)、メトトレキサート、チオテパ、ビンデシン類(vindesines)、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テオネラミド類(theonellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、siRNA、miRNA、piRNA、核酸分解酵素、並びに/又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は/及びそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項1又は3に記載の共役体化合物又は化合物。
- 前記細胞結合剤/分子Cb又はCb’は、抗体、タンパク質、ビタミン、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項1又は2に記載の共役体化合物。
- 前記細胞結合剤/分子Cb又はCb’は独立して、抗体、抗体様タンパク質、全長抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体(二重特異性抗体又は三重特異性抗体から選択される));単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、プロボディ(probody)、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、プロボディ(probody)、小分子免疫タンパク質(SIP)、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、大分子量タンパク質、及び抗体又は大分子量タンパク質で改変されたナノ粒子又はポリマーからなる群から選択される、請求項1、2、又は10に記載の共役体化合物。
- 前記細胞結合剤/分子Cb又はCb’が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、影響されているB細胞、若しくはメラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受容体のうちの1以上を発現する細胞を標的とすることができる分子又は剤である、請求項1、2、又は10に記載の共役体化合物:CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD12w、CD14、CD15、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120、CD123、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD137、CD138、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B7-H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、4-1BB、5AC、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS-5、AGS-22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP-4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP-1)、B7-H3、炭疽菌、BAFF(B-細胞活性化因子)、BCMA、B-リンパ腫細胞、bcr-abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA-IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C-Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン-18)、クランピング因子A、cMet、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF))、CSP4、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL3(デルタ様リガンド3)、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素1型、大腸菌志賀毒素2型、ED-B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6-AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α-フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、RSウイルスのFos関連抗原1Fタンパク質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G-28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N-グリコリルノイラミン酸、GM3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC-C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ-C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HER3(ERBB-3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV-1、ヒストン複合体、HLA-DR(ヒト白血球抗原)、HLA-DR10、HLA-DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM-1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF-1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN-γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE Fc領域、IGHE、IL-1、IL-2受容体(インターロイキン2受容体)、IL-4、IL-5、IL-6、IL-6R(インターロイキン6受容体)、IL-9、IL-10、L-12、IL-13、IL-17、IL-17A、IL-20、IL-22、IL-23、IL-31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7β7、αIIβ3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、Kappa Ig、LCK、Le、レグマイン、ルイス-Y抗原、LFA-1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO-1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP-1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM))、MUC1-KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML-IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP-1、NCA-90(顆粒球抗原)、Nectin-4(ASG-22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO-A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY-BR-1、NY-ESO-1、OX-40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY-TES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N-グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD-1、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF-Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR-β、PDL-1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO4、RSウイルス、RON、ROR1、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン-1-ホスフェート)、ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG-22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシンC(TN-C)、TGF-α、TGF-β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF-β1、TGF-β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)、Tie2、TIM-1(CDX-014)、TN、TNF、TNF-α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL-R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP-2、チロシナーゼ、VCAM-1(CD106)、VEGF、VEGF-A、VEGF-2(CD309)、VEGFR-1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
- 前記腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される、請求項12に記載の共役体化合物。
- 前記連結体成分L1、L1’、L1’’、L1’’’、L2、L2’、L2’’、及びL2’’’が、以下の構造の成分からなる群から選択される1以上の、又は繰り返し、又はその組み合わせである、請求項1~13のいずれか1項に記載の連結体化合物又は化合物:-(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t、-(Aa)r(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t、-(CR5R6)m(CR7=R8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-(CR5R6)m-フェニル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)m-フリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)m-オキサゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)m-チアゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)t-チエニル-(CO)(CR7R8)n、-(CR5R6)t-イミダゾリル-(CO)(CR7R8)n、-(CR5R6)t-モルホリノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)t-ピペラジノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R6)t-N-メチルピペラジン-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-(CR5R)m-(Aa)tフェニル-、-(CR5R6)m-(Aa)tフリル-、-(CR5R6)m-オキサゾリル(Aa)t-、-(CR5R6)m-チアゾリル(Aa)t-、-(CR5R6)m-チエニル(Aa)t-、-(CR5R6)m-イミダゾリル(Aa)t-、-(CR5R6)m-モルホリノ-(Aa)t、-(CR5R6)m-ピペラジノ-(Aa)t、-(CR5R6)m-N-メチルピペラジノ-(Aa)t、-K(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-K(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t、-K(Aa)r(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t、-K(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t、-K(CR5R6)m(CR7=R8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r、-K(CR5R6)m-フェニル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-フリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-オキサゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)m-チアゾリル-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-チエニル-(CO)(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-イミダゾリル-(CO)(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-モルホリノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-ピペラジノ-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R6)t-N-メチルピペラジン-(CO)(Aa)t(CR7R8)n、-K(CR5R)m-(Aa)tフェニル-、-K(CR5R6)m-(Aa)tフリル-、-K(CR5R6)m-オキサゾリル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-チアゾリル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-チエニル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-イミダゾリル(Aa)t-、-K(CR5R6)m-モルホリノ-(Aa)t、-K(CR5R6)m-ピペラジノ-(Aa)t、-K(CR5R6)m-N-メチルピペラジノ-(Aa)t。
(式中、m、Aa、m、n、R3、R4、及びR5の定義は式(I)におけるのと同じである;t及びrは0~100の整数である;R6、R7、及びR8はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1-C8アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、エーテル、エステル、アミン又はアミド(これらは1以上のハロゲン、CN、NR1R2、CF3、OR1、アリール基、複素環、S(O)R1、SO2R1、-CO2H、-SO3H、-OR1、-CO2R1、-CONR1、-PO2R1R2、-PO3H、又はP(O)R1R2R3で任意に置換されていてもよい。)から選択され;KがNR1、-SS-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-、-C=NH-O-、-C=N-NH-、-C(=O)NH-NH-、O、S、Se、B、C3-C8ヘテロ環又はヘテロ芳香環、又は1~20個のアミノ酸を含むペプチドである。) - Drug、Drug’、又はDrug’’がチューブリシン(Tubulysin)類縁体であり、前記式(II)の共役体化合物が、以下のT02、T03、T04、T05、T06、T07、T09、T10、T12、T13、T14、T16、T17、及びT18の構造から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
n、m1 、L1、L2、L3、R1、R2、R3、及びR4 は、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
Z3は、H、OP(O)(OM1)(OM2)、OOCCH3、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、R1、又はO-配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド/グルクロニド、アロシド、フルクトシドを含む)、NH-配糖体、S-配糖体若しくはCH2-配糖体であり;
更に、2個のR:R1R2、R2R3、R1R3、又はR3R4はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の3~8員環を形成することができ;
X3はH、CH3、又はX1’R1’であり、式中、X1’はNH、N(CH3)、NHNH、O、又はSであり、R1’は、H又はC1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
Drug1は、請求項5から選択される異なるチューブリシン類縁体又は細胞傷害剤であり;
更に、R1’は請求項5で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がCC-1065類縁体及び/又はデュオカルマイシン(duocarmycin)類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のCC01、CC02、及びCC03の構造から選択される、請求項21に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
Z 3 はそれぞれ独立して、H、PO(O)(OM1)(OM2)、SO3M1、CH2PO(OM1)(OM2)、CH3N(CH2CH2)2NC(O)-、O(CH2CH2)2NC(O)-、R1、又は配糖体であり;
X3はO、NH、NHC(O)、OC(O)、-C(O)O、若しくはR1であるか、又は存在しない;
n、m1、X1、X 2 、L1、L2、及びR1は、請求項1と同じ定義であり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は請求項5で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がダウノルビシン又はドキソルビシン類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のDa01、Da02、Da03、及びDa04の構造から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3はO、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、R1、若しくはOC(O)であるか、又は存在しない;
n、m1、X1、X 2 、L1、L2、及びR1は、請求項1と同じ定義であり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は請求項5で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がオーリスタチン及びドラスタチン(dolastatin)類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のAu01、Au02、Au03、Au04、Au05、Au08、Au09、Au12、及びAu13の構造から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
n、m1、m2、X1 、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
L1、L2、L3、L4、及びL5はそれぞれ独立して、請求項1のL1と同じ定義であり;
Z3’は、H、OPO(O)(OM1)(OM2)、OOCCH3、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、R1、又はO-配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド/グルクロニド、アロシド、フルクトシドを含む)、NH-配糖体、S-配糖体若しくはCH2-配糖体であり;
更に、2個のR:R1R2、R2R3、R1R3、又はR3R4はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキルの3~8員環を形成することができ;
X3はH、CH3、又はX1’R1’であり、式中、X1’はNH、N(CH3)、NHNH、O、又はSであり、R1’は、H又はC1-C8の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシアミンであり;
R3’は、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
更に、R1’、Drug1、及びDrug2は、請求項5で定義されている細胞傷害剤でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がベンゾジアゼピン類縁体の二量体であり、前記共役体化合物が、以下のPB01、PB02、PB04、PB05、PB06、PB07、PB09、PB10、及びPB11の構造から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
n、m1 、L1、L2、R1、R2、及びR3 は、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在しない;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は、請求項5で定義されている細胞傷害剤でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’がアマニチン類縁体であり、前記共役体化合物が、以下のAm01、Am02、Am03、及びAm04の構造から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
n、m1 、L1、L2、R1、R2、及びR3 は、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在しない;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
R7、R8、R9、R10、及びR11はそれぞれ独立して、H、OH、OR1、NH2、NHR1、若しくはC1-C6アルキルであるか、又は存在しない;
Y1はO、O2、S、若しくはNHであるか、又は存在しない;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は、請求項5で定義されている細胞傷害剤でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’が細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニスト及びその類縁体であり、前記共役体化合物が、以下の構造で示されるLB01(葉酸共役体)、LB02(PMSAリガンド共役体)、LB03(PMSAリガンド共役体)、LB04(ソマトスタチン共役体)、LB05(オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体)、LB06(ランレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体)、LB07(バプレオチド(Sanvar)、ソマトスタチン類縁体共役体)、LB08(CAIXリガンド共役体)、LB09(CAIXリガンド共役体)、LB10(ガストリン放出ペプチド受容体(GRPr)、MBA共役体)、LB11(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)リガンド及びGnRH共役体)、LB12(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)及びGnRHリガンド共役体)、LB13(GnRHアンタゴニスト、アバレリックス共役体)、LB14(コバラミン、VB12類縁体共役体)、LB15(コバラミン、VB12類縁体共役体)、LB16(αvβ3インテグリン受容体、環状RGDペンタペプチド共役体)、LB17(VEGF受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共役体)、LB18(ニューロメジンB共役体)、LB19(Gタンパク質共役受容体のためのボンベシン共役体)、及びLB20(Toll様受容体のためのTLR2共役体)、LB21(アンドロゲン受容体のための)、LB22(αVインテグリン受容体のためのシレンジタイド/シクロ(-RGDfV)-)共役体)、LB23(フルドロコルチゾン共役体)、LB24(デキサメタゾン共役体)、LB25(プロピオン酸フルチカゾン共役体)、LB26(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、LB27(トリアムシノロンアセトニド共役体)、LB28(プレドニゾン共役体)、LB29(プレドニゾロン共役体)、LB30(メチルプレドニゾロン共役体)、LB31(ベタメタゾン共役体)、LB32(イリノテカン類縁体)、LB33(クリゾチニブ類縁体)、LB34(ボルテゾミブ類縁体)、LB35(カルフィルゾミブ類縁体)、LB36(カルフィルゾミブ類縁体)、LB37(ロイプロリド類縁体)、LB38(トリプトレリン類縁体)、LB39(リラグルチド類縁体)、LB40(セマグルチド類縁体)、及びLB41(リキシセナチド類縁体)から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
n、m1、m2、X1、X2、R1、R2、及びR3 は、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
L1、L2、L3、L4、及びL5はそれぞれ独立して、請求項1のL1と同じ定義であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在しない;
X4はH、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2はそれぞれ独立して、H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
R6=5’-デオキシアデノシル、Me、OH、又はCNであり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
更に、R1’は、請求項5で定義されている細胞傷害剤でもよく;
更に、R1は不存在でもよく、及びR2は水素でもよい。 - Drug、Drug’、又はDrug’’が、DNA、RNA、mRNA、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、又はPIWI相互作用RNA(piRNA)であり、前記共役体化合物が、以下のSI-2又はSI-4の構造から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
n、m1、m2、m3、m4、X1、X2、X3、X4 、及びR1は、請求項1と同じ定義であり;
R1’及びR3’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6の直鎖若しくは分岐アルキルであり;
pは0~2000であり;
は、DNA、RNA、mRNAの一本鎖又は二本鎖であり;
Y及びY’はそれぞれ独立して、O、S、NH、CH2、N-R1であり;
L1、L2、L3、L4、L1’、及びL2’はそれぞれ独立して、請求項1のL1と同じ定義であり;
更に、R1’は、請求項5で定義されている細胞傷害剤又は薬物とすることができる。 - 以下のZ01、Z02、Z03、Z04、Z05、Z06、Z07、Z08、Z09、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、及びZ18の構造のうちの1つから選択することができる、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
n、m1、m2、X1、X2、L1、L2、R1、R2、及びR3 は、請求項1と同じ定義であり;
mAbは抗体又は細胞結合分子であり;
X3及びX’3はそれぞれ独立して、CH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、OC(O)(NR3)、R1、NHR1、NR1、若しくはC(O)R1であるか、又は存在しない;
X4及びX’4はそれぞれ独立して、H、CH2、OH、O、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、R1、NHR1、NR1、C(O)R1、又はC(O)Oであり;
M1及びM2は独立して H、Na、K、Ca、Mg、NH4、NR1R2R3であり;
更に、R1及び/又はR2はそれぞれ独立して存在しなくてもよい。 - 請求項1、2、12~14、及び18~29のいずれか1項に記載の共役体化合物であって、前記細胞結合剤/分子が、IgG抗体、モノクローナル抗体、又はIgG抗体様タンパク質から選択され、前記共役体化合物は、1、2、又はそれ以上の同一又は異なる機能性分子又は請求項5の細胞傷害剤を含み、以下の構造、ST2、ST4、ST6、ST8、ST10、ST12、ST13、又はST14に示すように、前記細胞結合剤/分子の軽鎖と重鎖との間、2本の重鎖間の上部側のジスルフィド結合、及び2本の重鎖間の下部側のジスルフィド結合の還元による一対のチオールと特異的に共役される、共役体化合物:
式中、
X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’、X4、X4’、T、L1、L1’、L2、L2’、L3、L3’、L4、L4’、及び
は、請求項1と同じ定義であり;
は機能性分子又は細胞傷害剤と連結する部位であり;
更に、X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’、X4、又はX4’はそれぞれ独立して存在しなくてもよい。 - 前記細胞傷害剤が、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類(タキサン類)、CC-1065類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体から選択される。)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類(モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2-AQ、6-AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP)から選択される。)、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テオネラミド類(theonellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、PNU-159682、並びにそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項30に記載の共役体化合物。
- 以下の式2-5、2-9、2-10、2-11、2-15、2-17、2-20、2-21、2-22、2-23、2-24、2-25、2-26、2-27、2-28、2-29、2-30、2-31、2-33、2-34、2-35、F2-27、F2-28、F2-29、F2-30、F2-31、F2-32、F2-33、28、32、53、64、86、97、111、124、127、141、144、167、173、220、268、273、281、293、296、313、318、371、377、379、381、391、393、395、411、418、420、428、430、432、434、439、443、452、458、463、467、470、476、478、481、483、494、496、498、500、506、及び508からなる群から選択される、請求項1に記載の共役体化合物:
式中、
R’はC1-C4アルキル;
m1、m2、p、drug、Z3 、m、及びnは、請求項1と同じ定義である;
drug 1 、drug 2 、drug 3 、drug 4 、drug 5 、drug 6 、drug 7 、drug 8 、及びdrug 1’ は独立して、請求項1のdrugと同じ定義である;
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、及びL8は独立して、請求項1のL1と同じ定義である。 - 以下の式4-4、4-5、4-7、4-10、4-13、4-14、4-15、4-16、13、17、27、31、44、52、63、82、85、92、96、100、110、123、126、140、143、166、172、219、267、272、280、292、295、312、314、370、376、378、380、390、392、394、410、417、419、427、429、431、433、438、442、451、457、462、466、469、475、477、480、482、493、495、497、499、505、及び507からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物:
式中、
m1、m2、m、p、drug、Z3、Lv1、及びLv2は、請求項1と同じ定義である;
L、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、及びL8は同一の又は異なる、請求項1のL1と同じ定義である;
Drug、Drug1、Drug2、Drug3、Drug4、Drug5、Drug6、Drug7、及びDrug8は同一の又は異なる、請求項1のDrugと同じ定義である。 - 治療有効量の請求項1、17~32のいずれか1項に記載の共役体化合物と、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれの組み合わせと、を含む、がん、自己免疫疾患、又は感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
- インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo)、又はエクスビボ(ex vivo)で細胞殺傷活性を有する、請求項1、17~32のいずれか1項に記載に記載の共役体化合物。
- 前記連結体成分、R1、R2、L、L1、L1’、L1’’、L1’’’、L2、L2’、L2’’、L3、L4、及びL5は独立して、プロテアーゼにより開裂可能である、請求項1~3、14~33、及び32のいずれか1項に記載の共役体化合物又は化合物。
- 治療有効量の請求項1、17~32のいずれか1項に記載に記載の共役体化合物を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体と共に投与される、相乗的にがん、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防するための医薬組成物。
- 以下の1種又は数種から選択される相乗剤と共に投与される、請求項37に記載の医薬組成物:アバタセプト(Orencia)、酢酸アビラテロン(Zytiga(登録商標))、アセトアミノフェン/ヒドロコドン、アドカヌマブ、アダリムマブ、ADXS31-142(Advaxis’)、ADXS-HER2(Advaxis’)、アファチニブ ジマレエート(Gilotrif(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチオニン(Panretin(登録商標))、アド-トラスツズマブエム(Kadcyla(商標))、アンフェタミン混合塩(アンフェタミン/デキストロアンフェタミン、又はadderall XR)、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アトルバスタチン、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))、アヴェルマブ、ベリノスタット(Beleodaq(商標))、ベバシズマブ (Avastin(登録商標))、カバジタキセル(Jevtana(登録商標))、カボザチニブ(Cometriq(商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))、ブリナツモマブ(Blincyto(商標))、ボルテゾミブ (Velcade(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、ブレンツキマブ ベドチン(Adcetris(登録商標))、ブデソニド、ブデソニド/ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、セレコキシブ、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ (Xalkori(登録商標))、コセンティクス(Cosentyx)、CTL019、ダビガトラン、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、ダラツマブ(Darzalex)、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ダサチニブ (Sprycel(登録商標))、デニロイキン ジフチトクス(Ontak(登録商標))、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、デパコテ(Depakote)、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、Dignitana DigniCap Cooling System、ジヌツキシマブ(Unituxin(商標))、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、エロツズマブ、エムトリシタビン/リルピビリン/フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、エポエチンα、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エゼチミブ、エゼチミブ/シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン/サルメテロール、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ガジバ(Gazyva)、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、グラチラマー、酢酸ゴセレリン(Zoladex)、イコチニブ、イマチニブ(Gleevec)、イブリツモマブ チウキセタン(Zevalin(登録商標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、インフリキシマブ、イニパリブ、インスリン アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、イピリムマブ (Yervoy(登録商標))、臭化イプラトロピウム/サルブタモール、イクサゾミ(Ninlaro(登録商標))、カヌマ(Kanuma)、酢酸ランレオチド(Somatuline(登録商標)デポ)、レナリドマイド、レナリオミド(Revlimid (登録商標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvima(商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、LN-144(Lion Biotech)、MEDI4736(AstraZeneca, Celgene)、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ニラパリブ、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標))、オラパリブ(Lynparza(商標))、オルメサルタン、オルメサルタン/ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω3脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ(Ibrance(登録商標))、パリビズマブ、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、パノビノスタット(Farydak(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta)、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド(Pomalyst(登録商標))、プレガバリン、ProscaVax、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム223塩化物(Xofigo (登録商標))、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ラニビズマブ、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、リバロキサバン、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ(Jakafi(商標))、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ(Sylvant(商標))、シタグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー(Tafinlar)、タラゾパリブ、テラプレビル、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、テノホビル/エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド(Immunoprin、Talidex)、臭化チオトロピウム、トレミフェン(Fareston(登録商標))、トラメチニブ(Mekinist(登録商標))、トラスツズマブ、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ベネトクラックス、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、ジバフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
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