MXPA06012606A - Un metodo facil para sintetizar compuestos de bacatina iii. - Google Patents
Un metodo facil para sintetizar compuestos de bacatina iii.Info
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Abstract
Un proceso para sintetizar de la bacatina III C-7 protegido representado por la formula (A), que comprende reaccionar un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la formula (B) con un agente de proteccion y un agente de acilacion en la presencia de una amina secundaria y un compuesto que contiene nitrogeno. Tambien, un procedimiento para sintetizar un compuesto de 10-deacetilbacatina III C-7 protegido representado por la formula (C), que comprende reaccionar un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la formula (B) con un agente de proteccion en la presencia de una amina secundaria y compuesto que contiene nitrogeno. En ambos procedimientos el compuesto que contiene nitrogeno se selecciona de un heterociclo que contiene nitrogeno o una tiralquilamina. Cuando se selecciona el heterociclo que contiene nitrogeno, puede ser una piridina no sustituida o sustituida, o una pirazina no sustituida o sustituida. Cuando se selecciona una trialquilamina, puede ser, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina. (A, B, C) en donde PG1 representa el residuo organico del agente del proteccion, PG2 represente el residuo organico del agente de acilacion, y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterociclico.
Description
UN MÉTODO FÁCIL PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE BACATINA III
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/570,834, presentada el 14 de mayo del 2004, la descripción completa de la cual está expresamente incorporada aquí mediante referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuesto de bacatina III. Estos compuestos son precursores útiles para la síntesis de taxoides. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la síntesis de un intermediario para los compuestos de bacatina III.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los diterpenoides de taxano o taxoides son de gran interés debido a sus potentes actividades anti-tumor de dos miembros de esta familia, el producto natural paclitaxel (Taxol™, 1) y su análogo semi-sintético docetaxel (Taxotere™, 2).
Paclitaxel primero se aisló de la corteza del árbol de tejo del pacífico (Taxus brevifolia), con rendimientos muy bajos. Subsiguientemente, se reportó una ruta semi-sintética para paclitaxel de un producto natural más fácilmente disponible, 10-deacetilbacatina III (3).
Para síntesis de taxoides, la cadena lateral C-13 se sintetizó separadamente y se acopló a bacatina adecuadamente modificada, principalmente, derivado de 10-deacetilbacatina III (3), en donde los grupos hidroxilo C-7 y el C-10 se protegieron selectivamente, de tal forma que el único lugar para el acoplamiento podría ser a través del grupo C-13 hidroxilo. El grupo protector utilizado para el grupo C-7 hidroxilo usualmente es el grupo trietilsililo (TES), mientras la posición C-10 está protegida según su éster de acetato para dar 7-trietilsililbacatina III (5).
En 10-deacetilbacatina III (3), el grupo C-1 hidroxilo terciario estéricamente inhibido es menos efectivo, seguido por el grupo C-13 hidroxilo. El grupo C-7 hidroxilo es más fácil de acceder y por lo tanto más reactivo que el grupo C-10 hidroxilo. Como resultado de la reactividad más alta del grupo hidroxilo en la posición C-7, se han dirigido intentos para la conversión de 10-deacetilbacatina III (3) a bacatina III (4) o
7-trietilsililbacatina III (5) para la protección del grupo hidroxilo en la posición C-7 primero, usualmente en la forma de su éster de dietilsililo, según se reporta en Denis y otros (J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917). Esto fue seguido por la acilación en la posición C-10. De acuerdo con este reporte, se utilizó una cantidad en exceso de clorotrietilsilano y piridina. El tiempo de reacción fue de 20 horas para la protección del grupo C-7 hidroxilo según su éter de trietilsililo, y 48 horas para la protección del C-10 hidroxilo como su éster de acetato.
Se reportó un método similar a través de Bastad y otros (WO 95/26967), excepto que esta vez se reportó una temperatura más baja (5°C) y un tiempo re reacción aún más largo (40 horas) para la protección de C-7 hidroxilo y su éter de trietilsililo, y se reportaron 48 horas para la acilación de C-10 hidroxilo. Otro método de 2 pasos (US2002/0087013 A1) utiliza clorotrietilsilano e imidazol en dimetilformamida a 0°C en el primer paso para formar el éter trietilsililo seguido por purificación cromatográfica. El siguiente paso de acetilación se condujo a -40°C, seguido por otra purificación cromatográfica para dar 7-trietilsililbacatina III (5). Los métodos alternativos para la producción de 7-trietilsililbacatina III (5) también se reportaron por Sist. y otros (patente de E. U. A. No. 5,914,411) y Holton y otros (Tetrahedrom Lett., 1998, 39, 2883). En estos procedimientos, la posición C-10 primero se acila selectivamente, seguida por la protección del C-7 hidroxilo. Sin embargo, estos métodos tienen varias desventajas que incluyen: a) requerir dos pasos con la purificación después de cada paso, b) un tiempo de reacción más largo, y c) el potencial de una incorporación no deseada de los grupos trietilsililo simultáneamente tanto en la posición C-7 como en la posición C-10. De esta forma, todos los métodos para incorporación de grupos protectores apropiados en las posiciones C-7 y C-10 de 10-deacetilbacatina III (3), descritas hasta ahora, involucran tiempos de reacción muy largos, utilizan reactivos en exceso, temperaturas estrictamente controladas o múltiples pasos de reacción y purificación, y la generación potencial de productos laterales indeseados, haciendo el proceso difícil y costoso de perfeccionar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, un objeto de esta invención es proveer un nuevo, útil, perfeccionable y no costoso método para la conversión de un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) aún compuesto de bacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (A), que puede ser fácilmente utilizado en procedimientos comerciales para la semi-síntesis de paclitaxel, docetaxel y otros taxoides. Otros taxoides incluyen aquellos que contienen varios grupos R que comprenden fenilo o heterociclos sustituidos. Dichos grupos R son conocidos por un experto en la técnica y se pueden encontrar, por ejemplo, en las patentes de E. U. A. Nos. 5,728,725 y 6,340,701 , las descripciones de las cuales se incorporan expresamente aquí por referencia. Otro objeto de esta invención es proveer un nuevo, útil, perfeccionable, y no costoso método para la conversión del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) a un compuesto 10-deacetilbacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (C) que puede a su vez convertirse a un compuesto de bacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (A).
B
Estos y otros objetos han sido logrados a través de la provisión de un procedimiento para sintetizar un compuesto de bacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (A) que comprende la reacción de un compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) con un agente protector y un agente de acilación en la presencia de una amina secundaria y un compuesto que contiene nitrógeno. El compuesto que contiene nitrógeno se selecciona de un heterociclo que contiene nitrógeno o de una trialquilamina como se describe de forma más completa a continuación.
B en donde PGÍ representa el residuo orgánico del agente protector, PG2 representa el residuo orgánico del agente de acilación y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. Preferiblemente, el grupo arilo representado por R es un grupo representado por la siguiente fórmula:
en donde las R's pueden ser iguales o diferentes y cada una representa H, un grupo de extracción de electrón o un grupo de donación de electrón y n representa 0 , o un entero de 1 a 3. Más preferiblemente, el grupo arilo es fenilo o feniio sustituido. Preferiblemente, el grupo de extracción de electrón representado por R' se selecciona del grupo que consiste de -F, -NO2, -CN, -C1 , -CHF2 y -CF3, y el grupo donador de electrón representado por R' se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8 y -OR9, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y R9 representa un grupo alquilo lineal y tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R7 y R8 son preferiblemente iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 4 átomos de carbono. También se prefiere que R7 y R8 sean iguales y representen un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Además, más preferiblemente, el sustituyente -NR7R8 se selecciona del grupo que consiste de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo o isobutilo terciario. Más preferiblemente, R' es -OCH3 o un cloro. El grupo arilo representado por R es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido, tal como metoxifenilo, dimetoxifenilo, o clorofenilo, y más preferiblemente está representado por la siguiente fórmula:
El grupo heterocíclico representado por R es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los ejemplos incluyen furilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y oxazinilo. Preferiblemente, el grupo heterocíclico representado por R es furilo o tienilo. Más preferible, el grupo heterocíclico representado por R se representa por la siguiente fórmula:
<r. PGT es preferiblemente trialquilsllilo. PG2 es preferiblemente acilo. Más preferiblemente, PG! es trietilsililo y PG2 es acetilo. El grupo alquilo es igual o diferente y se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo, en donde la porción de propilo representa propilo normal o isopropilo, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo. En la presente invención, el agente de protección preferiblemente es un compuesto de organosilano y más preferiblemente, un compuesto de organosilano representado por la fórmula (R")3SiX, en donde las R" pueden ser iguales o diferentes y cada una independientemente representa metilo, etilo, propilo normal, isopropílo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo, y X representa un grupo saliente. Preferiblemente, el grupo saliente representado por X es un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, o trifluorometansulfonato. Más de preferencia, el agente protector es clorotrietilsilano. En la presente invención, el agente de acilación preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de haluros de acilo y anhídridos de acilo. Más preferible, el agente de acilación se selecciona del grupo de cloruro de acetilo y anhídrido acético. Más preferible, el agente de acilación es anhídrido acético. En la presente invención, la amina secundaria preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de imidazol, o imidazoles sustituidos, y más preferible imidazol. En la presente invención, el compuesto que contiene nitrógeno es preferiblemente anhidro y también preferiblemente se selecciona de una trialquilamina o un heterociclo que contiene nitrógeno, preferiblemente piridina. Ejemplos de dialquilaminas adecuados incluyen trimetilamina, trietilamina, diisopropiietilamina, tri-n-propilamina y tri-n-butilamina. Ejemplos de heterociclos que contienen nitrógeno adecuados incluyen piridina no sustituida o sustituida tal como 2-picolina, 3-picolina, y 4-picolina y pirazina no sustituida o sustituida, tal como metilpirazina. De acuerdo con la presente invención, la cantidad del agente protector es preferiblemente alrededor de 2 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La cantidad del agente de acilación está preferiblemente en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La cantidad de la amina secundaria preferiblemente alrededor de 1 a aproximadamente 6 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de 10-diacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La cantidad del compuesto que contiene nitrógeno es preferiblemente de 0.5 mi por 0.1 g del compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La reacción continua suavemente a atmósfera ambiente y temperatura ambiente. El procedimiento también se puede llevar a cabo en una atmósfera seca. El procedimiento está sustancialmente completo en menos de aproximadamente 5 horas. La invención también provee un procedimiento para sintetizar un compuesto de 10-deacetilbacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (C) que comprende reaccionar un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) con un agente de protección en la presencia de una amina secundaria y un compuesto que contiene nitrógeno. El compuesto que contiene nitrógeno se selecciona de un heterociclo que contiene nitrógeno o una trialquilamina como se describe más completamente a continuación.
B en donde PG1 representa el residuo orgánico del agente de protección, y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. Preferiblemente, el grupo arilo representado por R es un grupo representado por la siguiente fórmula:
en donde R' pueden ser iguales o diferentes y cada una representa H, un grupo de extracción de electrón o un grupo de donación de electrón, y n representa 0 , o un entero de 1 a 3. Más preferiblemente, el grupo arilo representado por R es fenilo o fenilo sustituido. Preferiblemente, el grupo de extracción de electrón representado por R' se selecciona del grupo que consiste de -F, -NO2, -CN, -C1 , -CHF2 y -CF3, y el grupo donador de electrón representado por R' se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8 y -OR9, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y R9 representa un grupo alquilo lineal y tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R7 y R8 son preferiblemente iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 4 átomos de carbono. También se prefiere que R7 y R8 sean iguales y representen un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Además, más preferiblemente, el sustituyente -NR7R8 se selecciona del grupo que consiste de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo. Más preferiblemente, R' es -OCH3 o un cloro. El grupo arilo representado por R es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido, tal como metoxifenilo, dimetoxifenilo, o clorofenilo, y más preferiblemente está representado por la siguiente fórmula:
El grupo heterocíclico representado por R es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los ejemplos incluyen furilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y oxazinilo. Preferiblemente, el grupo heterocíclico representado por R es furilo o tienilo. Más preferible, el grupo heterocíclico representado por R se representa por la siguiente fórmula:
PG! es preferiblemente trialquilsililo. Más preferiblemente, PGi es trietilsililo. El grupo alquilo es igual o diferente y se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo. En la presente invención, el agente de protección preferiblemente es un compuesto de organosilano y más preferiblemente, un compuesto de organosilano representado por la fórmula (R")3SiX, en donde las R" pueden ser iguales o diferentes y cada una independientemente representa metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo, y X representa un grupo saliente. Preferiblemente, el grupo saliente representado por X es un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, o trifluorometansulfonato. Más de preferencia, el agente protector es clorotrietilsilano. En la presente invención, la amina secundaria preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de imidazol, e imidazoles sustituidos, y más preferible imidazol. En la presente invención, el compuesto que contiene nitrógeno es preferiblemente anhidro y selecciona de una trialquilamina o un heterociclo que contiene nitrógeno, preferiblemente piridina. Ejemplos de dialquilaminas adecuados incluyen trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina y tri-n-butilamina. Ejemplos de heterociclos que contienen nitrógeno adecuados incluyen piridina no sustituida o sustituida tal como 2-picolina, 3-picolina, y 4-picolina y pirazina no sustituida o sustituida, tal como metilpirazina. De acuerdo con la presente invención, la cantidad del agente protector es preferiblemente alrededor de 2 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La cantidad de la amina secundaria preferiblemente alrededor de 2 a aproximadamente 6 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La cantidad del compuesto que contiene nitrógeno es preferiblemente de 0.5 mi por 0.1 g del compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). La reacción continua suavemente a atmósfera ambiente y temperatura ambiente. El procedimiento también se puede llevar a cabo en una atmósfera seca. El procedimiento está sustancialmente completo en menos de aproximadamente 20 minutos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 describe la conversión de los compuestos de 10-deacetilbacatina III de la fórmula (B) en compuestos de bacatina III C-7 protegidos de la fórmula (A). En la fórmula A y B, PGT representa el residuo orgánico del agente protector, PG2 representa el residuo orgánico del agente de acilación y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. La Figura 2 describe la conversión de los compuestos de 10-deacetilbacatina III de la fórmula (B) en compuestos de 10-deacetilbacatina III C-7 protegidos de la fórmula (C).
En la fórmula B y C, PGi representa el residuo orgánico del agente protector y R representa un grupo arilo cíclico sustituido o un grupo heterocíclico. La Figura 3 describe la conversión de los compuestos 10-deacetilbacatina III (3a-d) dentro de los compuestos de 7-trietilsililbacatina III (5-d). La Figura 4(a) describe la síntesis de 7-trietil-2-debenzoil-2-(2-tiofenoil)bacatina III (7) de 2-debenzoil-2-(2-tiofenil)10-deacetilbacatina III (6). La Figura 4(b) describe la síntesis de 7-trietilsilil-2-debenzoil-2-(3-furoil)bacatina III (9) de 2-debenzoil-2-(3-furoil)-10-deacetilbacatina III (8). La Figura 5 describe la conversión de 10-deacetilbacatina III y derivados (3a-d) al compuesto 7-tr¡etils¡lil-10-deacetilbacatina III y sus derivados (3e-h). La 6(a) describe la síntesis de 7-trietilsilil-2-debenzoil-2-(2-tiofenoil)-10-deacetilbacatina III (7a) de 2-debenzoil-2-(2-tiofenoil)-10-deacetilbacatina III (6a). La Figura 6(b) describe la síntesis de 7-trietilsilil-2-debenzoil-2-(3-furoil)-10-deacetilbacatina III (9a) de 2-debenzoil-2-(3-furoil)-10-deacetilbacatina III (8a).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un método para la síntesis de un compuesto de bacatina III C-7 protegida de la fórmula (A) de un compuesto de 10-deacetilbacatina III de la fórmula (B) en un paso (Figura 1) sin la necesidad de la purificación de ningún intermediario. La presente invención también provee una síntesis mejorada de un compuesto de 10-deacetilbacatina III C-7 protegida de la fórmula (C) (Figura 2). El compuesto 10-deacetilbacatina III C-7 protegida de la fórmula (C) puede a su vez convertirse en el compuesto de bacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (A) de acuerdo con los métodos descritos aquí o a través de los procedimientos publicados, tales como aquellos descritos en Denis y otros, J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917, WO 95/26967 y US 2002/0087013 A1 , las descripciones de las cuales se incorporan expresamente aquí por referencia.
Una característica clave de esta invención es la adición de una amina secundaria a la mezcla de reacción en la presencia de un compuesto que contiene nitrógeno, que acelera extremadamente la reacción. La reacción continúa en un tiempo considerablemente más corto que cualquiera de los métodos previamente reportados, y producen los productos deseados con altos rendimientos. Por ejemplo, la conversión de un compuesto de 10-deacetilbacatina III de la fórmula (B) en su compuesto de éter 7-protegido de la fórmula (C) se completa en menos de aproximadamente 20 minutos y en rendimientos cuantitativos. El proceso de un paso para la conversión del compuesto 10-deacetilbacatina III de la fórmula (B) a un compuesto de bacatina III C-7 protegido de la fórmula (A) también continúa con rendimientos cuantitativos, y se completa en menos de
5 horas. Sin embargo, la reacción se puede agitar durante la noche sin la formación de una cantidad observable de productos laterales. El procedimiento completo se puede llevar a cabo a temperatura ambiente sin la necesidad de enfriar o calentar. Generalmente, "temperatura ambiente" es de aproximadamente 15 a 35°C, preferiblemente aproximadamente de 20 a 30°C, e incluye la temperatura ambiente la cual es generalmente de alrededor de 20-25°C. El procedimiento es fácilmente perfeccionable. El procedimiento descrito aquí continúa suavemente en una atmósfera ambiente, por ejemplo, sin el uso de una atmósfera de argón o nitrógeno. La reacción también se puede llevar a cabo bajo una atmósfera seca, tal como bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Un experto en la técnica conocerá, según sea necesario la temperatura y condiciones apropiadas para llevar a cabo el procedimiento completo. En la fórmula estructural (A), (B) y (C), R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. Ejemplos del grupo arilo representados por R incluyen los compuestos representados por la siguiente fórmula: (R aT?
en donde las R's pueden ser iguales o diferentes y cada una representa H, un grupo de extracción de electrón o un grupo de donación de electrón, y n representa 0, o un entero de 1 a 3. R es preferible fenilo o fenilo sustituido. Ejemplos del grupo de extracción de electrón representado por R' incluyen -F, -NO2, -CN, -C1 , -CHF2 y -CF3. Ejemplos del grupo donador de electrón incluyen -NR7R8 y -ORg, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y R9 representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R7 y R8 también son preferiblemente un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente R y R8 son iguales y representen un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de -NR7R8 incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo. Más preferiblemente, R' es -OCH3 o un cloro. El grupo arilo representado por R es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido, tal como metoxifenilo, dimetoxifenilo, o clorofenilo, y más preferiblemente está representado por la siguiente fórmula:
El grupo heterocíclico representado por R es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos. Ejemplos de los heteroátomos incluyen oxígeno, nitrógeno, y azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico representados por R incluyen furilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y oxazolilo. Preferiblemente, el grupo heterocíclico representado por R es furilo o tienilo, más preferiblemente 2-tienilo o 3-tienilo, o 3-furilo Los análogos de 10-deacetilbacatina III, que llevan diferentes sustituyentes C-2, por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula (B) en donde R es 3-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-clorofenilo, 2-tienilo y 3-furilo pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento como se describe previamente en Ojiva y otros, BioOrg. Med. Chem Lett, 9; 3423-3428, 1999, y E. Baloglu y otros, BioOrg. Med. Chem., 11 ; 1557-1568, 2003. Las descripciones completas de Ojiva y otros, y Baloglu, y otros, se incorporan expresamente aquí por referencia. Se pueden preparar otros análogos a través de un procedimiento análogo, fácilmente determinado por un experto en la técnica. De acuerdo con la presente invención, el proceso para sintetizar un compuesto de bacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (A) comprende reaccionar un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) con un agente protector y un agente de acilación en la presencia de una amina secundaria y un compuesto que contiene nitrógeno seleccionado de una trialquilamina, o un heterociclo que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piridina no sustituida o sustituida y pirazina no sustituida o sustituida.
B
en donde PGi representa el residuo orgánico del agente de protección, PG2 representa el residuo orgánico del agente de acilación, y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. Más específicamente, se disolvió una cantidad seleccionada de un compuesto 10-deacetilbacatina III representada por la fórmula (B) en un solvente que comprende un compuesto que contiene nitrógeno. Es deseable que el compuesto que contiene nitrógeno sea anhidro. Después, se introdujo una amina secundaria a esta solución, seguido por la adición secuencial de un agente de protección y un agente de aciiación. En este método se prefiere que se utilicen 0.5 mi de un compuesto que tiene nitrógeno parta cada 0.1 g del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). También se prefiere que se utilicen 2 equivalentes del agente de protección con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). Cuando se utilizan menos de aproximadamente 2 equivalentes del agente de protección, la protección C-7 podría no completarse. Cuando se utilizan más de 2 equivalentes del agente de protección, los productos multi-protegidos podrían observarse. La cantidad de la amina secundaria es preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B), y la cantidad del agente de acilación está preferiblemente en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes con base en el compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). Se prefiere utilizar alrededor de 6 equivalente de la amina secundaria y alrededor de 15 equivalentes del agente de acilación. La cantidad del agente de acilación utilizada se puede incrementar hasta aproximadamente 20 equivalentes sin la formación de productos laterales. Un experto en la técnica sabrá como agregar, según sea necesario un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, éter, 1 ,2-dimetoxietano y dioxano. La reacción da excelentes rendimientos con un mínimo de 95% de rendimiento para la trietilsililación de la posición C-7 y de un 90-95% de rendimiento para la acilación del hidroxilo C-10. Un agente de protección adecuado es un compuesto de organosilano. Ejemplos de agentes protectores incluyen compuestos de organosilano representados por la fórmula (R")3SiX, en donde las R" pueden ser ¡guales o diferentes y cada una independientemente representa metilo, etilo, normal-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo, y X representa un grupo saliente. Preferiblemente, el grupo saliente representado por X es un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, o trifluorometansulfonato. El agente de protección es preferiblemente cloruros de trialquilsililo, tosilatos de trialquilsililo, mesilatos de trialquilsililo y trifluoromentansulfonatos de trialquilsililo y más preferiblemente clorotrietilsilano Ejemplos del agente de acilación preferiblemente incluyen haluros de acilo y anhídridos de acilo. Más preferible, el agente de acilación es cloruro de acetilo o anhídrido acético. Más preferible, el agente de aciiación es anhídrido acético. PGT es preferiblemente trialquilsililo. El grupo alquilo es Igual o diferente y selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo. PG2 es preferiblemente acilo. Más preferiblemente, PG es trietilsililo y PG2 es acetilo. Ejemplo de la amina secundaria incluyen imidazol e imidazoles sustituidos.
Preferiblemente, la amina secundaria es imidazol. Con base en las enseñanzas de la presente invención, un experto en la técnica también puede utilizar otras aminas secundarias tales como pirazol, triazol, o tetrazol no sustituidos o sustituidos. Ejemplos del compuesto que contienen nitrógeno incluyen trialquilamina y un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piridina no sustituido o sustituida o pirazina no sustituida o sustituida. En la trialquilamina, el grupo alquilo puede ser igual o diferente y se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo, en donde el propilo puede ser propilo o isopropilo normal y el grupo butilo puede ser butilo normal, sec-butilo, ter-butilo o iso-butilo. Ejemplos de trialquilaminas adecuadas incluyen trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina y tri-n-butilamina. Ejemplos de heterociclos que contienen nitrógeno adecuados incluyen piridina no sustituida o sustituida tai como 2-picolina, 3-picolina y 4-picolina y pirazina no sustituida o sustituida, tal como metilpirazina. Preferiblemente, el compuesto que contiene nitrógeno es piridina. La presente invención también provee un procedimiento para sintetizar el compuesto 10-deacetilbacatina III C-7 protegido representado por la fórmula (C), que comprende reaccionar un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) con un agente de protección en la presencia de una amina secundaria y un compuesto que contiene nitrógeno seleccionado de trialquilamina (por ejemplo trietilamina) o un heterociclo que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piridina no sustituida y sustituida o pirazina no sustituida o sustituida,
B
en donde PGi representa el residuo orgánico del agente de protección, y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. Más específicamente, se disolvió una cantidad seleccionada de un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) en un solvente que comprende un compuesto que contiene nitrógeno. Es deseable que el compuesto que contiene nitrógeno sea anhidro. Después, se introdujo una amina secundaria a esta solución, seguido por la adición un agente de protección y un agente de protección. En este método se prefiere que se utilicen 0.5 mi de un compuesto que tiene nitrógeno para cada 0.1 g del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). También se prefiere que se utilicen 2 equivalentes del agente de protección con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). Cuando se utilizan menos de aproximadamente 2 equivalentes del agente de protección, la protección C-7 podría no completarse. Cuando se utilizan más de 2 equivalentes del agente de protección, los productos multi-protegidos podrían observarse. La cantidad de la amina secundaria es preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). Se prefiere utilizar alrededor de 6 equivalentes de la amina secundaria. Un experto en la técnica sabrá como agregar, según sea necesario un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, éter, 1 ,2-dimetoxietano o dioxano. Un agente de protección adecuado es un compuesto de organosilano. Ejemplos de agentes protectores incluyen compuestos de organosilano representados por la fórmula
(R")3SiX, en donde las R" pueden ser iguales o diferentes y cada una independientemente representa metilo, etilo, normal-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo, y X representa un grupo saliente. Preferiblemente, el grupo saliente representado por X es un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, o trifluorometansulfonato. El agente de protección es preferiblemente cloruro de trialquilsililo, tosilato de trialquilsililo, mesilato de trialquilsililo y trifluoromentansulfonato de trialquilsililo y más preferiblemente clorotrietilsilano Ejemplos de la amina secundaria incluyen imidazol e imidazoles sustituidos. Preferiblemente, la amina secundaria es imidazol. Con base en las enseñanzas de la presente invención, un experto en la técnica también puede utilizar otras aminas secundarias tales como pirazol, triazol, o tetrazol no sustituidos o sustituidos. Ejemplos del compuesto que contienen nitrógeno incluyen trialquilamina y un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piridina no sustituido o sustituida o pirazina no sustituida o sustituida. En la trialquilamina, el grupo alquilo puede ser igual o diferente y se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo, en donde el grupo propilo puede ser propilo o isopropilo normal y el grupo butilo puede ser butilo normal, sec-butilo, ter-butilo o ¡so-butilo. Ejemplos de trialquilaminas adecuadas incluyen trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina y tri-n-butilamina. Ejemplos de heterociclos que contienen nitrógeno adecuados incluyen piridina no sustituida o sustituida tal como 2-picolina, 3-picolina y 4-picolina y pirazina no sustituida o sustituida, tal como metilpirazina. Preferiblemente, el compuesto que contiene nitrógeno es piridina. La presente invención también se describe en los siguientes ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada a esto. A menos que se especifique otra cosa, todos los porcentajes y proporciones descritos aquí son en moles con base en la cantidad del compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B). Todas las referencias aquí y los ejemplos que siguen están incorporados expresamente por referencia en su totalidad.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Síntesis de 7-trietilsililbacatina III (5a, Figura 3) Se disolvió 10-deacetilbacatina III (3a) (0.1 g, 0.18 mmoles) en 0.5 mi de piridina a aproximadamente 20 a 25°C. No se utilizó una atmósfera de argón con nitrógeno. Se agregó imidazol (0.074 g, 1.08 mmoles) a la mezcla de reacción a aproximadamente 20 a 25°C, seguido por una adición por goteo de clorotrietilsilano (0.06 mi, 0.36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a aproximadamente 20 a 25°C, y después se trató con anhídrido acético (0.37 mi, 3.9 mmoles). La reacción se completó en 4 horas para dar el producto deseado (5a).
EJEMPLO 2 Síntesis de 7-trietilsilil-2-debenzoil-2-(2,5-d¡metoxibenzoil)bacatina III (5b, Figura 3) Se trató una solución de 2-debenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-deacetilbacatina III (3b) (1.50 g, 2.48 mmoles) en 7 mi de piridina con imidazol (0.675 g, 9.93 mmoles), seguido por clorotrietilsilano (0.830 mi, 4.97 mmoles). La mezcla se dejó en agitación a aproximadamente 20 a 25°C, y el avance de la reacción se monitoreo a través de TLC (60%) de acetato de etilo en hexano). Después de 15 minutos, la mono-protección se completó y se introdujo anhídrido acético (9.2 mi, 97.6 mmoles) en la reacción. El avance de la reacción después se monitoreó a través de TLC (30% de acetato de etilo en cloruro de metileno), y se encontró que se completó en 5 horas a aproximadamente 20 a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, y se lavó con 25 mi de agua, seguido por 25 mi de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, utilizando 30% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para dar el producto deseado (5b) como un sólido blanco (1.25 g, 71% de rendimiento): 1H NMR (CDCI3) d 0.55 (m, 6 H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 9 H), 1.06 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.22 (m, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.81 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.28 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.31 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J= 6.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.84 (br t, 1 H), 4.91 (d, J= 8.6 Hz, 1
H), 5.61 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.93 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1 H), y 7.37 (d, J= 3.2 Hz 1 H). Espectro de masa: m/z para C3gH56O13SiNa+: calculado: 783.35; encontrado: 783.36.
EJEMPLO 3 Síntesis de 7-trietilsilil-2-debenzoil-2-(3-metoxibenzoiI)bacatina (5d,
Figura 3) A una solución de 2-debenzoil-2-(3-metoxibenzoi!)-10-deacetilbacatina III) (3d, 222 mg, 0.39 mmoles) en 1.5 mi de piridina se agregó imidazol (105 mg, 1.55 mmoles) seguido por dorotrietilsilano (0.129 mi, 0.77 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente, y el avance de la reacción se monitoreó a través de análisis TLC (60% de acetato de etilo en hexano). Después de 5 minutos, se completó la mono-protección, y se introdujo anhídrido acético (0.78 mi, 7.73 mmoles) a la reacción. El avance de la reacción después se monitore? a través de TLC (30% de acetato de etilo en diclorsmetano) y se encontró que se completó en 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mi de acetato de etilo, se lavó con 5 mi de agua, después 5 mi de salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó a través de TLC de preparación sobre gel de sílice utilizando 30% de acetato de etilo en diclorometano (v/v) como eluyente para dar 5d como un sólido blanco (219 mg, 78% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3) d 0.57 (m, 6 H), 0.92 (m, 9 H), 1.03 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.168 (s, 3 H), 2.174
(s, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.52 (m, 1 H), 3.87 (m, 3 H), 4.13 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J= 6.8, 10.4 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.95 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.61 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.69 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1 H). 13C NMR (CDCI3) 5.6, 7.0, 10.2, 15.2, 20.4, 21.2, 23.0, 27.1 , 37.6, 38.7, 43.1 , 47.6, 55.7, 59.0, 68.2, 72.7, 75.1 , 76.1, 76.8, 79.0, 81.2, 84.5,
115.0, 120.3, 122.8, 129.9, 131.0, 132.9, 144.4, 160.0, 167.2, 169.7, 171.0, 202.6. d m/z MS para C38H54O12S¡Na+: calculado: 753.3; se encontró: 753.2.
EJEMPLO 4 Síntesis de 7-trietilsililoxi-2-debenzoil-2-(3-furoil)-bacatina III (9, Figura 4b) Se agregó por goteo 2 equivalentes de cloroetilsilano a una mezcla de 2-debenzoil-2-(3-furoil)-10-deacetilbacatina III (8, 1 equivalente) y 6 equivalentes de tmidazol, en piridina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se completó. Se agregaron por goteo 20 equivalentes de anhídrido acético a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el produjo se extrajo en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacado. El material crudo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/diclorometano (v/v) para dar el producto 9 deseado. 1H NMR
(CDCI3) d 0.58 (m, 6H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.64 (s, 1 H), 1.66 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.21 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.52 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 6.8, 10.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.96 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.77 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07
(dd, J - 0.8, 1.6 Hz, 1 H). 13C NMR (CDCI3) d 5.5, 6.9, 10.1, 15.2, 20.2, 21.1 , 22.9, 27.0, 37.4, 38.3, 42.9, 47.4, 58.8, 68.1 , 72.5, 74.3, 75.9, 76.8, 78.9, 81.1 , 84.4, 110.0, 119.2, 132.8, 144.1 , 144.3, 148.8, 163.7, 169.6, 170.9, 202.3. m/z MS para C35H5oO12SiNa+: calculado: 713.3; se encontró: 713.1
Claims (69)
1. Un procedimiento para sintetizar un compuesto representado por la fórmula (A) que comprende hacer reaccionar un compuesto de 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) con un agente de protección y un agente de acilación en la presencia de una amina secundaria y un compuesto que contiene nitrógeno seleccionado de una trialquilamina o un heterociclo que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piridina no sustituida o sustituida y pirazina no sustituida o sustituida,
B en donde PGi representa el residuo orgánico del agente de protección, PG2 representa el residuo orgánico del agente de acilación, y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo arilo es un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde R' puede ser igual o diferente y cada uno representa H, un grupo de extracción de electrón o un grupo donador de electrón, y n representa 0 o un entero de 1 a 3.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo arilo representado por R es fenilo o fenilo sustituido.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por el grupo de extracción de electrón se selecciona del grupo que consiste de -F, -NO2, -CN, -C1 , -CHF2 y -CF3.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo donador de electrón se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8 y -ORg, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y R9 representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por R' representa -OCH3 o cloro.
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo arilo representado por R se selecciona del grupo que consiste de metoxifenilo, dimetoxifenilo y clorofenilo.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo arilo representado por R se selecciona del grupo que consiste de la siguiente fórmula:
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 4 átomos de carbono.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 y R8 son iguales y representan un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado por que -NR7R8 se selecciona del grupo que consiste de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R se selecciona del grupo que consiste de furilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y oxazolilo.
14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R se selecciona de tienilo o furilo.
15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R se selecciona de la siguiente fórmula: (V
16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque PGi es trialquilsililo.
17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque PG2 es acilo.
18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizado porque PG-i es trietilsililo y PG2 es acetilo.
19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de protección es un compuesto de organosilano.
20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de protección es un compuesto de organosilano representado por la fórmula (R")3SiX, en donde las R" pueden ser ¡guales o diferentes y cada una independiente representa metilo, etilo, propilo normal, isopropilo o ter-butilo, y X representa un grupo saliente.
21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el grupo saliente representado por X se selecciona del grupo consiste de un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, y triflurometansulfonato.
22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de protección es clorotrietilsilano.
23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de acilación se selecciona del grupo que consiste de haluros de acilo y anhídridos de acilo.
24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de acilación se selecciona del grupo que consiste de cloruro de acetilo y anhídrido acético.
25. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado por el agente de acilación es anhídrido acético.
26. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la amina secundaria es un imidazol sustituido.
27. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la amina secundaria es imidazol.
28. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto que contiene nitrógeno es un heterociclo que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, pirazina y metilpirazina o una trialquilamina seleccionada del grupo que consiste de trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, y tri-n-butilamina.
29. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto que contiene nitrógeno es piridina o trietilamina.
30. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto que contiene nitrógeno es anhidro.
31. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad del agente protector es de aproximadamente 2 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representada por la fórmula (B).
32. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad del agente de acilación está en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B).
33. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad del la amina secundaria es de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por (B).
34. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad del compuesto que contiene nitrógeno es de aproximadamente 0.5 mi por 0.1 g del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B).
35. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo a temperatura ambiente.
36. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en una atmósfera seca.
37. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo a atmósfera ambiente.
38. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el procedimiento sustancialmente se completa en menos de aproximadamente 5 horas.
39. Un procedimiento para sintetizar un compuesto representado por la fórmula (C), que comprende hacer reaccionar un compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B) con un agente de protección en la presencia de una amina secundaria y compuesto que contiene nitrógeno seleccionado de una trialquilamina o un heterociclo que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piridina no sustituida o sustituida y pirazina no sustituida o sustituida, en donde PG1 representa el residuo orgánico del agente de protección y R representa un grupo arilo simple o sustituido o un grupo heterocíclico.
40. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo arilo representado por R es un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde las R' pueden ser iguales o diferentes y cada una representa H, un grupo de extracción de electrón o un grupo de donación electrón, y n representa 0 o un entero de 1 a 3.
41. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo arilo representado por R es fenilo o fenilo sustituido.
42. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el grupo de extracción de electrón se selecciona del grupo que consiste de -F, -NO2, -CN, -C1 , -CHF2 y -CF3.
43. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el grupo donador de electrón se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8 y -ORg, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y R9 representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.
44. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R' representa -OCH3 o cloro.
45. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo arilo representado por R se selecciona del grupo que consiste de metoxifenilo, dimetoxifenilo y clorofenilo.
46. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo arilo representado por R se selecciona del grupo que consiste de la siguiente fórmula:
47. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado por que R7 y R8 son iguales o diferentes y cada una representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 4 átomos de carbono.
48. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R7 y R8 son iguales y representan un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
49. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque -NR7R8 se selecciona del grupo que consiste de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino, en donde la porción de propilo representa propilo o isopropilo normal, y la porción de butilo representa butilo normal, butilo secundario, butilo terciario o isobutilo.
50. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre.
51. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R se selecciona del grupo que consiste de furilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y oxazolilo.
52. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R se selecciona de tienilo o furilo.
53. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el grupo heterocíclico representado por R se selecciona de la siguiente fórmula:
54. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque PGT es trialquilsililo.
55. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente de protección es un compuesto de organosilano.
56. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado por el agente de protección es un compuesto de organosilano representado por la fórmula (R")3SiX, en donde las R" pueden ser iguales o diferentes y cada una independiente representa metilo, etilo, propilo normal, isopropilo o ter-butilo, y X representa un grupo saliente.
57. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el grupo saliente representado por X se selecciona del grupo que consiste de un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, y triflurometansulfonato.
58. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente de protección es clorotrietilsilano.
59. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la amina secundaria es un imidazol sustituido.
60. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la amina secundaria es imidazol.
61. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto que contiene nitrógeno es un heterociclo que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, pirazina y metilpirazina o una trialquilamina selecciona del grupo que consiste de trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, y tri-n-butilamina.
62. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto que contiene nitrógeno es piridina o trietilamina.
63. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto que contiene nitrógeno es anhidro.
64. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo a temperatura ambiente.
65. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en una atmósfera seca.
66. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo a atmósfera ambiente.
67. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el procedimiento se completa sustancialmente en menos de aproximadamente 20 minutos.
68. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la cantidad del agente de protección es de aproximadamente 2 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por la fórmula (B).
69. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la cantidad de la amina secundaria es de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 equivalentes con base en la cantidad del compuesto 10-deacetilbacatina III representado por (B).
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