CZ284725B6 - Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů - Google Patents
Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284725B6 CZ284725B6 CZ962899A CZ289996A CZ284725B6 CZ 284725 B6 CZ284725 B6 CZ 284725B6 CZ 962899 A CZ962899 A CZ 962899A CZ 289996 A CZ289996 A CZ 289996A CZ 284725 B6 CZ284725 B6 CZ 284725B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- alkoxy
- radical
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C(=O)OCCCC)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů obecného vzorce I ze 7-trialkylsilyltaxanů obecného vzorce II. V obecných vzorcích I a II R.sub.1.n. znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu, acyloxyskupinu a Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III, ve kterém R.sub.2.n. znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu R'.sub.2.n.-O-CO, ve které R'.sub.2.n. znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloakenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo heterocyklyckou skupinu, R.sub.3.n. znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heterocyklickou aromatickou skupinu a buď R.sub.4.n. znamená atom vodíku a R.sub.5.n. znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. tvoří dohromady 5-nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu. V obecném vzorci II symboly R, které jsou stejné nebo odliŕ
Description
Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 7-hydroxytaxanů.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce EP 0 336 840 je popsána příprava taxolu současnou deprotekcí esteru chráněného na bočním řetězci a na taxanovém kruhu pomocí kyseliny chlorovodíkové v alkoholu, jakým je ethanol. Nyní je žádoucí najít způsob umožňující selektivní deprotekci v poloze 7 taxanů, aniž by přitom došlo k deprotekci v poloze 2’. Takovou selektivní deprotekci dosud známé způsoby neumožňují.
Podstata vynálezu
Výše uvedeného cíle je dosaženo způsobem přípravy 7-hydroxytaxanů obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyacetoxyskupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III
(III) ve kterém
R2 znamená benzoylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, nebo
- 1 CZ 284725 B6 skupinu R’2—O—CO—, ve které R’2 znamená terc.butylovou skupinu, která je případně substituována alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoskupmu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou alespoň jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové skupiny obsahují alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin 1 až 4 uhlíkové atomy, zatímco alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo betanaftylové skupiny, a buď
Rt znamená atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující trichlorethylkarbonylovou skupinu, silylovou skupinu, dibenzyldikarbonátovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu a tetrahydropyranovou skupinu, nebo
Rí a R5 společně tvoří oxazolidinovou skupinu, případně mono-substituovanou nebo gemdisubstituovanou v poloze 2 alkoxyfenylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
-2 CZ 284725 B6
O
Z-0 ··
O-Si(R)3 ''// H
V OCOCH3 ócoc6h5 (II) ve kterém Ri a Z mají výše uvedené významy a symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, jednotlivě znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy případně substituovanou fenylovou skupinou, uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou v bazickém organickém rozpouštědle.
Výhodně je bazické organické rozpouštědlo zvoleno z množiny zahrnující pyridin a pyridiny substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy. Výhodně se reakce provádí při teplotě mezi 20 až 80 °C.
Výhodně se způsobem podle vynálezu připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyacetoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III, ve kterém
R2 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R’2-O-CO-, ve které
R’2 znamená terc.butylovou skupinu, a
R3 znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a trifluormethylovou skupinu a buď
R, znamená atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, nebo methoxymethylovou skupinu, l-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu nebo
Rt a R5 tvoří dohromady oxazolidinovou skupinu mono-substituovanou nebo gem-disubstituovanou v poloze 2 alkoxyfenylovou skupinou, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až uhlíkových atomů, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
-3 CZ 284725 B6
Výhodněji se způsobem podle vynálezu připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R] znamená acetyloxy-skupinu,
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce ΠΙ, ve kterém
R2 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R’2-O-CO, ve které
R’2 znamená terč.butylovou skupinu,
R3 znamená fenylovou skupinu a
R4 a R5 tvoří společně oxazolidinovou skupinu substituovanou v poloze 2 4-methoxyfenylovou skupinou.
Pracuje-li se za podmínek způsobu podle vynálezu, potom se zejména nahrazení trialkylsilyloxyskupiny hydroxy-skupinou provádí aniž by došlo k atakování zbytku molekuly a zejména v případě, kdy Z znamená skupinu obecného vzorce III, aniž by došlo k atakování ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem R5 nebo kruhu tvořeného společně obecnými symboly R» a R5.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště užitečné pro přípravu taxoidů odpovídajících obecnému vzorce IV
(IV) a obecnému vzorci V
(V)
-4CZ 284725 B6 ve kterém Ri a Z mají výše uvedené významy, přičemž se postupuje přes meziprodukt obecného vzorce VI
(VI) ve kterém Rj a Z mají výše uvedené významy.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být získány působením halogenidu alkalického kovu (chloridu sodného, jodidu sodného, fluoridu draselného) nebo azidu alkalického kovu (azidu sodného) nebo kvartémí amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrily (acetonitril) a to samostatně nebo ve směsích, při teplotě z teplotního rozmezí od 20 °C do teploty varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s bází zvolenou z bazických organických rozpouštědel, jakými jsou pyridin, pyridiny substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a chinolin, při teplotě mezi 30 a 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být získány působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid, fluorid kyseliny nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle (alifatické uhlovodíky případně halogenované, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické báze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 až 20 °C.
Sloučeniny obecných vzorců IV a V, ve kterých Z znamená skupinu obecného vzorce III, ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy a R4 a R5 každý znamená atom vodíku, mají pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 25 g (2R, 4S, 5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy. 7betatriethylsilyloxy-9-oxo-l beta-hydroxy-11 -taxen-13 alfa-yl-terc ,butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4—fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 125 cm3 acetonitrilu a 111 cm3 pyridinu ochlazenému na teplotě 5 °C se v průběhu 45 minut přidá 103,6 g kyseliny trifluroctové. Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 50 °C. Znovu se přidá 28 cm3 pyridinu a 25,9 g kyseliny trifluoroctové a získaná směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 50 °C. Ještě jednou se přidá cm3 pyridinu a 25,9 g kyseliny trifluoroctové a získaná směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 20 °C, načež se nalije do 4 litrů ledové vody. Suspenze se zfiltruje. Sraženina se promyje desetkrát vždy 200 cm3 destilované vody, vysuší na vzduchu a potom promyje 140 cm3 diisopropyletheru, odstředí a konečně dvakrát promyje 46 cm3 diisopropylesteru. Takto se výtěžku 97 % získá 27 g (2R, 4S, 5R)-4alfa,10betadiacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: 178 °C,
- 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClj, teplota 323°K, delta v ppm) l,07[s, 9H:C(CH3)3];1,12 (s, 3H:CH3); 1,27 (s,3H:CH3); 1,58 (s, 3H:CH3); 1,66 (s, 3H:CH3); 1,85 et 2,50 (2mt, IH každý:CH2 v 6); 1,86 (s, 3H:COCH3); 2,13 a 2,21 (2 dd, J=16 a 9Hz, IH každý:CH2 v 14); 2,24 (s, 3H:COCH3); 3,72 (d, J=7Hz, 1H:H v 3); 3,82 (s, 3H:OCH3); 4,12 a 4,24 (2d, J=8 Hz, IH každý:CH2 v 20); 4,38 (dd, J=11 a 6 Hz, 1H:H7); 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H:H2); 4,89 (dd, J=10 a 3,5 Hz, 1H:H v 5); 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H:H v 3); 5,63 (d, J=7 Hz), 1H:H v 2); 6,14 (t, J=9Hz, 1Η.Ή v 13); 6,22 (s, 1H:H 10); 6,38 (s šir., 1H:H5); 6,93 (d, J=8,5 Hz, 2H:C6H5H v ortho k OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 7H:C6H5 v 3 a C6H5 v meta k OCH3); 7,48 (t, J=8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H vmetá); 7,62 (t, J=8,5 Hz, 1H:-OCOC6H5H v para); 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H v ortho).
(2R, 4S, 5R)—4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-9-oxo-l beta-hydroxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl}-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 147 g triethylsilylbaccatinu III a 100 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyloxazolidin-5-karboxylové v 720 cm3 ethylacetátu ochlazenému na teplotu blízkou 5 °C se postupně přidá 64,7 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 5,6 g 4dimethylaminopyridinu. Takto získaná suspenze se míchá po dobu 4 hodin na teplotu 20 °C, načež se zfiltruje. Filtrát se dvakrát promyje vždy 500 cm3 polonasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se dvakrát promyje 500 cm3 destilované vody a potom ještě dvakrát 500 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění filtrátu k suchu se získaný produkt ponechá vykrystalizovat ze 750 cm3 methyl-terc.butyletheru, přičemž se získá 126,9 (2R, 4S, 5R)-4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-triethylsilyIoxy-9-oxo-l betahydroxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: 174 °C,
- 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)
0,58 (mt, 6H:CH2); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H:CH3); 1,02 (s, 3H:CH3); 1,18 (s, 3H:CH3); 1,68 (s, 3H:CH3); 1,75 (s šir., 1H:OH v 1); 1,87 et 2,53 (2 mt, IH každý:CH2 v 6); 2,18 (s, 6H:CH3 aCOCH3); 2,27 (mt, 2H:CH2 v 14); 2,28 (s, 3H:COCH3); 2,47 (s šir., 1H:OH v 13); 3,88 (d, J=7 Hz, 1H:H v 3); 4,13 a 4,30 (2d, J=8,5 Hz, IH každý: CH2 en 20); 4,50 (dd, J=11 a 7 Hz, 1H:H7); 4,81 (mt, 1H:H v 13); 4,95 (d šir., J=10 Hz, 1H:H v 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H:H 2); 6,46 (s, 1H:H v 10); 7,46 (t, J=8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5 H v meta); 7,60 (t, J=8,5 Hz, 1H:-OCOC6H5H v para); 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5 v ortho).
-6CZ 284725 B6
7-Triethylsilylbaccatin III může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 193,9 g 10-desacetylbaccatinu III ve 2,7 litru pyridinu se v průběhu jedné hodiny a 20 minut přidá 182 g triethylsilylchloridu. Získaný roztok se míchá po dobu 40 hodin při teplotě 5 °C. Potom se přidá 360 g anhydridu kyseliny octové přičemž se udržuje teplota 5 °C. Získaná suspenze se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C, načež se nalije do 40 litrů ledové vody. Získaná sraženina se oddělí filtrací a potom osmkrát promyje 2 litry vody a nakonec rozpustí ve 3 litrech ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění za sníženého tlaku se získaný produkt ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru. Takto se ve výtěžku 77 % získá 7-triethylsilylbaccatin III, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: 254 °C,
- 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
0,58 (mt, 6H:CH2 ethyl); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H:CH3 ethyl); 1,02 (s, 3H:CH3); 1,18 (s, 3H:CH3); 1,68 (s, 3H:CH3); 1,75 (s šir. 1H:OH en 1); 1,87 a 2,53 (2 mt, 1H každý:CH2 v 6); 2,18 (s, 6H:CH3 a COCH3); 2,27 (mt, 2H:CH2 v 14); 2,28 (s, 3H:COCH3); 2,47 (s šir., 1H:OH v 13); 3,88 (d, J=7 Hz, 1H:H3); 4,13 a 4,30 (2d, J=8,5 Hz, 1H každý:CH2 v 20); 4,50 (dd, J=11 a 7 Hz, 1H:H v 7); 4,81 (mt, 1H:H v 13); 4,95 (d šir., J=10 Hz, 1H:H v 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H:H2); 6,46 (s, 1H:H v 10); 7,46 (t, J=8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H v meta); 7,60 (t, J=8,5 Hz, 1H:-OCOC6H5H v para); 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H v ortho).
Příklad 2
K roztoku 350 mg 7-triethylsilylbaccatinu III ve 3 cm3 acetonitrilu a 2,4 cm3 pyridinu se přidá 2,3 g kyseliny trifluoroctové. Získaná směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs vyjme 50 cm3 methylenchloridu, dvakrát promyje vždy 5 cm3 destilované vody, potom 10 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové a ještě dvakrát 5 cm3 destilované vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se zahuštění filtrátu k suchu za sníženého tlaku se získá 330 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 30 g silikagelu naplněného v koloně o průměru 2 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Prvních 300 eluovaných mililitrů se odstraní. Z následujících 275 cm3 se po zahuštění k suchu získá 235 mg baccatinu III ve formě bílé křehké pěny.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů obecného vzorce I ve kterémRi znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyacetoxyskupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy aZ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III (III) ve kterémR2 znamená benzoylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu R’2—O—CO—, ve které R’2 znamená terc.butylovou skupinu, která je případně substituována alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoskupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,-8CZ 284725 B6R3 znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou alespoň jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alky lam ino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové skupiny obsahují alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin 1 až 4 uhlíkové atomy, zatímco alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny, a buďR4 znamená atom vodíku aR5 znamená atom vodíku, nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující trichlorethylkarbonylovou skupinu, silylovou skupinu, dibenzyldikarbonátovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu a tetrahydropyranovou skupinu, neboR4 a R5 společně tvoří oxazolidinovou skupinu, případně mono-substituovanou nebo gemdisubstituovanou v poloze 2 alkoxyfenylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém Ri a Z mají výše uvedené významy a symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, jednotlivě znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy případně substituovanou fenylovou skupinou, uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou v bazickém organickém rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že bazické organické rozpouštědlo je zvoleno z množiny zahrnující pyridin a pyridiny substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.-9CZ 284725 B6
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se pracuje při teplotě mezi 20 a 80 °C.
- 4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nárocích 1 až 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémRi znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyacetoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy aZ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III, ve kterémR2 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R’2-O-CO-, ve kteréR’2 znamená terc.butylovou skupinu, aR3 znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a trifluormethylovou skupinu a bud’R4 znamená atom vodíku aR5 znamená atom vodíku, nebo methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu neboR4 a R5 tvoří dohromady oxazolidinovou skupinu, mono-substituovanou nebo gem-disubstituovanou v poloze 2 alkoxyfenylovou skupinou, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nárocích 1 až 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR( znamená acetyloxy-skupinu,Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III, ve kterém-10CZ 284725 B6R2 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R’2-O-CO, ve které5 R’2 znamená terc.butylovou skupinu,R3 znamená fenylovou skupinu aR4 a R5 tvoří společně oxazolidinovou skupinu substituovanou v poloze 2 4-methoxyfenylovou skupinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403980A FR2718135B1 (fr) | 1994-04-05 | 1994-04-05 | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ289996A3 CZ289996A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ284725B6 true CZ284725B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=9461748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962899A CZ284725B6 (cs) | 1994-04-05 | 1995-04-03 | Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750738A (cs) |
| EP (1) | EP0754181B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09511245A (cs) |
| KR (1) | KR970702269A (cs) |
| CN (1) | CN1066144C (cs) |
| AT (1) | ATE168109T1 (cs) |
| AU (1) | AU691916B2 (cs) |
| BG (1) | BG62731B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507443A (cs) |
| CA (1) | CA2186917A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284725B6 (cs) |
| DE (1) | DE69503366T2 (cs) |
| DK (1) | DK0754181T3 (cs) |
| EE (1) | EE03239B1 (cs) |
| ES (1) | ES2118592T3 (cs) |
| FI (1) | FI964002A7 (cs) |
| FR (1) | FR2718135B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991535B (cs) |
| HU (1) | HU214157B (cs) |
| LT (1) | LT4186B (cs) |
| LV (1) | LV11685B (cs) |
| NO (1) | NO314145B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ284491A (cs) |
| PL (1) | PL316589A1 (cs) |
| RO (1) | RO115727B1 (cs) |
| RU (1) | RU2127730C1 (cs) |
| SK (1) | SK281075B6 (cs) |
| TW (1) | TW285669B (cs) |
| UA (1) | UA45332C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995026961A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA952732B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2732968B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| CA2373819A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PL2719708T3 (pl) | 2009-11-13 | 2018-04-30 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Materiał i sposoby leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z HER-3 |
| EP2601220A2 (en) | 2010-08-06 | 2013-06-12 | U3 Pharma GmbH | Use of her3 binding agents in prostate treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
-
1994
- 1994-04-05 FR FR9403980A patent/FR2718135B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-22 TW TW084102786A patent/TW285669B/zh active
- 1995-04-03 RU RU96120193A patent/RU2127730C1/ru active
- 1995-04-03 BR BR9507443A patent/BR9507443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 US US08/722,106 patent/US5750738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 DE DE69503366T patent/DE69503366T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 NZ NZ284491A patent/NZ284491A/en unknown
- 1995-04-03 EP EP95916697A patent/EP0754181B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 CN CN95192428A patent/CN1066144C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 CZ CZ962899A patent/CZ284725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 DK DK95916697T patent/DK0754181T3/da active
- 1995-04-03 UA UA96093733A patent/UA45332C2/uk unknown
- 1995-04-03 GE GEAP19953432A patent/GEP19991535B/en unknown
- 1995-04-03 EE EE9600141A patent/EE03239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 JP JP7525467A patent/JPH09511245A/ja not_active Ceased
- 1995-04-03 AU AU23097/95A patent/AU691916B2/en not_active Ceased
- 1995-04-03 PL PL95316589A patent/PL316589A1/xx unknown
- 1995-04-03 CA CA002186917A patent/CA2186917A1/fr not_active Abandoned
- 1995-04-03 ES ES95916697T patent/ES2118592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 WO PCT/FR1995/000420 patent/WO1995026961A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-03 KR KR1019960705643A patent/KR970702269A/ko not_active Abandoned
- 1995-04-03 ZA ZA952732A patent/ZA952732B/xx unknown
- 1995-04-03 AT AT95916697T patent/ATE168109T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 HU HU9602736A patent/HU214157B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 RO RO96-01922A patent/RO115727B1/ro unknown
- 1995-04-03 SK SK1264-96A patent/SK281075B6/sk unknown
-
1996
- 1996-09-24 LT LT96-138A patent/LT4186B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964104A patent/NO314145B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 FI FI964002A patent/FI964002A7/fi unknown
- 1996-10-04 BG BG100887A patent/BG62731B1/bg unknown
- 1996-10-07 LV LVP-96-393A patent/LV11685B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU678423B2 (en) | 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| SK283932B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov | |
| SK280627B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n | |
| CZ283362B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| CZ283377B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| US7186851B2 (en) | Facile method for synthesizing baccatin III compounds | |
| CZ284725B6 (cs) | Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů | |
| US5917062A (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| CZ293480B6 (cs) | Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III | |
| US6127555A (en) | Taxane hydroxy monoacylation method | |
| JP5197908B2 (ja) | Ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成法 | |
| HK1028046B (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030403 |