CZ283362B6 - Způsob přípravy derivátů taxanu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů taxanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283362B6 CZ283362B6 CZ95842A CZ84295A CZ283362B6 CZ 283362 B6 CZ283362 B6 CZ 283362B6 CZ 95842 A CZ95842 A CZ 95842A CZ 84295 A CZ84295 A CZ 84295A CZ 283362 B6 CZ283362 B6 CZ 283362B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- acid
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003927 aminopyridines Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical group [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 14
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 7
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RDVJYGYJBUIIOE-QZNHQXDQSA-N (2r,4s,5r)-3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- HKLKZKAUYDPRFA-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethylphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 HKLKZKAUYDPRFA-ABZYKWASSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBMMNQENRBVRI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,4-diphenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C=2C=CC=CC=2)OC(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 KLBMMNQENRBVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQDGOCRQVFUFA-UHFFFAOYSA-N 4-(Dimethoxymethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WTQDGOCRQVFUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFKWYRFGCPKNB-IPMKNSEASA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NN1[C@H](O[C@H]([C@@H]1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NN1[C@H](O[C@H]([C@@H]1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 XHFKWYRFGCPKNB-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N 0.000 description 1
- BVVWOXZISLCQSL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)ON1C(C(OC1C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)C(=O)O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(C)(C)ON1C(C(OC1C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)C(=O)O)C3=CC=CC=C3 BVVWOXZISLCQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMCTMGYKPLXQU-ZUZCIYMTSA-N C[C@@H](C1=CC=CC=C1)[C@@](C(=O)O)(NC(=O)OC(C)(C)C)O Chemical compound C[C@@H](C1=CC=CC=C1)[C@@](C(=O)O)(NC(=O)OC(C)(C)C)O XMMCTMGYKPLXQU-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- PBTIDAPSDOCQDM-DNMUGYJGSA-N C[C@H]1[C@@H](OC(N1C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=C(C=C2)OC)OC)C(=O)OC Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OC(N1C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=C(C=C2)OC)OC)C(=O)OC PBTIDAPSDOCQDM-DNMUGYJGSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UYJLJICUXJPKTB-LSDHHAIUSA-N methyl (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 UYJLJICUXJPKTB-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JOVIFSANLBMUQP-PWRODBHTSA-N methyl (2r,4s,5r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=CC=CC=C1 JOVIFSANLBMUQP-PWRODBHTSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I spočívá v esterifikaci baccatinu III nebo 10-desacetylbacca-
tinu III v chráněné formě kyselinou obecného vzorce VII, zbavení ochrany bočního řetězce a odstranění ochranných skupin hydroxy-funkcí. V obecných vzorcích I a VII Ar znamená aryl, R znamená atom vodíku nebo acetyl, R.sub.1.n. znamená benzoyl nebo R.sub.2.n.-O-CO-, kde R.sub.2.n. znamená alkyl, alkenyl, bicykloalkyl, fenyl nebo heterocyklickou skupinu a R.sub.3.n. znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu a případně substituovanou arylovou skupinu.
ŕ
Description
Způsob přípravy derivátů taxanu a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rt-O-CO-, ve které R2 znamená
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
- nebo 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující jeden dusíkový atom a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a
Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthioskupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu,
- 1 CZ 283362 B6 dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky dalších skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina a alkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovou skupinou je fenylová nebo alfa- nebo beta-nafitylová skupina.
Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R] znamená benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylaminoskupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená benzoylovou skupinu, odpovídají taxolu a 10-desacetyltaxolu a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, odpovídají sloučeninám, které tvoří předmět evropské patentové přihlášky EP 0 253 738.
Dosavadní stav techniky
Podle způsobu, který je popsán v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589, mohou být deriváty obecného vzorce I získány:
- kondenzací oxazolidinového derivátu obecného vzorce II
(Π) ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu a R'2 aR'3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy C, případně substituovanou jednou nebo několika arylovými skupinami, nebo arylovou skupinu nebo také R'2 a R'3 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, s baccatinem III nebo 10-desacetylbaccatinem III v chráněné formě obecného vzorce III
(III) ve kterém Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce aG2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
-2CZ 283362 B6
ve kterém Ar, R'2 a R'3, Gb G2 a Boc mají výše uvedené významy,
- vystavením sloučeniny obecného vzorce IV účinku kyselého prostředí za podmínek, které nemají vliv na Gi a G2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém Ar, Gi a G2 mají výše uvedené významy,
- reakcí sloučeniny obecného vzorce V s činidlem vhodným pro zavedení benzoylové skupiny nebo skupiny Ri-O-CO-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) ve kterém Ar, Rt, Gj a G2 mají výše uvedené významy, a
- nahrazením ochranných skupin G; a G2 sloučeniny obecného vzorce VI atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mají pozoruhodné protileukemické a protinádorové vlastnosti.
Podstata vynálezu
Deriváty taxanu se podle vynálezu připraví způsobem, jehož podstata spočívá v tom, že se chráněný baccatin III nebo 10-desacetylbaccatin III obecného vzorce III
(ΠΙ) ve kterém G; znamená ochrannou skupinu hydroxy-fimkce a G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, esterifikuje kyselinou obecného vzorce VII
(VII) ve které Ar a R] mají výše uvedené významy a R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituovaná halogenem, nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo derivátem této kyseliny zvoleným z množiny, zahrnující halogenid, anhydrid, směsný anhydrid nebo ester uvedené kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém Ar, Rj, R3, Gi aG2 mají výše uvedené významy, načež se v této sloučenině zbaví ochrany boční řetěz a případně hydroxy-funkce chráněné Gj a G2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
OH
(IX)
-4CZ 283362 B6 ve kterém Ar a Ri mají výše uvedené významy, G'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'2 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, načež se případně nahradí ochranné skupiny G'i a případně G'2 atomy vodíku.
Výhodně se používá kyselina obecného vzorce VII nebo její aktivované deriváty, přičemž v uvedeném obecném vzorci VII R3 znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním halogenem.
Esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce VII může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, jako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, jako methylisobutylketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo nbutylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi -10 a 90 °C. Obzvláště výhodné je provést esterifikaci v aromatickém rozpouštědle při teplotě blízké 20 °C.
Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě anhydridu obecného vzorce X
ve kterém Ar, Ri a R3 mají výše uvedené významy, v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, jako methylisobutylketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě halogenidu nebo ve formě směsného anhydridu obecného vzorce XI
(XI)
-5CZ 283362 B6 ve kterém Ar, Ri a R3 mají výše uvedené významy a X znamená atom halogenu nebo acyloxyskupinu nebo aroyloxy-skupinu, případně připraveného in šitu, v přítomnosti dusíkaté organické báze, jakou je terciární alifatický amin, jako triethylamin, pyridin, aminopyridin, jako 4— dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v organickém inertním rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, estery jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 10 a 80 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se použije aktivovaný derivát obecného vzorce XI, ve kterém X znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek je fenylovou skupinou případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom chloru, atom bromu), nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxy-skupinu.
Deprotekce bočního řetězce může být provedena v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), použité individuálně nebo ve směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol), ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether), estery (ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan), halogenované alifatické uhlovodíky (dichlormethan, 1,2dichlorethan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny) a nitrily (acetonitril) při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C. Minerální nebo organická kyselina může být použita v katalytickém množství, ve stechiometrickém množství nebo v přebytku.
Deprotekce může být rovněž provedena za oxidačních podmínek použitím například dusičnanu amonnoceričitého ve směsi acetonitrilu a vody nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4—benzochinonu ve vodě.
Uvedená deprotekce může být rovněž provedena za redukčních podmínek, například hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru.
Ochrannými skupinami Gi a G2 jsou výhodně 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-(2trichlormethylpropoxy)karbonylová skupina, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylové zbytky výhodně znamenají fenylovou skupinu.
Nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2 znamenajících silylované skupiny atomy vodíku může být provedeno současně s deprotekcí bočního řetězce.
Nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2 znamenajících 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu se provádí zinkem, případně v přítomnosti mědi, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
Toto nahrazení může být také provedeno elektrolytickou redukcí.
Kyselina obecného vzorce VII může být získána zmýdelněním v bázickém prostředí esteru obecného vzorce XII
-6CZ 283362 B6 (XII)
ve kterém Ar, Ri a R3 mají výše uvedené významy a R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou.
Obecně se toto zmýdelnění provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan draselný) ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody při teplotě mezi 10 a40°C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Ester obecného vzorce ΧΠ může být získán působením aldehydu obecného vzorce XIII
R3 —CHO (XIII) ve kterém R3 má výše uvedený význam, případně ve formě dialkylacetálu nebo enolalkyletheru nebo orthoformiátu obecného vzorce XIV
HC(OR3)3 (XIV) ve kterém R3 má výše uvedený význam, na fenylisoserinový derivát obecného vzorce XV
coor4 (XV) ve kterém Ar, Ri a R4 mají výše uvedené významy, výhodně ve formě 2R,3S, v organickém rozpouštědle inertního charakteru v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou aromatická rozpouštědla.
Derivát fenylisoserinu obecného vzorce XV může být získán acylací derivátu fenylisoserinu obecného vzorce XVI xcoor4
OH (xvi)
ve kterém Ar a R4 mají výše uvedené významy.
Uvedená acylace se provádí působením benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XVII
R2—O —CO —Y (XVII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R2 nebo -O-C0-O-R2, v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, v přítomnosti minerální nebo organické báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný. Obecně se tato reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Sloučenina obecného vzorce XVI může být připravena za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
Anhydrid obecného vzorce X může být získán reakcí dehydratačního činidla, jakým je dicyklohexylkarbodiimid, s ky selinou obecného vzorce VII v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, jako methyiisobutyíketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo nbutylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 0 a 30 °C.
Aktivovaná kyselina obecného vzorce XI může být získána působením sulfurylhalogenidu, výhodně sulfurylchloridu, nebo sloučeniny obecného vzorce XVIII
R5 —CO —Z (XVIII) ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, nitro-skupinu, methylovou skupinu a methoxy-skupinu a Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, na kyselinu obecného vzorce VII ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jakou je terciární amin, jako triethylamin, při teplotě mezi 0 a 30 °C.
Způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, Ri znamená benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 10,0 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,25 g pyridinium-p-toluensulfonátu ve 200 cm3 toluenu se dehydratuje oddestilováním 20 cm3 rozpouštědla. Přidá se 6,34 cm3 dimethylacetalu p-methoxybenzaldehydu, přičemž tento
-8CZ 283362 B6 přídavek se provede v průběhu 5 minut do reakční směsi zahřívané k varu. V průběhu tohoto přídavku oddestiluje 50 cm3 rozpouštědla, načež se ponechá oddestilovat ještě 100 cm3 rozpouštědla. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se v průběhu 10 minut přidá 80 cm3 cyklohexanu. Směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Získaná suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu a filtrační koláč se promyje 40 cm3 cyklohexanu a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C. Takto se získá ve výtěžku 74 % 10,39 g (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, který má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (tableta s KBr):
charakteristické absorpční pásy při 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614,
1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175,1165, 816, 760 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, teplota 323 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,11 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,58 (d, J=5, IH), 5,42 (šir.d, J=5, IH), 6,38 (šir.s, IH), 6,92 (d, J=7,5, 2H), 7,30 až 7,45 (mt, 7H).
K roztoku 3,0 g výše uvedeným způsobem získané sloučeniny ve 27 cm3 methanolu se přidá 14 cm3 vodného roztoku obsahujícího 0,31 g monohydrátu hydroxidu lithného. Získaná směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C. Methanol se odstraní destilací za sníženého tlaku, načež se přidá 40 cm3 dichlormethanu. Za intenzivního míchání se reakční směs okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát 40 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá ve výtěžku 94,5 % 2,88 g kyseliny (2R,4S,5R)-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové, která má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (v tabletě s KBr):
charakteristické absorpční pásy při 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590,
1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 a 705 cm’1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,08 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 4,61 (d, J=5, IH), 5,42 (šir.d, J=5, IH), 6,38 (šir.s, IH), 6,92 (d, J=7,5, 2H), 7,30 až 7,45 (mt, 7H).
Příklad 2
K míchanému roztoku 1,0 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové, 1,34 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu a
0,061 g 4-dimethylaminopyridinu v 7,6 cm3 bezvodého toluenu se při teplotě 0 °C přidá 0,52 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a promyje toluenem. Sloučené organické fáze se promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 2,09 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10betabis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfeny!)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v surovém stavu, který má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (CHC13):
-9CZ 283362 B6 charakteristické absorpční pásy při 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, teplota: 323 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,09 (s,9H), 1,18 (s,3H), 1,27 (s,3H), 1,67 (s, 3H), 1,72 (s,lH), 1,82 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,13 (dd, J=15 a 9, 1H), 2,25 (dd, >15 a 9, 1H), 2,60 (mt, 1H),
3,83 (d, >7, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,12 (d, >8, 1H), 4,12 (d, >8, 1H), 4,26 (d, >8, 1H), 4,60 (d, >5, 1H), 4,61 (d, >12, 1H), 4,78 (ab limit., >11, 2H), 4,90 (šir.d, >10, 1H), 4,90 (d, >12, 1H), 5,45 (šir.d, >5, 1H), 5,50 (dd, >11 a 7, 1H), 5,66 (d, >7, 1H), 6,12 (t,J=9, 1H), 6,18 (s,lH), 6,39 (šir.s), 6,94 (d, >7,5, 2H), 7,42 (d, >7,5, 2H), 7,35 až
7,50 (mt, 5H), 7,49 (t, >5, 2H), 7,63 (t, >7,5, 1H), 8,03 (d, >7,5, 2H).
K roztoku 0,161 g sloučeniny získané výše uvedeným způsobem v 2,1 cm3 ethylacetátu se přidá 9μ1 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (hm./hm.). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Analýzou provedenou velmi rychlou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo stanoveno, že výtěžek (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu činí 95 %.
(2R,3S)—4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyIoxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-hydroxypropionát se převede na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9oxo-1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionát (neboli Taxoter) za podmínek popsaných v patentu EP 0 253 738.
Příklad 3
Roztok 2,43 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,059 g pyridinium-p-toluensulfonátu v 60 cm3 toluenu se dehydratuje oddestilováním 5 cm3 rozpouštědla. V průběhu 15 minut se přidá roztok 1,7 g dimethylacetalu 3,4—dimethoxybenzaldehydu ve 14 cm3 toluenu, přičemž dimethylacetal se přidá k reakční směsi zahřívané na teplotu varu. Během uvedeného přídavku oddestiluje 15 cm3 toluenu, načež se oddestiluje ještě 25 cm3 toluenu. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se za míchání přidá 40 cm3 vody. Po dekantaci se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu se zbytek vyjme 8 cm3 diisopropyletheru. Vykrystalizovaný produkt se oddělí filtrací, propláchne diisopropyletherem a potom vysuší za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku 50% 1,7 g (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, který má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (tablety ve směsi s KBr):
charakteristické absorpční pásy při 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-dé, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,00 (s, 9H), 3,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,68 (d, >4, 1H), 5,31 (mf, 1H),
6,34 (mf, 1H), 6,95 až 7,10 (mt, 3H), 7,35 až 7,50 (mt, 5H).
K roztoku 1, 63 g takto získaného esteru ve 25 cm3 methanolu a 7 cm3 destilované vody se přidá 0,24 g 86% hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě blízké 20 °C. Po odstranění methanolu destilací za sníženého tlaku a okyselení směsi na pH 3 až 4 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Filtrační koláč se promyje vodou a potom vysuší. Takto se získá ve výtěžku 92% 1,45 g kyseliny (2R,4S,5R)-3
-10CZ 283362 B6 terc.butoxykarbonyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové, která má čistotu 95 % a následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (tablety ve směsi s KBr):
charakteristické absorpční pásy při 3225, 3030, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 a 700 cm’1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,00 (s, 9H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,55 (d, J=4, IH), 5,23 (mf, IH), 6,29 (mf, IH),
6,90 až 7,10 (mt, 3H), 7,30 až 7,50 (mt, 5H).
Příklad 4
K míchané suspenzi 0,155 g kyseliny 3-terc.butoxy-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-1,3oxazolidin-5-karboxylové konfigurace (2R,4S,5R) a 0,24 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy11-taxenu ve 2,5 cm3 bezvodého toluenu se přidá najednou při teplotě 0 °C 0,076 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,0075 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací. Filtrační koláč se promyje toluenem. Sloučené toluenové fáze se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se v kvantitativním výtěžku získá 0,435 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (CCI4):
charakteristické absorpční pásy při 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 a 695 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClj, teplota: 323 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,10 (s,9H), 1,17 (s,3H), 1,25 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,70 (s, IH), 1,82 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,02 (mt, IH), 2,13 (dd, >15 a 9, IH), 2,24 (dd, >15 a 9, IH), 2,60 (mt, IH),
3,83 (d, >7, IH), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,12 (d, J=8, IH), 4,26 (d, J=8, IH), 4,60 (d, >4,5, IH), 4,60 (d, >12, IH), 4,78 (ab limit., 2H), 4,89 (šir.d, >10, IH), 4,90 (d,
J=12, IH), 5,46 (šir.d, >4,5, IH), 5,50 (dd, >11 a 7, IH), 5,66 (d, >7, IH), 6,13 (t, >9, IH), 6,15 (s, IH), 6,39 (s, IH), 6,90 (d, >7,5, IH), 7,03 (d, >1, IH), 7,07 (dd, >7,5 a 1, IH), 7,35 až 7,50 (mt, 5H), 7,48 (t, >7,5, 2H), 7,62 (t, >7,5, IH), 8,03 (d, >7,5, 2H). K roztoku 0,223 g esteru získaného výše uvedeným způsobem ve 2,5 cm3 methanolu se přidají 2 μΐ kyseliny methansulfonové. Směs se míchá po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Analýzou provedenou velmi rychlou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že výtěžek (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu činí 88 %.
Příklad 5
Roztok 0,497 g (2R,3S)-methyl-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 0,021 g pyridinium-p-toluensulfonátu a 0,295 g 2,4-dimethoxybenzaldehydu ve 20 cm3 bezvodého toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Voda tvořící se v průběhu reakce se odstraňuje za použití Dean-Starkova aparátu. Po ochlazení na
-11 CZ 283362 B6 teplotu blízkou 20 °C se roztok promyje 37% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (hm./hm.) a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po zahuštění organické fáze za sníženého tlaku se ve výtěžku 80 % získá 0,700 g (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu ve formě směsi téměř ekvimolámí směsi diastereoisomemích forem A a B, která má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (CC14):
charakteristické absorpční pásy při 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2940, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1645, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-dé, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,00 (s, -C(CH3)3 od B), 1,22 (s, -CÍCHjjj od A), 3,55 (mf, -COOCH3 nebo -OCHj od B),
3,87 až 3,85 (mt, -COOCH3 nebo -OCH3 od A a B), 4,64 (d, J=4,5, -H5 od B), 5,01 (d,
J=2,5, -H5 od A), 5,21 (d, J=2,5, -H4 od A), 5,26 (d, J=4,5, -H4 od B), 6,46 /dd, J=7,5 a
1,5, -C6H5 v 2 (-H5) od A/, 6,52 (s, -H2 od A), 6,50-6,65 /mt, -H2 a -C6H5 v 2 (-H5 a -H3) od B + -C6H5 v 2 (-H3)od A/, 7,00 /d, J=7,5, -C6H5 v 2 (-H6) od B/, 7,30 až 7,55 /mt, 5H, C6H5 v 4 (-H2 až -H6) od A a B/.
K roztoku 0,700 g esteru získaného výše uvedeným způsobem ve směsi 9 cm3 methanolu a 3 cm3 destilované vody se přidá 0,073 g monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Methanol se odežene destilací za sníženého tlaku. Vodná fáze se promyje toluenem a potom okyselí na hodnotu pH = 3 - 4 přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se oddělí filtrací a filtrační koláč se hojně promyje vodou až do neutrální reakce. Takto se ve výtěžku 74 % získá 0,450 g kyseliny (4S, 5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(2,4-dimethylfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové ve formě téměř ekvimolámí směsi diastereoisomemích forem A aB, mající následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (v tabletě s KBr):
charakteristické absorpční pásy při 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO-dé, teplota: 393 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz, směs 2 diastereoisomerů v poměru 55 : 45)
1,00 (s -C(CH3)3 od B), 1,25 (s, -QCHjjj od A), 3,75 až 3,85 (mt, 6H, -OCH3 od A a B),
4,43 (d, J=5, -H5 od B), 4,77 (d, J=2, -H5 od A), 5,21 (d, J=2, -H4 od A), 5,21 (d, J=2, H4 od B), 6,42 /dd, J=7,5 a 1,5, -C6H5 v 2 (-H5) od A/, 6,49 (s, -H2 od A), 6,45-6,60 /mt,
-H2 a -C6H5 v 2 (-H5 a -H3) od B + -C6H5 v 2 (-H3) od A/, 7,02 /d, J=7,5, -C6H5 v 2 (-H6) od B/, 7,25 až 7,50 /mt, 5H, -C6H5 v 4 (-H2 až -H6 od A a B/.
Příklad 6
K míchané suspenzi 1,671 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxy-2-2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyll,3-oxazolidin-5-karboxylové a 1,003 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu v 8 cm3 bezvodého anhydridu se najednou přidá při teplotě 0 °C 0,656 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,0287 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a potom pět hodin při teplotě blízké 20 °C. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a promyje toluenem. Sloučené toluenové fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení, filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 1,623 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obe- 12CZ 283362 B6 ta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v surovém stavu ve formě diastereoisomemí směsi, jejíž složky se rozdělí kapalinovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 75 : 25.
Jeden z obou diastereoisomerů má následující charakteristiky:
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,20 (s,3H) 1,25 (s,9H), 1,30 (s,3H), 1,76 (s,lH), 1,85 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,05 (mt, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (dd, J=15 a 9, 1H), 2,34 (dd, J=15 a 9, 1H), 2,60 (mt, 1H),
3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (d, J=7, 1H), 4,14 (d, J=8, 1H), 4,30 (d, J=8, 1H), 4,62 (d, J=12, 1H), 4,80 (ab limit, 2H), 4,90 (mt, 1H), 4,92 (mt, 1H), 4,92 (d, J=12, 1H), 5,36 (d, J=2, 1H), 5,63 (dd, J=11 a 7, 1H), 5,70 (d, J=7, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,34 (t, J=9,
1H), 6,43 (dd, J=7,5 a 1,5, 1H), 6,51 (d, J= 1,5, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,5, 1H),
7,35 až 7,50 (mt, 3H), 7,48 (t, J=7,5, 2H), 7,63 (t, J=7,5, 1H), 7,67 (d, J=7,5, 2H), 8,04 (d, J=7,5, 2H).
Druhý z obou diastereoisomerů má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (CCI4):
charakteristické absorpční pásy při 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1545, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,10 /s, 9H : -C(CH3)3/, 11,16 (s, 3H :-CH3 16 nebo 17), 1,24 (s, 3H :-CH3 16 nebo 17), 1,53 (s, 3H : -CH3 19), 1,66 (s, 1H : -OH 1), 1,82 (s, 3H : -CH3 18), 2,00 (s, 3H : COCH3), 2,00 (mt, 1H : -(CH)-H6), 2,12 (dd, J=15 a 9, 1H : -<CH)-H14), 2,24 (dd, J=15 a 9, 1H : -(CH)-H14), 2,60 (mt, 1H : -(CH)-H6), 3,82 (d, J=7, 1H : -H3), 3,82 (s, 3H : OCH3), 3,90 (s, 3H : -OCH3), 4,12 (d, J=8, 1H : -(CH)-H20), 4,26 (d, J=8, 1H : -(CH)H20), 4,55 (d, J=4, 1H : -H5'), 4,62 (d, J=12, 1H : -O(CH)-H z CC13CH2OCOO v 7), 4,78 (ab, J=11, 2H : O-CHj z C13CH2OCOO v 10), 4,89 (šir.d, J=10, 1H : -H5), 4,89 (d, J=12, 1H : -O(CH)-H z C13CCH2OCOO v 7), 5,46 (šir.d, J=4, 1H : -H4'), 5,50 (dd, J=11 a 7, 1H : H7), 5,65 (d, J=7, 1H :-H2), 6,05 (t, J=9, 1H :-H13), 6,16 (s, 1H :-H10), 6,50/mt,2H: -C6H5 v 2' (-H3 a -H5)/, 6,72 (mf, 1H : -H2'), 7,22 /d, J=7,5, 1H : -C6H5 v 2' (-H6)/, 7,30 /mt, 5H : -C6H3 v 4' (-H2 až -H6)/, 7,48 /t, J=7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H3 a -H5)/, 7,63 /t,
J=7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H4)/, 8,03 /d, J=7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H2 a -H6)/.
K roztoku 1,623 g esteru v surovém stavu získaného výše uvedeným způsobem ve 20 cm3 methanolu se přidá 80 μΐ kyseliny methansulfonové. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C. Analýzou provedenou velmi rychlou kapalinovou chromatografii (HPLC) bylo zjištěno, že výtěžek (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3fenyl-2-hydroxypropionátu činí 88 %.
Příklad 7
Roztok 10,0 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 1,0 g pyridinium-p-toluensulfonátu a 5,7 cm3 dimethylacetalbenzaldehydu ve 250 cm3 bezvodého toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. V průběhu 2 hodin se oddestiluje 200 cm3 rozpouštědla. Roztok se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a promyje 50 cm3 vody. Po dekantaci, vysušení a zahuštění k suchu organické fáze se získaný zbytek vyjme 14 cm3 diisopropyletheru. Získaná suspenze se zfiltruje, promyje a odstředí. Takto se získá ve
- 13CZ 283362 B6 výtěžku 65 % 8,4 g (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonylamino-2,4-difenyl-5-methoxykarbonyl1,3-oxazolidinu ve formě jediného diastereomeru majícího následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (tableta ve směsi s KBr):
charakteristické absorpční pásy při 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-de, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,95 (s, 9H), 4,26 (mf, 1H), 5,10 (mf, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,25-7,55 (mt, 5H).
K roztoku 7,07 g esteru získaného v předcházejícím reakčním stupni v 88 cm3 methanolu a 22 cm3 vody se přidá 1,26 g 86% hydroxidu draselného. Směs se míchá přes noc při teplotě blízké 25 °C. Methanol se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH = 2. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, důkladně se promyje vodou až do neutrální reakce, načež se vysuší za sníženého tlaku. Takto se získá v kvantitativním výtěžku 7,0 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,4-difenyl-l,3oxazolidinu ve formě jediného diastereomeru, který má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (tableta ve směsi s KBr):
hlavní charakteristické absorpční pásy při 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO-de, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,98 (s, 9H), 3,38 (s, 3H), 4,71 (d, J=4, 1H), 5,30 (šir.d, J=4, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,25 až
7,55 (mt, 5H).
Příklad 8
K míchané suspenzi 1,25 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,4-difenyl-l,3-oxazolidin~5karboxylové a 1,08 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxenu ve 12 cm3 bezvodého toluenu se přidá 0,70 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,030 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a promyje toluenem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a zahuštění k suchu za sníženého stavu se získá 2,27 g surového produktu, který se přečistí kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá ve výtěžku 75% 1,05 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2,4-difenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě jediného diastereoisomeru, který má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (v tabletě s KBr):
hlavní charakteristické absorpční pásy při 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 a 700 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,05 (s,9H), 1,15 (s,3H), 1,25 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,73 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,87 (mf, 3H), 2,01 (mt, 1H), 2,08 (dd, J=15 a 9, 1H), 2,23 (dd, J=15 a 9, 1H), 2,58 (mt, 1H), 3,81 (d, J=7, 1H), 4,10 (d, J=8, 1H), 4,26 (d, J=8, 1H), 4,60 (d, J=12, 1H), 4,61 (d, J=4,
- 14CZ 283362 B6
IH), 4,78 (ab, >11,2H), 4,87 (šir.d, J=10, IH), 4,90 (d, >12, IH), 5,46 (mt, IH), 5,50 (dd, >11 a 7, IH), 5,63 (d, J=7, IH), 6,13 (mt, IH), 6,13 (s, IH), 6,43 (mf, IH), 7,35 až
7,50 (mt, 10H), 7,48 (t, >7,5, 2H), 7,62 (t, >7,5, IH), 8,03 (d, >7,5, 2H).
K. roztoku 41 mg esteru získaného v předcházejícím reakčním stupni v 0,4 cm3 methanolu se přidá 2,6 μΐ kyseliny methansulfonové. Směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 °C. Analýzou provedenou velmi rychlou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že výtěžek (2R,3S)-4-acetoxy-2aIfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3— fenyl-2-hydroxypropionátu činí 50 %.
Příklad 9
Roztok 10,0 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 0,334 g pyridinium-p-toluensulfonátu a 3,75 cm3 trimethylorthoformiátu v 70 cm3 toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Oddestilují 4 cm3 rozpouštědla. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C a filtraci se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 cm3 hexanu. Získaná suspenze se zfiltruje, promyje a odstředí. Takto se získá ve výtěžku 40 % 4,6 g 3-terc.butoxykarbonyl-2-methoxy-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu konfigurace (4S,5R) ve formě směsi diastereoisomerů, mající následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (CH2C12):
charakteristické absorpční pásy při 2980, 2955, 2935, 2835, 2840, 1760, 1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 a 1065 cm’1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-dé, teplota: 393 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz, pro směs diastereoisomerů v poměru 65 : 35)
1,22 (s,3H), 1,32 (s,3H), 3,34 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,55 (d, >3, IH),
4,68 (d, >8, IH), 4,98 (d, >8, IH), 5,17 (d, >3, IH), 6,10 (s, IH), 6,13 (s, IH), 7,20 až 7,50 (mt, 5H).
K roztoku 11,27 g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni v 85 cm3 methanolu a 28 cm3 vody se přidá 16,1 g monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Methanol se odežene destilací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 145 cm3 vody a 245 cm3 ethylacetátu. Dvojfázová směs se ochladí na teplotu 0 °C za míchání, načež se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH = 5. Vodná fáze se oddělí dekantací a dvakrát extrahuje 75 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění za sníženého tlaku při teplotě 25 °C až na objem 50 cm3 se ke zbylému roztoku přidá při teplotě 0 °C 9,80 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu, 4,29 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,25 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a zahuštění za sníženého tlaku se získá 14,75 g (4S,5R)—4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20— epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2-methoxy—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě směsi diastereoisomerů, mající následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (CH2C12):
charakteristické absorpční pásy při 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 a 815 cm'1,
- protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:
- 15 CZ 283362 B6 (400 MHz, CDCI3, teplota: 323 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,23 (s,3H), 1,32 (s,3H), l,35(mf,9H), 1,88 (s, 3H), 1,91 (s,3H), 2,08 (s, 3H), 2,08 (mt, 1H), 2,26 (ab zdvojeno, J=15 a 9, 1H), 2,65 (mt, H), 3,65 (s, 3H), 3,92 (d, J=7, 1H),
4,18 (d, J=8, 1H), 4,31 (d, J=8, 1H), 4,64 (d, J=12, 1H), 4,80 (d, J=7, 1H), 4,83 (ab limit., 2H), 4,95 (šir.d, J=10, 1H), 4,95 (d, J=12, 1H), 5,04 (šir.d, J=7, 1H), 5,58 (dd, J=11 a 7, 1H), 5,72 (d, J=7, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,34 (t, J=9, 1H), 7,30 až 7,55 (mt, 5H), 7,54 (t, J=7,5,2H), 7,68 (t, J=7,5,1H), 8,08 (d, J=7,5, 2H).
K míchanému roztoku 0,617 g esteru získaného v předcházejícím reakčním stupni v 7,6 cm3 ethylacetátu se přidá 47μ1 37% kyseliny chlorovodíkové (hm./hm.). Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C. Analýzou provedenou velmi rychlou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát byl získán ve výtěžku 53 %.
Příklad 10
Roztok 4,01 g (2R,3S)-methyl-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,01 g pyridinium-p-toluensulfonátu v 70 cm3 toluenu se dehydratuje oddestilováním 30 cm3 rozpouštědla. Přidá se 30 cm3 toluenu a oddestiluje se 20 cm3 rozpouštědla. Po ochlazení se přidá roztok 2,57 g dimethylacetalu p-methoxybenzaldehydu v 6 cm3 toluenu. Přidá se 20 cm3 toluenu a směs se zahřívá na teplotu 40 minut na teplotu blízkou 100 °C, přičemž se oddestiluje 60 cm3 rozpouštědla. Po ochlazení se zakalený roztok zfiltruje přes bavlněný polštářek a potom zahustí k suchu. Takto se získá 6,13 g nažloutlého oleje, který se míchá po dobu 12 hodin s 30 cm3 cyklohexanu. Po filtraci přes skleněnou fritu a promytí sraženiny dvakrát 10 cm3 cyklohexanu se získá ve výtěžku 91 % 5,09 g (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazolidinu.
K roztoku 4,80 g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni ve 120 cm3 methanolu se přidá 25 cm3 vodného roztoku obsahujícího 834 mg 86% hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Methanol se odežene destilací za sníženého tlaku, načež se přidá 25 cm3 vody a 50 cm3 isopropyletheru. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom promyje dvakrát 25 cm3 isopropyloxidu. Vodná fáze se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové až na hodnotu pH 1, načež se přidá 50 cm3 dichlormethanu. Po dekantaci se vodná fáze promyje 25 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 25 cm3 vody, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu se získá ve výtěžku 97 % 4,49 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové.
Příklad 11
K roztoku 0,137 g 85% 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfadihydroxy-0-oxo-7beta-triethylsilyloxy-ll-taxenu a0,0521 g dicyklohexylkarbodiimidu v 1 cm3 toluenu se přidá roztok 0,1023 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové a 5,2 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 3 cm3 toluenu. Směs se míchá po dobu 2 hodin a 15 minut při teplotě blízké 20 °C. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací. K. filtrátu se přidá 20 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje třikrát 30 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění se získá 0,2108 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 7 g silikagelu naplněného v koloně mající výšku 30 cm a průměr 1,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70 : 30. Takto se získá ve výtěžku 70,54% 127,4 mg (2R,4S,5R)—4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-l l-taxenu-13alfa-3benzoyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu, jehož chemická struktura
- 16CZ 283362 B6 byla potvrzena protonovým nukleárním magnetickorezonančním spektrem a jehož čistota je blízká 95 %.
K roztoku 40 mg produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni ve 2 cm3 ethanolu se přidá 400 μΙ 0,9N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě blízké 20 °C. Analýzou provedenou velmi rychlou kapalinovou chromatografií bylo zjištěno, že výtěžek (2R,3S)-4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20—epoxyl,7beta-dihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-benzoyl-3-fenylpropionátu činí 51,4 %.
Claims (29)
1. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
- nebo 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující jeden dusíkový atom a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy,
-17CZ 283362 B6 přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a
Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthioskupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky dalších skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina a alkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovou skupinou je fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina, vyznačený tím, že se chráněný baccatin III nebo 10-desacetyIbaccatin III obecného vzorce III (III) ve kterém Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce aGi znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, esterifikuje kyselinou obecného vzorce VII (VII) ve které Ar a R] mají výše uvedené významy a R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituovaná halogenem, nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo derivátem této kyseliny zvoleným z množiny, zahrnující halogenid, anhydrid, směsný anhydrid nebo ester uvedené kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
- 18CZ 283362 B6 (VIII) ve kterém Ar, Rb R3, Gi a G2 mají výše uvedené významy, načež se v této sloučenině zbaví ochrany boční řetěz a případně hydroxy-funkce chráněné Gi a G2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (IX) ve kterém Ar aR| mají výše uvedené významy, G'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'2 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, načež se případně nahradí ochranné skupiny G'i a případně G'2 atomy vodíku.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se esterifikace provede za použití kyseliny obecného vzorce VII nebo některého z jejích uvedených derivátů, ve kterých Ar aRt mají významy uvedené v nároku 1, R3 znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním halogenem.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se při esterifikaci použije chráněný baccatin III nebo 10-desacetylbaccatin III obecného vzorce III, ve kterém jsou Gi a G2 zvoleny z množiny zahrnující (2,2,2-trichlorethoxy)karbonylovou skupinu, 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu a triarylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a arylovými zbytky jsou výhodně fenylové skupiny.
4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačený tím, že esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce VII
- 19CZ 283362 B6 ve kterém Ar aR, mají významy uvedené v nároku 1 aR3 má význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 90 °C.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že kondenzační činidlo se zvolí z množiny zahrnující karbodiimidy a reaktivní karbonáty a aktivačním činidlem je aminopyridin.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že kondenzačním činidlem je dicyklohexylkarbodiimid nebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačním činidlem je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.
9. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačený tím, že esterifikace se provádí za použití anhydridu obecného vzorce X (X) ve kterém Ar a Ri mají významy uvedené v nároku 1 a R3 má významy uvedené v některém z nároků 1 až 3, v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že aktivačním činidlem je aminopyridin.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že aktivačním činidlem je 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
13. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že esterifikace se provádí za použití aktivované kyseliny obecného vzorce XI (XI)
-20CZ 283362 B6 ve kterém Ar aR1 mají významy uvedené v nároku 1, R3 má význam uvedený v některém z nároků 1 až 3 a X znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu nebo aroyloxy-skupinu, případně připravené in sítu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 10 a 80 °C.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že bází je dusíkatá organická báze.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že dusíkatá organická báze se zvolí z množiny zahrnující alifatické terciární aminy, pyridin a aminopyridiny.
16. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.
18. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačený tím, že zbavení ochrany bočního řetězce a případně hydroxy-funkcí chráněných silylovanými ochrannými skupinami Gi a G2 se provádí v přítomnosti minerální nebo organické kyseliny nebo jejich směsí, v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 60 °C.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že minerální kyselinou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová a organickou kyselinou je kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.
20. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
21. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že zbavení ochrany bočního řetězce se provádí v přítomnosti oxidačního činidla ve vodě nebo ve vodně-organickém prostředí.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že oxidačním činidlem je dusičnan amonno-ceričitý ve vodně-organickém prostředí.
23. Způsob podle některého z nároků 21 nebo 22, vyznačený tím, že vodněorganickým prostředím je směs vody a acetonitrilu.
24. Způsob podle nároku 21, vyznačený tím, že oxidačním činidlem je 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinon ve vodě.
25. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že zbavení ochrany bočního řetězce se provádí hydrogenolýzou.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že hydrogenolýza se provádí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru.
27. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2 znamenajících 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu atomy vodíku se provádí zinkem, případně v kombinaci
-21 CZ 283362 B6 s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
28. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec VII (VII) ve kterém Ar a Ri mají významy uvedené v nároku 1 a R3 má význam uvedený v některém z nároků 1 až 2, případně ve formě soli, esteru s alkoholem obsahujícím 1 až 10 uhlíkových atomů, anhydridu obecného vzorce X podle nároku 9, směsného anhydridu, ve kterém zbytek druhé kyseliny spolutvořící směsný anhydrid obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů nebo je tvořen benzoylovou skupinou případně substituovanou halogenem nebo skupinou NO2, CH3 nebo OCH3, nebo halogenidu.
29. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec VIII (VIII) ve kterém Ar a R] mají významy uvedené v nároku 1, R3 má význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a Gi a G2 znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu nebo triarylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylové zbytky výhodně znamenají fenylovou skupinu, přičemž G2 navíc znamená acetylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211742A FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ84295A3 CZ84295A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ283362B6 true CZ283362B6 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=9434120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95842A CZ283362B6 (cs) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Způsob přípravy derivátů taxanu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637723A (cs) |
| EP (1) | EP0663907B1 (cs) |
| JP (1) | JP3014761B2 (cs) |
| KR (1) | KR100297197B1 (cs) |
| CN (1) | CN1048983C (cs) |
| AT (1) | ATE147735T1 (cs) |
| AU (1) | AU689081B2 (cs) |
| CA (1) | CA2146155C (cs) |
| CZ (1) | CZ283362B6 (cs) |
| DE (1) | DE69307527T2 (cs) |
| DK (1) | DK0663907T3 (cs) |
| EE (1) | EE03125B1 (cs) |
| ES (1) | ES2096329T3 (cs) |
| FI (1) | FI109791B (cs) |
| FR (1) | FR2696459B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19981299B (cs) |
| GR (1) | GR3022285T3 (cs) |
| HU (1) | HU223775B1 (cs) |
| LT (1) | LT3439B (cs) |
| LV (1) | LV10858B (cs) |
| MX (1) | MX9305767A (cs) |
| NO (1) | NO310412B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ256446A (cs) |
| PL (1) | PL179147B1 (cs) |
| RU (1) | RU2116302C1 (cs) |
| SG (1) | SG63619A1 (cs) |
| SK (1) | SK280624B6 (cs) |
| TW (1) | TW262471B (cs) |
| UA (1) | UA43835C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994007878A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA937319B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301702B6 (cs) * | 1999-03-02 | 2010-06-02 | Indena S. P. A. | Zpusob výroby taxanu |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| CA2161328A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Robert C. Kelly | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6096250A (en) * | 1998-03-06 | 2000-08-01 | Caesar International, Inc. | Process for releasing a runner from an electronic device package on a laminate plate |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6346543B1 (en) | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| ES2285967T3 (es) * | 2001-03-23 | 2011-06-07 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Método de producción de derivados de taxano. |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| FR2882362B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-05-11 | Seripharm | Procede de preparation du paclitaxel |
| AU2007309534B2 (en) * | 2006-10-20 | 2012-08-16 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR100921036B1 (ko) * | 2006-12-18 | 2009-10-08 | 한미약품 주식회사 | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| US8637466B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-01-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| PL2760848T3 (pl) | 2011-09-26 | 2019-07-31 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Sposoby otrzymywania kabazytakselu powiązane z sililowaniem c(7)-oh i c(13)-oh lub z sililowaniem tylko c(7)-oh |
| KR101379694B1 (ko) * | 2011-09-30 | 2014-03-31 | 주식회사 삼양바이오팜 | 탁산유도체의 제조방법 |
| CN102382080B (zh) * | 2011-12-15 | 2014-06-18 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种多西他赛的制备方法 |
| FR2986526A1 (fr) * | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
| CN104650012A (zh) | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2687151B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5440056A (en) * | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211742A patent/FR2696459B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-10 UA UA95038242A patent/UA43835C2/uk unknown
- 1993-09-21 MX MX9305767A patent/MX9305767A/es unknown
- 1993-09-28 CN CN93118203A patent/CN1048983C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-01 ZA ZA937319A patent/ZA937319B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108115A patent/TW262471B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AU AU51151/93A patent/AU689081B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 AT AT93921983T patent/ATE147735T1/de active
- 1993-10-04 CZ CZ95842A patent/CZ283362B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 CA CA002146155A patent/CA2146155C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 SK SK435-95A patent/SK280624B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 GE GEAP19932473A patent/GEP19981299B/en unknown
- 1993-10-04 LT LTIP1396A patent/LT3439B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 KR KR1019950701303A patent/KR100297197B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 LV LVP-93-1121A patent/LV10858B/lv unknown
- 1993-10-04 HU HU9500967A patent/HU223775B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-04 ES ES93921983T patent/ES2096329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DK DK93921983.8T patent/DK0663907T3/da active
- 1993-10-04 SG SG1996007545A patent/SG63619A1/en unknown
- 1993-10-04 PL PL93308306A patent/PL179147B1/pl unknown
- 1993-10-04 RU RU95110686A patent/RU2116302C1/ru active
- 1993-10-04 US US08/406,985 patent/US5637723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP6508788A patent/JP3014761B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 EP EP93921983A patent/EP0663907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DE DE69307527T patent/DE69307527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000968 patent/WO1994007878A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 NZ NZ256446A patent/NZ256446A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400361A patent/EE03125B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 NO NO19951202A patent/NO310412B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951591A patent/FI109791B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 GR GR960402651T patent/GR3022285T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301702B6 (cs) * | 1999-03-02 | 2010-06-02 | Indena S. P. A. | Zpusob výroby taxanu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283362B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| KR100311198B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| US5977375A (en) | Esters of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III | |
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| SK7322000A3 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| SK43795A3 (en) | Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta -phenylisoserine and its use in the preparations of taxane derivatives | |
| CZ283525B6 (cs) | Způsob přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131004 |