LT3439B - Process for the preparation of taxane derivatives - Google Patents

Process for the preparation of taxane derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3439B
LT3439B LTIP1396A LTIP1396A LT3439B LT 3439 B LT3439 B LT 3439B LT IP1396 A LTIP1396 A LT IP1396A LT IP1396 A LTIP1396 A LT IP1396A LT 3439 B LT3439 B LT 3439B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
carbon atoms
radicals
radical
process according
general formula
Prior art date
Application number
LTIP1396A
Other languages
English (en)
Inventor
Elie Fouque
Eric Didier
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9434120&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT3439(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of LTIP1396A publication Critical patent/LTIP1396A/xx
Publication of LT3439B publication Critical patent/LT3439B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Šiame išradime aprašomas taksano darinių, turinčių geras priešleukemines ir priešnavikines savybes, naujas gavimo būdas. Šių darinių bendroji formulė yra:
Formulėje I: R - vandenilio atomas arba acetilo radikalas, R! - benzoilo radikalas arba R2 -O-CO- radikalas, kuriame R2 yra alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, bicikloalkilo, fenilo arba azoto heterociklilo radikalas, o Ar - arilo radikalas.
Konkrečiau, R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas, o Rx yra benzoilo radikalas arba R2 -O-CO- radikalas, kuriame R2 yra:
- linijinis arba šakotas, turintis nuo 1 iki 8 anglies atomų alkilo radikalas, turintis nuo 2 iki 8 anglies atomų alkenilas, 3-8 anglies atomus turintis alkinilas,
3-6 anglies atomus turintis cikloalkilas, 4-6 anglies atomus turintis cikloalkenilas arba 7-10 anglies atomų turintis bicikloalkilas . Šie radikalai gali turėti vieną arba kelis pakaitus, pasirinktus iš halogenų atomų, hidroksilo, 1-4 anglies atomus turinčios alkiloksigrupės, dialkilaminogrupės, kurios kiekviena alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus, piperidino, morfolino, piperazinilo-1 (kurio 4-je padėtyje gali būti pakaitas, toks kaip alkilas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilalkilo radikalas, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus) radikalų, 3-6 anglies atomus turinčio cikloalkilo, 4-6 anglies atomus turinčio cikloaikenilo, fenilo, cianogrupės, karboksilo arba alkiloksikarbonilo, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus,
- arba fenilo radikalas, kuriame gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš alkilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus, arba alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus,
- arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus azoto heterociklilo radikalas, kuriame gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1-4 anglies atomus;
turint omenyje, kad cikloalkilo, cikloaikenilo arba bicikloalkilo radikalai, kaip pakaitus, gali turėti vieną arba kelis alkilo radikalus, turinčius 1-4 anglies atomus, ir Ar yra fenilo arba a- arba β-naftilo radikalas, kuriuose gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš halogenų (fluoro, chloro, bromo, jodo) arba alkilo, alkenilo, alkinilo, arilo, arilalkilo, alkoksilo, alkiltiogrupės, ariloksiko, ariltiogrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, merkaptogrupės, formilo, acilo, acilaminogrupės, aroilaminogrupės, alkoksi ka rboni 1 aminogrupės , aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, karboksilo, alkoksikarbonilo, karbamoilo, dialkilkarbamoilo, cianogrupės ir trifluormetilo; suprantama, kad alkilo radikalai ir kitų radikalų alkilo dalys turi 1-4 anglies atomus, alkenilo ir alkinilo radikalai turi 3-8 anglies atomus, o arilo radikalai yra fenilo a- arba β-naftilo radikalai .
Ypatingai svarbūs yra produktai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas, R, yra benzoilo radikalas arba t.butoksikarbonilamino radikalas, o Ar yra fenilo radi kalas.
Produktai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje R3 yra benzoilo radikalas, atitinka taksolį arba deacetil10-taksolį, o produktai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje R3 yra t.butoksikarbonilo radikalas, atitinka produktus, kurie yra Europos patento EP 0253738 objektas.
Pagal metodą, aprašytą tarptautinėje paraiškoje PCT-WO 92/09589, dariniai, turintys bendrąją formulę (I), gali būti gauti, kondensuojant oksazolidino darinius, turinčius bendrąją formulę:
(II) , kurioje Ar yra toks pats, kaip aprašyta aukščiau, Boc yra t . butoksikarbonilo radikalas, o R'2 ir R3 yra vienodi arba skirtingi alkilo radikalai, turintys 1-4 anglies atomus, kuriuose gali būti pakaitai - vienas arba keli arilo radikalai, - arba vieną arilo radikalą, arba R2 ir R'3 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 4-7-narį ciklą, su bakatinu III arba su blokuotu deacetil-10 bakatinu III, turinčiu bendrąją formulę:
kurioje GT yra hidroksilą apsauganti grupė, o G2 yra acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, susidarant produktui, turinčiam bendrąją formulę:
kurioje Ar, R' 2, R’3, G3, G2 ir Boc yra tokie, kaip aprašyta aukščiau,
- rūgščioje terpėje apdorojant produktą, turintį bendrąją formulę (IV), tokiomis sąlygomis, kurios neveikia Gj ir G2, yra gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:
kurioje Ar, G, ir G2 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, tinkamu reagentu apdorojant produktą, turintį bendrąją formulę (V), prijungiamas benzoilo arba R2 -O-COradikalas ir gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:
kurioje Ar, Rlz G7 ir G2 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, ir
- produkte, turinčiame bendrąją formulę (VI), apsaugines grupes G7 ir G2 pakeitus vandenilio atomais, gaunamas produktas, kurio bendroji formulė (I).
Dabar yra atrasta, o tai ir sudaro šio išradimo objektą, kad produktai, turintys bendrąją formulę (I), gali būti gauti:
- kondensuojant rūgštį, turinčią bendrąją formulę:
kurioje Ar ir R! yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o R3 yra vandenilio atomas arba alkoksilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba arilo radikalas, galintis turėti pakaitą, arba šios rūgšties darinį su bakatinu III arba su deacetil-10 bakatinu III, turinčiu bendrąją formulę III, kurioje G7 yra hidroksilą apsauganti grupė, o G2 yra acilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:
kurioje Ar, aukščiau,
Rl( R
3' ’l r
G2 yra tokie, kaip aprašyta pašalinama šoninės grandinės ir, jeigu reikia, hidroksilu, blokuotų G4 ir G2 grupėmis, apsauga, ir gaunamas produktas, turintis bendrąją formulę:
kurioje Ar ir R1 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, G'x yra vandenilio atomas arba hidroksilą apsauganti grupė, o G'2 yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, tada
- produkte, turinčiame bendrąją formulę (IX), apsaugines grupes, jeigu reikia, pakeitus vandenilio atomais, gaunams produktas, turintis bendrąją formulę (I) .
Pagal išradimą, produktą, kurio formulė (III), esterina rūgštimi, turinčia bendrąją formulę (VII), kartais jos anhidridu arba halogenidu, arba mišriu anhidridu.
Pirmenybė teikiama rūgščiai, turinčiai bendrąją formulę (VII), arba jos aktyviems dariniams, kuriuose R3 yra vandenilio atomas arba alkoksilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilo radikalas, kuriame gali būti vienas arba keli elektronodonoriniai pakaitai, specialiai parinkti iš alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus.
Esterinimas rūgštimi, turinčia bendrąją formulę (VII), gali būti vykdomas, esant kondensacijos agentui, tokiam kaip karbodiimidas, kaip dicikloheksilkarbodiimdas, arba kaip reaktingas karbonatas, pvz., dipiridil-2-karbonatas, ir esant aktyvacijos agentui, tokiam kaip aminopiridinas, kaip dimetilamino-4-piridinas arba pirolidin-4-piridinas, organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris arba dioksanas, ketonų, tokių kaip metilizobutilketonas, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas arba n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių angliavandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas arba heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas arba dichlor-1, 2-etanas, arba aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, toluenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas arba chlorbenzenas, nuo -10 iki 90°C temperatūrų intervale. Ypač gerai esterinimą vykdyti aromatiniame tirpiklyje, kai temperatūra yra artima 20°C.
Esterinimas taip pat gali būti vykdomas rūgšties, kurios formulė (VII) anhidridu, turinčiu formulę:
(X)
kurioje Ar, Rx ir R3 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, esant aktyvacijos agentui, tokiam kaip aminopiridinas, kaip dimetilamino-4-piridinas arba pirolidin-4-piridinas, organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris arba dioksanas, ketonų, tokių kaip metilizobutilketonas, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas arba n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių angliavandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas arba heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas arba dichlor-1,2-etanas, arba aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, toluenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas, chlorbenzenas, nuo 0 iki 90°C temperatūroje.
Esterinimas gali būti vykdomas, vartojant rūgšties, kurios bendroji formulė (VII), halogenidą arba mišrųjį anhidridą, turinčius bendrąją formulę:
O
X
O (xi),
kurioje Ar, Rj ir R3 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o X yra halogeno atomas arba aciloksi- arba aroiloksiradikalas, ir galinčius pasigaminti in situ, esant bazei, pageidautina azotoorganinei, tokiai kaip tretinis alifatinis aminas, kaip trietilaminas, piridinas, aminopiridinas, kaip dimetilamino-4piridinas arba pirolidin-4-piridinas, vykdant reakciją inertiniame organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo dioksanas, ketonų, acetatas, izopropilo nitrilų, tokių kaip eteris, metil-t.butileteris, esterių, tokių kaip etilo acetatas, n.butilo acetatas, acetonitrilas, alifatinių angliavandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas arba heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas, dichlor-1,2-etanas, aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas, chlorbenzenas, nuo 10 iki 80°C temperatūroje, geriausia apie 20°C.
Pirmenybė teikiama aktyvuotam dariniui, turinčiam bendrąją formulę (XI), kurioje X yra halogeno atomas arba aciloksi-radikalas, turintis 1-5 anglies atomus, arba aroiloksi-radikalas, kuriame arilo dalis yra fenilas, galintis turėti nuo 1 iki 5 pakaitų, vienodų arba skirtingų atomų arba radikalų, parinktų iš halogenų (chloras, bromas) arba nitrogrupės, metilo arba metoksilo radikalų.
Šoninės grandinės apsauga gali būti pašalinama mineraline rūgštimi (druskos, sieros) arba organine rūgštimi (acto, metansulfonine, trifluormetansulfonine, p-toluensulfonine), vartojant ją vieną arba mišinyje ir reakciją vykdant organiniame tirpiklyje, parinktame iš alkoholių (metanolis, etanolis, propanolis, izopropanolis), eterių (tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, met i 1-1.butil-eteris), esterių (etilo acetatas, io izopropilo acetatas, n.butilo acetatas), alifatinių angliavandenilių (pentanas, heksanas, heptanas), halogenintų alifatinių angliavandenilių (dichlormetanas, dichlor-1,2-etanas) , aromatinių angliavandenilių (benzenas, toluenas, ksilenai) ir nitrilų (acetonitrilas) nuo -10 iki 60°C, pageidautina nuo 15 iki 30°C, temperatūroje. Mineralinės arba organinės rūgšties gali būti imami katalitiniai arba stecheometriniai kiekiai, arba perteklius.
Apsauga gali būti šalinama oksidacinėmis sąlygomis, vartojant, pavyzdžiui, amonio nitratą ir cerio (IV) nitratą acetonitrilo-vandens mišinyje, arba dichlor2,3-dician-5,6-benzochinoną-l,4 vandenyje.
Taip pat apsauga gali būti šalinama redukcinėmis sąlygomis, pavyzdžiui, hidrinant su katalizatoriumi.
Geriausios apsauginės 2,2,2-etoksikarbonilo, karbonilo radikalai grupės G3 ir G2 yra trichlor(trichlormetil-2-propoksi)-2arba trialkilsililo, dialkilarilsililo, alkildiarilsililo radikalai, kuriuose alkilo dalys turi 1-4 anglies atomus, ir geriausia, kai arilo dalys yra fenilo radikalai.
Apsauginių grupių G! ir, jeigu yra, G2, jeigu jos yra sililo radikalai, pakeitimas vandenilio atomais gali būti atliekamas kartu su šoninės grandinės apsaugos šalinimu.
Apsauginės grupės G, ir, jeigu yra, G2, kai jos yra trichlor-2,2,2-etoksikarbonilo arba (trichlormetil-2propoksi)-2-karbonilo radikalai, yra šalinamos cinku, kartais kartu su variu, dalyvaujant acto rūgščiai, nuo 20 iki 60°C temperatūroje, arba dalyvaujant mineralinei arba organinei rūgščiai, tokiai, kaip druskos rūgštis arba acto rūgštis, ištirpinta alifatiniame alkoholyje, turinčiame 1-3 anglies atomus, arba alifatiniame esteryje, tokiame kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas arba n.butilo acetatas, dalyvaujant cinkui, kartais kartu su variu.
Ši pakeitimą taip pat galima atlikti elektrolitine redukcij a.
Rūgšti, turinčią bendrąją formulę (VII), galima gauti, šarminėje terpėje muilinant esteri, turinti bendrąją formulę:
(XII), kurioje Ar, Ry , ir R3 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o R4 yra alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, kuriame, kaip pakaitas, gali būti fenilo radikalas.
Paprastai muilinama mineraline baze, tokia kaip šarminio metalo hidroksidas (ličio, natrio, kalio) arba šarminio metalo karbonatas ar bikarbonatas (natrio bikarbonatas, kalio karbonatas arba bikarbonatas) vandens-alkoholio terpėje, tokioje kaip metanolisvanduo, nuo 10 iki 40°C, geriausia apie 20°C, temperatūroje .
Esteris, turintis bendrąją formulę (XII), gali būti gautas, reaguojant aldehidui, kurio bendroji formulė:
r3-cho (XIII), kurioje R3 yra toks pats, kaip aprašyta aukščiau, kuris gali būti dialkilacetalio, enolio alkileterio arba ortoformiato, turinčio bendrąją formulę:
HC(OR3) (XIV), kurioje R3 yra toks, kaip aprašyta aukščiau, formoje, su fenilizoserinu, kurio bendroji formulė:
Ar^_^COOR4 _ R,-NH OH 1 (XV), kurioje Ar, Rx ir R4 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, geriausia 2R, 3S formos, vykdant reakciją inertiniame organiniame tirpiklyje, esant mineralinei rūgščiai, tokiai kaip sieros rūgštis, arba organinei rūgščiai, tokiai kaip p.toluensulfoninė, kuri gali būti piridino druskos formoje, nuo 0°C iki reakcijos mišinio virimo temperatūros . Geriausiai tinkantys tirpikliai yra aromatiniai angliavandeniliai.
Fenilizoserino darini, turinti bendrąją formulę (XV), galima gauti, acilinant fenilizoserino darini, turinti bendrąją formulę:
(XVI), kurioje Ar ir R< yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
Acilinama veikiant benzoilo chloridu arba reaktingu dariniu, turinčiu bendrąją formulę:
R2-O-CO-Y (XVII), kurioje R2 yra toks, kaip aprašyta aukščiau, o Y yra halogeno atomas (fluoro, chloro) arba liekana -O-R2 arba -O-CO-O-R2, vykdant reakciją organiniame tirpiklyje, tokiame kaip alifatinis esteris, pavz., etilo acetatas, arba halogenintas alifatinis angliavandenilis, kaip dichlormetanas, esant mineralinei arba organinei bazei, tokiai kaip natrio bikarbonatas. Paprastai reakcija vykdoma 0-50°C temperatūroje, geriausia apie 20°C.
Produktas, turintis bendrąją formulę (XVI), gali būti gautas tarptautinėje paraiškoje PCT WO 92/09589 aprašytomis sąlygomis.
Anhidridas, turintis bendrąją formulę (X), gali būti gautas, reaguojant dehidratacijos agentui, tokiam kaip dicikloheksilkarbodiimidas, su rūgštimi, turinčia bendrąją formulę (VII), organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių, tokių kaip tetrahidrofuranas, diizopropilo eteris, metil-t.butil-eteris arba dioksanas, ketonų, tokių kaip meti 1 izobuti 1ketonas, esterių, tokių kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas, n.butilo acetatas, nitrilų, tokių kaip acetonitrilas, alifatinių angliavandenilių, tokių kaip pentanas, heksanas, heptanas, halogenintų alifatinių angliavandenilių, tokių kaip dichlormetanas arba dichlor-1,2-etanas, arba aromatinių angliavandenilių, tokių kaip benzenas, toluenas, ksilenai, etilbenzenas, izopropilbenzenas arba chlorbenzenas, 0-3O'JC temperatūroje.
Aktyvuota rūgštis, turinti bendrąją formulę (XI), gali būti gauta, veikiant sulfurilo halogenidu, pageidautina chloridu, arba produktu, turinčiu bendrąją formulę:
Rj-CO-Z (XVIII), kurioje R5 yra alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilo radikalas, galintis turėti 1-5 vienodus arba skirtingus atomus arba radikalus, kaip pakaitus, pasirinktus iš halogenų atomų arba nitrogrupės, metilo ir metoksilo radikalų, o Z yra halogeno atomas, pageidautina chloro atomas, rūgštį, kurios bendroji formulė (VII), tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dalyvaujant organinei bazei, tokiai kaip tretinis aminas, kaip trietilaminas, 0-30°C temperatūrų intervale.
Pagal ši išradimą, būdas ypač tinka produktams, turintiems bendrąją formulę (I), kurioje R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas, R! yra benzoilo radikalas arba t.butoksikarbonilo radikalas, o Ar yra fenilo radikalas, kuriame gali būti pakaitų, gauti.
Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą.
pavyzdys
10,0 g metilo t-butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2fenil-3-propionato-(2R, 3S) ir 0,25 g piridino p-toluensulfonato tirpalo 200 cm3 tolueno dehidratuojama, nudisti 1iuoj ant 20 cm’ tirpiklio. I verdanti reakcijos mišinį per 5 min. supilama 6,34 cm3 p-metoksibenzaldehido. Pylimo metu nudist i 1 iuo j ama dar 50 cm3 tirpiklio, o po to dar 100 cm3. Atšaldžius iki temperatūros, artimos 20°C, per 10 min. supilama 80 cm3 cikloheksano. Mišinys šaldomas iki 0-5°C. Gauta tyrė filtruojama per stiklinį filtrą, ant filtro likusi masė plaunama 40 cm' cikloheksano ir džiovinama, esant sumažintam slėgiui, apie 2O'“’C temperatūroje. Gaunama 10,39 g (74 % išeiga) t-butoksikarbonil-3-(metoksi-4-fenil)-2fenil-4metoksikarbonil-5-oksiazolidino-l,3-(2R, 4S, 5R) , turinčio tokias charakteristikas:
infraraudonasis charakteringosios 2980, 2960, 2930,
1460, 1435, 1390,
00 cm ';
spektras (tabletė juostos yra 1740, 1700,
1175, 1165, sugerties 2910, 2840,
1370, 1245, su KBr) ; 3100-3000,
1614, 1514,
816, 760 ir
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz; CDC13, temperatūra 323°K, cheminiai poslinkiai, δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos, J, Hz): 1,11 (s, 9H) ; 3,60 (s, 3HO; 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (d, J=7,5,
2H) ; 5,42 (d platus, J=5,1H); 6,38 (s platus, 1H); 6,92 (d, J=7,5, 2H); 7,30 iki 7,45 (mt, 7H) .
3,0 g gauto produkto, ištirpinto 27 cm3 metanolio, yra supilama 14 cm3 vandeninio tirpalo, turinčio 0,31 g ličio hidroksido monohidrato. 2 valandas maišoma apie
20'JC temperatūroje. Metanolis nugarinamas sumažintame slėgyje, po to pridedama 40 cm3 dichlormetano. Intensyviai maišant, reakcijos mišinys parūgštinamas iki pH = 1 1 N druskos rūgštimi. Nudekantavus, vandeninė fazė du kartus ekstrahuojama 40 cm3 dichlormetano. Sujungtos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir nugarinus tirpiklį, gaunama 2,88 g (94,5 % išeiga) t.butoksikarbonil-3-(metoksi-4-fenil)2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5 (2R, 4S, 5R) rūgšties, turinčios tokias charakteristikas:
infraraudonasis spektras (tabletė su KBr): cha rakteringosios sugerties juostos yra: 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515,
1460, 1250, 1175, 1030, 835, 763 ir 705 cm’1;
protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (250 MHz, CDClj, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukiniosukinio sąveikos konstanta J, Hz) : 1,08 (s, 9H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,61 (d, J=5, 1H) ; 5,42 (d platus, J=5, 1H) ;
6,38 (s plakus, 1H) ; 6.92 (d, J=7,5, 2 H); 7,30 iki
7,45 (mt, 7L .
pavyzdys
7,6 cm bevandenio tolueno ištirpinama 1,0 g t.butoksikarbonil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3karboksilinės-5(2R, 4S, 5R) rūgšties, 1,34 g acetoksi4-benzoiloksi-2a-epoksi-53, 20-dihidroksi-l,13a-okso-9bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-73, ΙΟβ-takseno-11 ir 0,061 g dimetilamino-4-piridino ir, maišant, į šį tirpalą 0°C temperatūroje pridedama 0,52 g dicikloheksilkarbodiimido. Fltruojant atskiriama diciklohekSujungtos organinės rūgštimi bei sočiu džiovinamos natrio nugarinus tirpiklį silurėja ir perplaunama toluenu. fazės perplaunamos 0,1 N druskos natrio hidrokarbonato tirpalu ir sulfatu. Nufiltravus ir sausai sumažintame slėgyje, gaunama 2,09 g nevalyto acetoksi4-benzoiloksi-2ct-epoksi-5P, 20-hidroksi-l-okso-9-bis(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,ΙΟβ-taksen-llil-13a-t.butoksikarbonil-3(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4oksazolidin-1,3-karboksilato-5 (2R, 4S, 5R) , kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (CHC13) sugerties juostos yra: 3575, 1765, charakteringosios 1740, 1725, 1710,
1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 ir 700 cm
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC1·,, temperatūra 323 °K, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,09 (s, 9H) , 1,18 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 1,72 (s, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,02
17
(m, 1H) , 2 ,13 (dd, J=15 ir 9, 1H); 2,25 (dd, J r=l 5 ir 9,
1H) ; 2, 60 (mt, 1H) ; 3,38 (d, J=7, 1H) ; 3,38 (s, 3H) ;
4, 12 (d, · J=8, 1H) ; 4,26 (d, J=8, 1H) ; 4,60 (d, J=5,
1H) ; 4, 61 (d, J=12, 1H); 4,78 (ab riba, J=ll, 2H) ; 4, 90
(d platus, J=10, 1H); 5,45 (d platus, J=5, 1H) ; 5,50
(dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5, 66 (d , J=7, 1H); 6,12 (t, J=9,
1H) ; 6, 18 (s, 1H); 6,39 (s, platus) ; 6,94 (d, J =7,5,
2H) ; 7,42 (d, J=7,5, 2H) ; 7,35 iki 7,50 (mt, 5H) ; 7,49
(t, J=5, 2H); 7,63 (t, J=7,5, 1H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).
Į 0,161 g aukščiau gauto produkto, ištirpinto 2,1 cm etilo acetato, įpilama 9 μΐ 37 % (svorio) druskos rūgšties ir maišoma 3 valandas apie 20°C temperatūroje. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P, 20-hidroksi-l-okso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p, 10p-taksen-ll-il-13a-t.butoksikarbonilamino3-fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 95 %.
Acetoksi-4 -benzoiloksi-2ct-epoksi-5P, 20-hidroksi-1-okso9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p, ΙΟβ-taksen-1l-il-13a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2-propionatas-(2R, 3S) yra paverčiamas acetoksi-4benzoiloksi-2oc-epoksi-53, 20-okso-9-trihidroksi-l, 7β, ΙΟβ-taksen-ll-ilo-(3a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3hidroksi-2-propionatu-(2R, 3S) (arba taksoteru) , EP
0253738 aprašytomis sąlygomis.
pavyzdys
2,43 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propionato-(2R, 3S) ir 0,059 g piridino ptoluensulfonato tirpalo 60 cm3 tolueno dehidratuojama, nudistiliuojant 5 cm* tirpiklio. į pašildytą iki virimo reakcijos mišinį per 15 minučių supilama 1,7 g dimetoksi-3,4-benzaldehido dimetilacetalio, ištirpinto 14 cm tolueno. Pylimo metu nudistiliuojama 15 cm3 tolueno, o paskui dar 25 cm3. Atšaldžius maždaug iki 20°C temperatūros ir maišant, supilama 40 cm3 vandens. Po dekantavimo, organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus tirpiklį, likutis ištirpinamas 8 cm diizopropilo eterio. Išsiknstalinęs produktas atskiriamas filtruojant, perplaunamas diizopropilo eteriu, paskui džiovinamas sumažintame slėgyje. Gaunama 1,7 g (50 % išeiga) t.-butoksikarbonilamino-3-(dimetoksi-3,4-fenil)-2-fenil-4-metoksikarbonil-5-oksazolidino-l,3-(2R, 4S, 5R) , turinčio tokias charakteristikas:
- infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3085, 3065, 3030,
2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455,
1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 ir 700 cm'1;
protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (300 MHz, DMSO-d6, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,00 (s,
9H); 3,58 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,68 (d, J=4, 1H) ; 5,31 (mf, 1H) ; 6,34 (mf, 1H) ; 6,95 iki 7,10 (mt, 3H); 7,35 iki 7,50 (mt, 5H).
1,63 g taip gauto esterio ištirpinama 25 cm3 metanolio ir 7 cm* vandens mišinyje ir pridedama 0,24 g 86 % kalio šarmo. Maždaug 20°C temperatūroje maišoma 40 minučių. Nugarinus metanolį sumažintame slėgyje ir 1 N druskos rūgštimi parūgštinus terpę iki pH 3-4, gaunamos nuosėdos, kurios atskiriamos filtruojant. Nufiltruota masė perplaunama vandeniu ir išdžiovinama. Gaunama 1,45 g (92 % išeiga) t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-3,4-fenil)2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5 (2R, 4S, 5R) % grynumo rūgšties, kurios charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (tabletė su KBr): charakteringosios sugerties juostos yra: 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 ir 700 cm'1;
protonų magnetinio branduolinio (250 MHz, DMSO-d6, cheminiai po sukinio-sukinio sąveikos konstantos 9H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 5,23 (mf, 1H) ; 6,29 (mf, 1H) ; 6,90 7,30 iki 7,50 (mt, 5H) .
spektras δ, m.d.: 1,00 (s,
J=4, 1H) ;
(mt, 3H) ;
rezonanso slinkiai J, Hz) :
4,55 (d, iki 7,10 pavyzdys
Į 0,155 g t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-3, 4-fenil)-2fenil-4-oksazolidin-l, 3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties ir 0,24 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-53, 20dihidroksi-1, 13ot-okso-9-bis- (trichlor-2,2,2-etoksi)karboniloksi-7p,ΙΟβ-takseno-ll suspensiją 2,5 cm3 bevandenio tolueno 0°C temperatūroje iš karto sudedama 0,076 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,0075 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 1 valandą 0°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a atskiriama fltruojant. Nufiltruota masė perplaunama toluenu. Sujungtos tolueno fazės perplaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, o po to vandeniu. Išdžiovinus tirpalą ir sumažintame slėgyje sukoncentravus iki sauso būvio, gaunama 0,435 g (kiekybinė išeiga) acetoksi-4benzoiloksi-2a-epoksi-5p, 20-hidroksi-1-okso-9-bis(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p, ΙΟβ-taksen-llilo-13a-t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-3,4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-1, 3-karboksilato-5-(2R, 3S, 5R), kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (CC14) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3580, 3550, 3375, 3090, 3070,
3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465,
1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 ir 695 cm4;
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC13, temperatūra 323 °K, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos
J, Hz) : 1, 10 (s, 9H); 1,17 (s, 3H) , 1,25
(s, 3H) ; 1 ,70 (s, 1H); 1,82 (s, 3H) ; 1,90
(mt , 1H) r 2,13 (dd, J= = 15 ir 9, 1H); 2,24
10 9, 1H) ; 2, 60 (mt, 1H) ; 3, 83 (d, J=7, 1H);
3,93 (s, 3H) ; 4,12 (d, J=8, 1H) ; 4,28 (d, J=8, 1H) ; 4,60 (d, J=4,5, 1H); 4,60 (d, J=12, 1H) ; 4,78 (ab riba,
2H) ; 4,89 (d platus, J=10, 1H) ; 4,90 (d, J=12, 1H) ;
5,46 (d platus, J=4,5, 1H) ; 5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H) ;
5,66 (d, J=7, 1H) ; 6,13 (t, J=9, 1H) ; 6,15 (s, 1H) ;
6,39 (s, 1H) ; 6,90 (d, J=7,5, 1H) ; 7.03 (d, J=l, 1H) ; 7,07 (dd, J=7,5 ir 1, 1H); 7,35 iki 7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, J=7,5, 2H) ; 7,62 (t, J=7,5, 1H) ; 8,03 (d, J=7,5,
2H) .
Į 0,223 g metanolio, aukščiau gauto esterio, ištirpinto 2,5 cm pridedama 2 μΐ metansulfoninės rūgšties ir valandos. Aukštos analizė rodo, kad 20-hidroksi-l-okso20 C temperatūroje maišoma 2,5 skiriamosios gebos chromatografinė acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,
9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,ΙΟβ-taksen11-ilo-l3a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2propionato-(2R, 3S) išeiga yra 88 %.
pavyzdys
0,495 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2fenil-3-propionato-(2R, 3S) , 0,021 g piridino p.toluensulfonato ir 0,295 g dimetoksi-2,4-benzaldehido tirpalo
20 cm* bevandenio tolueno virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 24 valandas. Reakcijos metu susidaręs vanduo pašalinamas Dino-Starko būdu. Atšaldžius maždaug iki
20C temperatūros, tirpalas plaunamas 37 % (svorio) natrio hidrosulfito tirpalu, po to sočiu natrio bikarbonato tirpalu. Nugarinus organinę fazę sumažintame slėgyje, gaunama 0,700 g (80 % išeiga) t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-2, 4-fenil)-2-fenil-4-metoksikarbonil-5-oksazolidino-l, 3-(4S, 5R) kvazi-ekvimolekulinio diastereomerinio A ir B formų mišinio pavidalu, kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (CC14) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 ir 700 cm'1;
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (250 MHz, DMSO-D6, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstanta J, Hz): 1,00 (s,
-C(CH3)3 B); 1,22 (s, -C(CH3)3 A); 3,55 (mf, -COOCH3 ar
-OCH3 B); 3,87 iki 3,85 (mt, -COOCH3 ar -OCH3 A ir B); 5,01 (d, J=2,5, -H5 A); 5,21 (d, J=2,5,' -H4 A); 5,26 (d, J=4,5, -H4 B); 6,46 (dd, J=7,5 ir 1,5, -C6H5 2 (-H5)
A) ; 6,52 (s, -H2 A); 6,50-6,65 (mt, -H2 ir C6H5 2 (-H5 ir
H3) B + -C6H5 2(-H3) A); 7,00 (d, J=7,5, -C6H5 2 (-H6)
B) ; 7,30 iki 7,55 (mt, 5H, -C6H5 4 (-H2 iki H6) A ir B) .
Į 0,700 aukščiau gauto esterio tirpalą cm metanolio ir 3 cm distiliuoto vandens mišinyje pridedama 0,073 g ličio hidroksido monohidrato. Esant temperatūrai, artimai 20°C, maišoma 3 valandas ir 30 minučių. Metanolis nugarinamas sumažintame
Vandeninė fazė perplaunama toluenu, po to 1 rūgštimi parūgštinama iki pH = 3-4 nuosėdos nufiltruojamos ir plaunamos vandens iki neutralios terpės, o tada džiovinamos sumažintame slėgyje. Gaunama 0,450 g (74 % išeiga)
t.butoksikarbonil-3-(dimetil-2,4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-1,3-karboksilinės-5-(4S, 5R) rūgšties kvazislėgyje. N druskos Susidariusios dideliu kiekiu ekvimolekulinio diastereoizomerinio A ir B formų mišinio pavidalu, kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : charakteringosios sugerties juostos yra: 3300-2700, 27002250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 ir 700 cm'1;
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (200 MHz, DMSO-d6, temperatūra 393 °K, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz; 2 diastereoizomerų mišinys santykiu 55/45: 1,00
(s, -C(CH3)3, B); 1,25 (s, -C (CH3) 3 A); 3,75 iki 3, 85
(mt, 6H, -OCH3 A ir B); 4,43 (d, J=5 , -H5 B); 4, 77 (d,
J=2, -H5 A); 5,21 (d, J=2, -H4 A) ; 5,21 (d, J=2, -H4
B) ; 6,42 (dd, J=7,5 ir 1,5, -C6H5 2 (-H5) A); 6, 49 (s,
-H2 A); 6,45-6,60 (mt, -H2 ir -C6H5 2 (-H5 ir H3) B +
-C6H5 2(-H3) A); 7,02 (d, J=7,5, -C6H5 2 (-H6) A); 7,15 (d, J=7,5 -C6H5 2 (-H6) A); 7,25 iki 7,50 (mt, 5H, -C6H5 (-H2 iki -H6) A ir B).
pavyzdys
Į maišomą 1,671 g t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-2, 4fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5-(4S,
5R) rūgšties ir 1,003 g acetoksi-4-benzoiloksi-2aepoksi-53,20-dihidroksi-l,13a-okso-(bis-(trichlor2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7P,1Οβ-takseno-l1 suspensiją 8 cm3 bevandenio tolueno 0 °C temperatūroje iš karto pridedama 0,656 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,0287 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 10 minučių 0°C, o po to dar 5 valandas - apie 20°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a atskiriama filtruojant ir perplauna toluenu. Sujungtos tolueno fazės plaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, po to vandeniu. Išdžiovinus, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama 1,623 g nevalyto acetoksiLT 3439 B
4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-hidroksi-l-okso-9-bis(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,ΙΟβ-taksen-llilo-13a-t.butoksikarbonil-3-(dimetoksi-2,4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilato-5-(4S, 5R) diasteroizomerų mišinio, kurio komponentai atskiriami skysčių chromatografija ant silikagelio, eliuentu naudojant etilacetato-cikloheksano (tūrio santykiu 75:25) mišinį.
Vienas iš dviejų diastereoizomerų turi tokias charakteristikas:
protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC13, cheminiai poslinkiai 5, m.d., siukiniosukinio sąveikos konstantos J, Hz) : 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,76 (s, 1H); 1,85 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,26 (dd, J=15 ir 9, 1H) ; 2,34 (dd, J=15 ir 9, 1H) ; 2,60 (mt, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H); 3,95 (d, J=7, 1H); 4,14 (d, J=8,
1H) ; 4,30 (d, J=8, 1H) ; 4,62 (d, J=12, 1H) ; 4,80 (ab riba, 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (mt, 1H); 4,92 (d, J=12, 1H) ; 5,36 (dd, J=ll ir 7, 1H); 5,70 (d, J=7, 1H) ; 6,28 (s, 1H) ; 6,34 (t, J=9, 1H) ; 6,43 (dd, J=7,5 ir 1,5,
1H) ; 6,51 (d, J=l,5, 1H) ; 6,69 (d, J=l,5, 1H) ; 7,16 (d,
J=7,5, 1H) ; 7,35 iki 7,50 (mt, 3H) ; 7,48 (t, J=7,5,
2H) ; 7,67 (d, J=7,5, 2H) ; 7,63 (t, J=7,5, 1H) ; 8,04 (d,
J=7,5, 2H).
Kitas diastereoizomeras turi tokias charakteristikas:
infraraudonasis sugerties juostos 1760, 1740, 1710, 1250, 1210, 1180, spektras (CC14) : charakteringosios yra: 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260,
1035, 985, 710 ir 700 cm’1;
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso (400 MHz, CDC13, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,10 spektras sukinio(s, 9H:
-c (CH3) 3; 1,16 (s, 3H: -CH3 16 ar 17); 1,24 (s, 3H: -CH3
16 ar 17) ; 1,5 3 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,66 (s, 1H: -CH3 18);
2,00 (s, 3H: -COCH3); 2,0 0 (mt, 1H; -(CH)- H6) ; 2,12
(dd, J=15 ir 9, 1H: -(CH)-H14); 2,24 (dd, J=15 ir 9,
1H: - (CH) -H14); 2,60 (mt, 1H: - (CH)-H6); 3,82 (d, J=7,
1H: -H3) ; 3,82 (s, 3H: -OCH3) ; 3, 90 (s, 3H: -OCH3) ; 4,12
(d, J=8, 1H: -H20); 4,26 (d, J=8, 1H: -(CH)-H20); 4,55
(d, J=12, 1H: -0(CH)-H CC13CH2OCOO -7); 4,78 (ab, J=ll,
2H: O-CH2C13CH2O-COO -10); 4,89 (d platus, J=10, 1H:
-H5); 4,89 (d, J=12, 1H: -O (CH)-HC13CCH2OCOO -7); 5,46 (d platus, J=4, 1H; -H4 ' ) ; 5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H: -H7); 5,65 (d, J=7, 1H: -H2); 6,05 (t, J=9, 1H: -H13) ; 6,16 (s, 1H: -H10); 6,50 (mt, 2H: -C6H5 2' (-H3 ir -H5)); 6,72 (mf, 1H: -H2'); 7,22 (d, J=7,5, 1H: -C6H5 2' (-H6) ) ; 7,30 iki 7,50 (mt, 5H: C6H5 4' (-H2 iki -H6) ) ; 7,48 (t, J=7,5, 2H: -O-COC6H5 (-H3 ir -H5) ) ; 7,63 (t,
J=7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H4) ) ; 8,03 (d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H2 ir H6) ) .
Į 1,623 g taip gauto nevalyto esterio tirpalą 20 cm3 metanolio įpilama 80 μΐ metansulfoninės rūgšties ir 4 valandas maišoma, esant temperatūrai apie 20°C. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-okso9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-73,ΙΟβ-taksen-11-ilo-13a-t.butoksikarbonilamino-3-fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 88 %.
pavyzdys
10,0 g metilo t .butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2-fenil3-propionato-(2R, 3S) , 1,0 g piridino p-toluensulfonato ir 5,7 cm* benzaldehido dimetilacetalio tirpalas 250 cmJ bevandenio tolueno virinimas su grįžtamuoju šaldytuvu. Per 2 valandas nudistiliuojama 200 cm3 tirpiklio. Tirpalas atšaldomas iki maždaug 20°C temperatūros ir perplaunamas 50 cm3 vandens. Atskyrus organinę fazę, išdžiovinus ir sausai nugarinus tirpiklį, gautas likutis ištirpinamas 14 cm3 diizopropileterio. Gauta tyrė filtruojama, perplaunama ir džiovinama. Gaunama 8,4 g (65 % išeiga) t.butoksikarbonilamino-3-difenil-2,4-metoksikarbonil-5-oksazolidino-l,3(2R, 4S, 5R) vieno izomero pavidalu, kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : charakteringos sugerties juostos yra: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 ir 700 cm1;
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (300 MHz, DMSO-d6, cheminiai poslinkiai δ, m.d. sukiniosukinio sąveikos konstantos J, Hz): 0,95 (s, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H) ; 6,20 (s, 1H) ; 7,25 iki 7,55 (mt, 5H).
Į 7,07 g aukščiau gauto esterio, ištirpinto 88 cm3 metanolio ir 22 cm3 vandens, įpilama 1,26 g 86 % kalio šarmo. Maišoma per naktį apie 25°C temperatūroje. Metanolis nugarinamas sumažintame slėgyje ir 1 N druskos rūgštimi parūgštinama iki pH=2. Gautos nuosėdos nufiltruojamos, gerai išplaunamos vandeniu iki neutralios terpės ir išdžiovinamos sumažintame slėgyje. Gaunama 7,0 g (kiekybinė išeiga) t.butoksikarbonil-3difenil-2,4-oksazolidin-1,3-karboksilinės-5(2R, 4S, 5R) rūgšties vieno diastereoizomero, kurio charakteristikos yra tokios:
- infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : pagrindinės charakteringosios sugerties juostos yra: 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 ir 700 cm1;
protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (200 MHz, DMSO-dg, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 0,98 (s, 9H) ;
3,38 (s, 3H) ; 4,71 (d, J=4, 1H); 5,30 (d, platus, J=4,
1H); 6,38 (s, 1H); 7,25 iki 7,55 (mt, 5H) .
pavyzdys
Į 1,25 g t.butoksikarbonil-3-difenil-2,4-oksazolidin1,3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties ir 1,08 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20-dihidroksi-l,13aokso-9-bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,10takseno-11 suspensijos 12 cm3 bevandenio tolueno pridedama 0,70 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,030 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 24 valandas apie 20°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a atskiriama filtruojant ir perplaunama toluenu. Sujungtos organinės fazės plaunamos sočiu bikarbonato tirpalu natrio nugarinus tirpikli nevalyto produkto, vandeniniu
Išdžiovinus ir sumažintame slėgyje iki sauso būvio, gaunama 2,27 g kuris valomas naudojant skysčių chromatografiją ant silikagelio. Eliuentu naudojamas heksano-etilo acetato (tūrio santykiu 1:1) mišinys. Gaunama 1,05 g (75 % išeiga) acetoksi-4-benzoiloksi-2aepoksi-5P,20-hidroksi-l-okso-(bis-(trichlor-2,2,2-etoksi) -karboniloksi-7p,10P-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonil-3-difenil-2,4-oksazolidin-l,3-karboksilato-5(2R, 4S, 5R) vieno diastereoizomero, kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (tabletė su KBr) : pagrindinės charakteringosios sugerties juostos yra: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 ir
0 0 cm 1 ;
protonų magnetinio branduolinio rezonanso (400 MHz, CDC13, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,05 (s, (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,73 (s, (s, 3H) ; 1,87 (mf, 3H) ; 2,01 (mt, 1H) ; 2,08 spektras sukinio9H); 1,15
1H) ; 1,8 0 (dd, J=15 ir 9, 1H) ; 2,23 (dd, J=15 ir 9, 1H) ; 2,58 (mt, 1H) ; 3,81 (d, J=7, 1H) ; 4,10 (d, J=8, 1H) ; 4,60 (d, J=12, 1H) ; 4,61 (d, J=4, 1H) ; 4,78 (a,b, J=ll, 2H) ; 4,87 (d platus, J=10, 1H) ; 4,90 (d, J=12, 1H) ; 5,46 (mt, 1H) ;
5,50 (dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5,63 (d, J=7, 1H) ; 6,13 (mt,
1H); 6,13 (s, 1H) ; 6,43 (mf, 1H) ; 7,35 iki 7,50 (mt,
10H) ; 7,48 (t, J=7,5, 2H) ; 7,62 (t, J=7,5, 1H) ; 8,03 (d, J=7,5, 2H) .
Į 41 mg aukščiau gauto esterio, ištirpinto 0,4 cm3 metanolio, pridedama 2,6 μΐ metansulfoninės rūgšties ir maždaug 20°C temperatūroje maišoma 48 valandas. Aukštos skiriamosios gebos chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2ct-epoksi-53, 20-hidroksi-1-okso9-bis (trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,203-taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonilamino-3-feni1-3hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 50 %.
pavyzdys
10,0 g metilo t.butoksikarbonilamino-3-hidroksi-2fenil-3-propionato-(2R, 3S) , 0,334 g piridino ptoluensulfonato ir 3,75 cm3 trimetilortoformiato tirpalas 70 cm3 tolueno virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu. Nudistiliuojama 4 cm3 tirpiklio. Atšaldžius maždaug iki 2O‘JC temperatūros, nufiltruojama ir filtratas sausai išgarinamas. Likutis tirpinamas 50 cm3 heksano. Gauta tyrė filtruojama, perplaunama ir džiovinama. Gaunama 4,6 g (40 % išeiga) t.butoksikarboni1-3-metoksi- -feni1-4-metoksikarboni1-5-oksazolidino-1,3-(4S, 5R) diastereoizomerų mišinio, kurio charakteristikos yra to los:
infraraudonasis spekf ,as (CH2C12) ' charakteringosios sugerties juostos yra 2980, 2955, 2935, 2840, 1760,
1745, 1710, 1495, 146C 440, 1175, 1080 ir 1065 cm';
badoriginal l_ — protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (300 MHz, DMSO-d6, temperatūra 393 °K, cheminiai poslinkiai δ, m.d., sukinio-sukinio sąveikos konstanta
J, Hz ), diastereoizomerų mišinys 65/35: 1,22 (s, 3H) ,·
1, 32 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,75 (s, 3H) ;
4, 55 (d, J=3. 1H) ; 4,68 (d, J=8, 1,H); 4,98 (d, 1H) ;
4, 98 (d, J=8, 1H) ; 5,17 (d, J=3, 1H) ; 6,10 (s, 1H) ;
6, 13 (s, 1H); 7,20 iki 7,50 (mt, 5H).
Į 11,27 g aukščiau gauto produkto, ištirpinto 85 cm metanolio ir 28 cm3 vandens, pridedama 16,1 g ličio hidroksido monohidrato ir maišoma 30 minučių apie 20°C temperatūroje. Metanolis nudistiliuoj amas sumažintame slėgyje, po to pridedama 145 cm vandens ir 245 cm etilo acetato. Maišomas dvifazis mišinys ataušinamas iki 0°C, ir 1 N druskos rūgštimi parūgštinama iki pH=5. Vandens fazė atskiriama dekantuojant ir ekstrahuojama etilo acetatu du kartus po 75 cm3. Nufiltravus ir 25°C temperatūroje ir sumažintame slėgyje sukoncentravus iki 50 cm3 tūrio, į šį likusį tirpalą 0°C temperatūroje pridedama 9, 80 g acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi5β, 20-dihidroksi-l, 13oc-okso- (bis- (trichlor-2, 2,2-etoksi)-karboniloksi-7p,10β-takseno-11, 4,29 g dicikloheksilkarbodiimido ir 0,25 g dimetilamino-4-piridino. Maišoma 15 minučių 0uC temperatūroje, po to 3 valandas apie 20°C temperatūroje. Susidariusi dicikloheksilurėj a nufiltruojama ir perplaunama etilo acetatu. Sujungtos organinės fazės perplaunamos sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu. Išdžiovinus ir sausai nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama 14,75 g acetoksi-4benzoiloksi-2α-epoksi-5β,20-hidroksi-l-okso-9-bis(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi-7β,ΙΟβ-taksen-llilo-13a-t.butoksikarbonil-3-metoksi-2-fenil-4-oksazolidin-1,3-karboksilato-5-(4S, 5R) diastereoizomerų mišinio, kurio charakteristikos yra tokios:
infraraudonasis spektras (CH2C12): charakteringosios sugerties juostos yra: 1760, 1725-1710, 1600, 1450,
1245, 1175, 1060, 985 ir 815 cm'1;
- protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras (400 MHz, CDC13, temperatūra 323 °K, cheminiai poslinkiai δ, m.d. sukinio-sukinio sąveikos konstantos J, Hz): 1,23 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H); 1,35 (mf, 9H); 1,88 (s, 3H); 1,91 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,08 (mt, 1H) ; 2,26 (ab dedubliuota, J=15 ir 9, 1H) ; 2,65 (mt, H);
3,65 (s, 3H); 3,92 (d, J=7, 1H) ; 4,18 (d, J=8, 1H) ;
4.31 (d, J=8, 1H) ; 4,64 (d, J=12, 1H) ; 4,80 (d, J=7,
1H) ; 4,83 (ab riba, 2H) ; 4,95 (d platus, J=10, 1H) ;
4,95 (d, J=12, 1H) ; 5,04 (d, platus, J=7, 1H) ; 5,58 (dd, J=ll ir 7, 1H) ; 5,72 (d, J=7, 1H) ; 6,25 (s, 1H) ;
6.31 (s, 1H) ; 6,34 (t, J=9, 1H) ; 7, 30 iki 7,55 (mt, 5H); 7,54 (t, J=7,5, 2H); 7,68 (t, J=7,5, 1H); 8,08 (d, J=7,5, 2H).
Į 0,617 g aukščiau gauto esterio, ištirpinto 7,6 cm3 etilo acetato, įpilama 47 ?1 37 % (svorio) druskos rūgšties. Apie 20 °C temperatūroje maišoma 20 valandų. Aukštos skiriamosios gebos chromatografinė analizė rodo, kad acetoksi-4-benzoiloksi-2a-epoksi-5P,20hidroksi-l-okso(bis-(trichlor-2,2,2-etoksi)-karboniloksi -7 β, 10P~taksen-ll-ilo-13a-t.butoksikarbonilamino-3fenil-3-hidroksi-2-propionato-(2R, 3S) išeiga yra 53 %.
pavyzdys
4,01 g metilo benzoilamino-3-hidroksi-2-fenil-3-propionato-(7R, 3S) ir 0,01 g piridino p-toluensulfonato tirpai 70 cm3 tolueno dehidratuoj amas, nudistiliuojar, . 30 cm3 tirpiklio. įpilama dar 30 cm3 tolueno ir nudist iiuojama dar 20 cm3 tirpiklio. Atšaldžius, įpilama 2,57 g p-metoksibenzaldehido dimetilacetalio tirpalas 6 cm3 tolueno. Pridedama dar 20 cm3 tolueno ir
BAD ORIGINAL
minučių kaitinama apie 100°C temperatūroje, nudistiliuojant iš viso 60 cm3 tirpiklio. Atšaldžius, drumstas tirpalas filtruojamas per medvilnę, tada koncentruojamas iki sauso būvio. Gaunama 6,13 g gelsvos alyvos, kuri 12 valandų maišoma su 30 cm3 cikloheksano. Nufiltravus per stiklini filtrą ir perplovus nuosėdas 2 kartus po 10 cm3 cikloheksano, gaunama 5,09 g (91 % išeiga) benzoil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-metoksikarbonil-5-oksazolidino-l,3-(2R, 4S, 5R).
Į 4,80 g aukščiau gauto produkto, ištirpinto 120 cm3 metanolio, įpilama 25 cm3 86 % kalio šarmo tirpalo, turinčio 834 mg kalio šarmo. Maišoma 1 valandą apie 20°C temperatūroje. Sumažintame slėgyje nugarinus metanolį, įpilama 25 cm3 vandens ir 50 cm3 izopropilo eterio. Dekantuojant atskirta vandens fazė 2 kartus perplaunama 25 cm3 izopropilo oksido. Pridėjus druskos rūgšties, vandeninė fazė parūgštinama iki pH=l, tada pridedama 50 cm3 dichlormetano. Sujungtos organinės fazės perplaunamos 25 cm vandens ir išdžiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus, gaunama 4,49 g (97 % išeiga) benzoil-3-(metoksi-4-fenil)2-fenil-4-oksazolidin-l,3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties.
pavyzdys
Į 0,137 g 85 % grynumo diacetoksi-4, 10p-benzoiloksi-2otepoksi-53,20-dihidroksi-l,13a-okso-9-trietilsililoksi7β-takseno-11 ir 0,0521 g dicikloheksilkarbodiimido tirpalo 1 cm3 tolueno pridedama 0,1023 g benzoil-3(metoksi-4-fenil)-2-fenil-4-oksazolidin-l, 3-karboksilinės-5-(2R, 4S, 5R) rūgšties ir 5,2 mg dimetilamino-4piridino tirpalo 3 cm tolueno. Dvi valandas ir 15 minučių maišoma apie 20°C temperatūroje. Dicikloheksilurėja atskiriama filtruojant. Į filtratą įpilama 20 cm' sotaus natrio bikarbonato tirpalo. Nudekantavus, vandeninė fazė ekstrahuojama dichlormetanu 3 kartus po cm . Sujungtos organinės fazės išdžiovinamos natrio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravus, gaunama 0,2108 g produkto, kuris valomas chromatografuoj ant per 7 g silicio dioksido, esančio 30 cm aukščio ir 1,5 cm skersmens kolonėlėje, eliuentu naudojant cikloheksanoetilo acetato mišinį (tūrio santykis 70:30). Gaunama
127,4 mg (70,54 % išeiga) diacetoksi-4,ΙΟβ-benzoiloksi2a-epoksi-53,20-hidroksi-l-okso-9-trietilsililoksi-73~ taksen-11-ilo-13a-benzoil-3-(metoksi-4-fenil)-2-fenil4-oksazolidin-l,3-karboksilato-5-(2R, 4S, 5R), kurio struktūrą patvirtina protonų magnetinio branduolinio rezonanso spektras, ir kurio grynumas yra artimas 95 %.
Į 40 mg aukščiau gauto produkto, ištirpinto 2 cm3 etanolio, pridedama 400 μΐ etanolinio 0,9 N druskos rūgšties tirpalo ir apie 20°C temperatūroje maišoma 6 valandas. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografinė analizė rodo, kad diacetoksi-4,ΙΟβ-benzoiloksi-2oc-epoksi-53, 20-dihidroksi-l, 73~okso-9-taksen11-ilo-13a-benzoil-3-fenil-3-propionato-(2R, 3S) (arba taksolio) išeiga yra 51,4 %.

Claims (20)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. Taksano darinių, turinčių bendrąją formulę:
kurioje
R yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas,
RT yra benzoilo radikalas arba R2-O-CO- radikalas, kuriame R2 yra:
linijinis arba šakotas alkilo radikalas, turintis 1-8 anglies atomus, alkenilas, turintis 2-8 anglies atomus, alkinilas, turintis 3-8 anglies atomus, cikloalkilas, turintis 3-6 anglies atomus, cikloalkenilas, turintis 4-6 anglies atomus, arba bicikloalkilas, turintis 7-10 anglies atomų; šiuose radikaluose gali būti vienas arba keli pakaitai, pasirinkti iš halogenų atomų arba hidroksilo, alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus, dialkilamino radikalo, kurio kiekviena alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus, piperidino, morfolino, piperazinilo-1 (kurio 4-je padėtyje, kaip pakaitas, gali būti alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilalkilo radikalas, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus) radikalų, cikloalkilo, turinčio 3-6 anglies atomus, cikloalkenilo, turinčio 4-6 anglies atomus, fenilo, cianoLT 3439 B grupės, karboksilo arba alkiloksikarbonilo, kurio alkilo dalis turi 1-4 anglies atomus,
- arba fenilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai arba radikalai, pasirinkti iš alkilų, turinčių 1-4 anglies atomus, arba alkoksilu, turinčių 1-4 anglies atomus, radikalų,
- arba sotusis ar nesotusis 5- ar 6-naris azoto heterociklilo radikalas, kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1-4 anglies atomus, turint omenyje, kad cikloalkilo, cikloalkenilo arba bicikloalkilo radikaluose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli alkilo radikalai, turintys 1-4 anglies atomus, ir
Ar yra fenilo radikalas arba a- arba β-naftilo radikalas, kuriuose, kaip pakaitai, gali būti vienas arba keli atomai ar radikalai, pasirinkti iš halogenu atomų (fluoro, chloro, bromo, jodo) ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, arilalkilų radikalų, alkoksilo grupės, alkiltiogrupės, ariloksilo, ariltiogrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, merkaptogrupės, formilo, acilo, acilaminogrupės, aroilaminogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, karboksilo, alkoksikarbonilo, karbamoilo, dialkilkarbamoilo, cianogrupės ir trifluormetilo, turint menyje, kad alkilo radikalai ir kitų radikalų alkilo alys turi 1-4 anglies atomus ir kad alkenilų ir alkint ų radikalai turi 3-8 anglies atomus, o arilo radikalai yra enilo arba a- arba β-naftilo radikalai, gavimo būdas, b esterina blokun i - kiriantis tuo, kad akstino III darini arba blokuotą
BAD ORIGINAL Λ deacetil-10 bakatino III darinį, turintį bendrąją formulę:
2. Būdas tuo, kad darinių, punkte, radikalas radikalas arba keli pagal 1 punktą, besiskiriantis esterinimą vykdo rūgštimi arba vienu iš jos kuriuose Ar ir Rj yra tokie, kaip nusakyta 1 o R3 yra vandenilio atomas arba alkoksilo , turintis 1-4 anglies atomus, arba fenilo , kuriame, kaip pakaitai, gali būti vienas elektronodonoriniai radikalai.
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad elektronodonorinius radikalus pasirenka iš alkoksilo radikalų, turinčių 1-4 anglies atomus.
4 . Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad bakatino III arba deaceti1-10-bakatino III apsaugines grupes Gr ir G2 pasirenka iš (trichlor-2,2,2etoksi)karbonilo ir (trichlormetil-2-propoksi)-2-karboBAD ORIGINAL nilo radikalų, trialkilsililo, dialkilarilsililo, alkildiarilsililo arba triarilsililo radikalų, kuriuose alkilo dalys turi 1-4 anglies atomus, o arilo dalys geriausia kai yra fenilo radikalai.
5 atomais vykdo cinku, kartais kartu su variu, dalyvaujant acto rūgščiai, 20-60°C temperatūrų intervale, arba mineraline ar organine rūgštimi, ištirpinta alifatiniame alkoholyje, turinčiame nuo 1 iki 3 anglies atomų, arba alifatiniame esteryje, dalyvaujant cinkui,
5 20. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad mineralinę rūgštį parenka iš druskos ir sieros rūgščių, o organinę rūgšti, - iš acto, metansulfoninės, trifluormetansulfoninės ir p-toluensulfoninės rūgščių.
5 10. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad esterina anhidridu, turinčiu bendrąją formulę:
5. Būdas pagal 1-4 punktus, besiskiriantis tuo, kad esterina rūgštimi, kurios bendroji formulė yra:
COOH kurioje Ar ir R! yra tokie, kaip nusakyta 1 punkte, o R3 yra toks kaip 1-3 punktuose, esant kondensacijos agentui ir aktyvacijos agentui, atliekant reakciją organiniame tirpiklyje -10 - 90°C temperatūrų intervale.
5 kurioje Gr yra hidroksilą apsauganti grupė, G2 - acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, rūgštimi, turinčia bendrąją formulę:
kurioje Ar ir RT yra tokie, kaip nusakyta anksčiau, o R3 yra vandenilio atomas arba arilo radikalas, galintis turėti pakaitų, arba šios rūgšties dariniu, susidarant produktui, turinčiam bendrąją formulę:
O kurioje Ar, R!, R-,, GT ir G2 yra tokie, kaip nusakyta anksčiau, deblokuoja šio produkto šoninę grandinę ir, jeigu reikia, hidroksilą apsaugančias grupes Gr ir G2 ir gauna produktą, turintį bendrąją formulę:
kurioje Ar ir Rr yra tokie, kaip nusakyta anksčiau, G!' yra vandenilio atomas arba hidroksilą apsauganti grupė, o G2' yra vandenilio atomas arba acetilo radikalas arba hidroksilą apsauganti grupė, kuriame apsaugines grupes G! ' ir, jeigu reikia, G2' pakeičia vandenilio atomais jau žinomais būdais.
6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad kondensacijos agentą pasirenka iš karbodiimidų ir aktyviųjų karbonatų, o aktyvacijos agentą - iš aminopiridinų.
7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad kondensacijos agentą parenka iš dicikloheksilkarbodiimido ir dipiridil-2-karbonato, o aktyvacijos agentą - iš dimetilamino-4-piridino ir piroiidin-4-piridino.
8 . Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklį parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavandenilių .
9. Būdas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklį parenka iš aromatinių angliavandenilių .
10 kartais kartu su variu.
29. Rūgštys, kurių bendroji formulė:
10 21. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš alkoholių, eterių, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavandenilių .
22. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šoninės grandinės apsaugą pašalina oksidatoriumi vandens arba hidro-organinėj e terpėje.
20 23. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidatorius yra amonio ir cerio (IV) nitratas hidroorganinėj e terpėje.
24 . Būdas pagal 22 arba 23 punktą, besiski25 riantis tuo, kad hidro-organinė terpė yra vandens ir acetonitrilo mišinys.
25. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad oksidatorių yra dichlor-2,3-dician-5, 60 benzocb .onas-1,4, išti.'intas vandenyje.
26 . Būda. nagai 1 punktą tuo, kad oninės grandin būdu • 27 . Būda. agal 26 punkt tuo, kad hidrina vandenil.
besiskiriant1' s apsaugą pašalina hidrir. tmo besiskiriantis esant katalizatoriui.
BAD ORIGINAL
28. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad apsauginių grupių Gi ir, jeigu yra, G2, kurios yra trichlor-2,2,2-etoksikarbonilo arba (trichlormetil2-propoksi)-2-karbonilo radikalai, pakeitimą vandenilio
10 kurioje Ar ir Rx yra tokie kaip 1 punkte, o R3 yra toks kaip viename iš 1-3 punktų, ir reakciją vykdo, dalyvaujant aktyvacijos agentui organiniame tirpiklyje, esant temperatūrai nuo 0 iki 90°C.
15
11. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvacijos agentą parenka iš aminopiridinų.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvacijos agentą parenka iš dimetilamino-420 piridino ir pirolidin-4-piridino.
13. Būde tuo, kac nitrilų, fat inių denilių.
pagal 10 punktą, besiskiriantis tirpi ,lį parenka iš eterių, ketonų, esterių, ’ifai'iių angliavandenilių, halogenintų ali> 7I: indenilių ir aromatinių angliavan\baD ow®'nAL
14. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad esterinimą vykdo aktyvuota rūgštimi, kurios formulė:
O kurioje Ar ir Rx yra tokie, kaip 1 punkte, R3 yra toks kaip viename iš 1-3 punktų, o X yra halogeno atomas, aciloksi- arba ariloksi-radikalas, kuri gali būti gaunama in situ, esant bazei organiniame tirpiklyje 10-80°C temperatūrų intervale.
15 kurioje Ar ir R! yra tokie, kaip 1 punkte, o R3 - toks, kaip viename iš 1-3 punktų, o taip pat jų druskos, esteriai, anhidridai, mišrieji anhidridai arba halogenidai .
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad bazę parenka iš azoto organinių bazių.
16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinę azoto bazę parenka iš tretinių alifatinių aminų, piridino ir aminopiridinų.
17. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklį parenka iš eterių, ketonų, esterių, nitrilų, alifatinių angliavandenilių, halogenintų alifatinių angliavandenilių ir aromatinių angliavandeni 1 ių .
18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklį parenka iš aromatinių angliavandenilų.
19. Būdas pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad šoninės grandinės apsaugos ir, jeigu yra, hidroksilo grupių apsaugos sililinėmis grupuotėmis pašalinimą vykdo, dalyvaujant mineralinei arba organinei rūgščiai arba jų mišiniams, organiniame tirpiklyje, esant temperatūrai tarp -10 ir +60°C.
20 30. Produktas, kurio bendroji formulė yra:
kurioje Ar ir Rį yra tokie, kaip 1 punkte, R3 - toks kaip viename iš 1-3 punktų, o G, ir G2 - tokie, kaip viename iš 1-4 punktų.
LTIP1396A 1992-10-05 1993-10-04 Process for the preparation of taxane derivatives LT3439B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211742A FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1396A LTIP1396A (en) 1995-01-31
LT3439B true LT3439B (en) 1995-10-25

Family

ID=9434120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1396A LT3439B (en) 1992-10-05 1993-10-04 Process for the preparation of taxane derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5637723A (lt)
EP (1) EP0663907B1 (lt)
JP (1) JP3014761B2 (lt)
KR (1) KR100297197B1 (lt)
CN (1) CN1048983C (lt)
AT (1) ATE147735T1 (lt)
AU (1) AU689081B2 (lt)
CA (1) CA2146155C (lt)
CZ (1) CZ283362B6 (lt)
DE (1) DE69307527T2 (lt)
DK (1) DK0663907T3 (lt)
EE (1) EE03125B1 (lt)
ES (1) ES2096329T3 (lt)
FI (1) FI109791B (lt)
FR (1) FR2696459B1 (lt)
GE (1) GEP19981299B (lt)
GR (1) GR3022285T3 (lt)
HU (1) HU223775B1 (lt)
LT (1) LT3439B (lt)
LV (1) LV10858B (lt)
MX (1) MX9305767A (lt)
NO (1) NO310412B1 (lt)
NZ (1) NZ256446A (lt)
PL (1) PL179147B1 (lt)
RU (1) RU2116302C1 (lt)
SG (1) SG63619A1 (lt)
SK (1) SK280624B6 (lt)
TW (1) TW262471B (lt)
UA (1) UA43835C2 (lt)
WO (1) WO1994007878A1 (lt)
ZA (1) ZA937319B (lt)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
PT982301E (pt) * 1993-06-11 2004-02-27 Upjohn Co Utilizacao antineoplasica de delta-6,7-taxois e composicoes farmaceuticas que oscontem
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
US5847170A (en) * 1995-03-27 1998-12-08 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
WO1998013359A1 (de) * 1996-09-24 1998-04-02 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US6096250A (en) * 1998-03-06 2000-08-01 Caesar International, Inc. Process for releasing a runner from an electronic device package on a laminate plate
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6346543B1 (en) 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
US6403634B1 (en) 1999-01-13 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Use of taxoid derivatives
IT1308636B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2002066448A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Dabur India Limited Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
DE60144113D1 (de) * 2001-03-23 2011-04-07 Scinopharm Taiwan Ltd Verfahren zur herstellung von taxanderivaten
US6891050B2 (en) * 2001-08-10 2005-05-10 Dabur India Limited Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
US7247738B2 (en) * 2002-05-07 2007-07-24 Dabur India Limited Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
FR2882362B1 (fr) * 2005-02-23 2007-05-11 Seripharm Procede de preparation du paclitaxel
KR101266549B1 (ko) * 2006-10-20 2013-05-24 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법
PL210984B1 (pl) * 2006-10-31 2012-03-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania docetakselu
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR100921036B1 (ko) * 2006-12-18 2009-10-08 한미약품 주식회사 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR101671537B1 (ko) 2008-08-11 2016-11-01 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
WO2011134067A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 6570763 Canada Inc. Novel amino acid molecule and uses thereof
US20130338216A1 (en) 2010-12-22 2013-12-19 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
PL2760848T3 (pl) 2011-09-26 2019-07-31 Fresenius Kabi Oncology Limited Sposoby otrzymywania kabazytakselu powiązane z sililowaniem c(7)-oh i c(13)-oh lub z sililowaniem tylko c(7)-oh
KR101379694B1 (ko) 2011-09-30 2014-03-31 주식회사 삼양바이오팜 탁산유도체의 제조방법
CN102382080B (zh) * 2011-12-15 2014-06-18 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种多西他赛的制备方法
FR2986526A1 (fr) * 2012-02-03 2013-08-09 Sanofi Sa Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253738B1 (fr) 1986-07-17 1990-01-31 Rhone-Poulenc Sante Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1992009589A1 (fr) 1990-11-23 1992-06-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2687151B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5440056A (en) * 1992-04-17 1995-08-08 Abbott Laboratories 9-deoxotaxane compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253738B1 (fr) 1986-07-17 1990-01-31 Rhone-Poulenc Sante Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1992009589A1 (fr) 1990-11-23 1992-06-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
LV10858A (lv) 1995-10-20
HUT72612A (en) 1996-05-28
RU2116302C1 (ru) 1998-07-27
EE03125B1 (et) 1998-10-15
NO951202D0 (no) 1995-03-29
AU689081B2 (en) 1998-03-26
EP0663907B1 (fr) 1997-01-15
RU95110686A (ru) 1996-12-27
NZ256446A (en) 1996-06-25
SG63619A1 (en) 1999-03-30
FR2696459B1 (fr) 1994-11-25
CN1048983C (zh) 2000-02-02
FI109791B (fi) 2002-10-15
NO310412B1 (no) 2001-07-02
WO1994007878A1 (fr) 1994-04-14
MX9305767A (es) 1994-05-31
CN1087905A (zh) 1994-06-15
JPH08501789A (ja) 1996-02-27
KR950703547A (ko) 1995-09-20
SK43595A3 (en) 1995-08-09
GR3022285T3 (en) 1997-04-30
HU9500967D0 (en) 1995-06-28
CZ84295A3 (en) 1995-09-13
GEP19981299B (en) 1998-05-01
FR2696459A1 (fr) 1994-04-08
PL308306A1 (en) 1995-07-24
ATE147735T1 (de) 1997-02-15
ES2096329T3 (es) 1997-03-01
AU5115193A (en) 1994-04-26
KR100297197B1 (ko) 2001-11-26
CA2146155A1 (fr) 1994-04-14
US5637723A (en) 1997-06-10
SK280624B6 (sk) 2000-05-16
NO951202L (no) 1995-03-29
ZA937319B (en) 1994-04-22
DE69307527D1 (de) 1997-02-27
DK0663907T3 (da) 1997-02-03
TW262471B (lt) 1995-11-11
UA43835C2 (uk) 2002-01-15
JP3014761B2 (ja) 2000-02-28
FI951591A0 (fi) 1995-04-04
LTIP1396A (en) 1995-01-31
CZ283362B6 (cs) 1998-03-18
HU223775B1 (hu) 2005-01-28
LV10858B (en) 1996-06-20
PL179147B1 (pl) 2000-07-31
FI951591L (fi) 1995-04-04
CA2146155C (fr) 2003-03-11
EP0663907A1 (fr) 1995-07-26
DE69307527T2 (de) 1997-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3439B (en) Process for the preparation of taxane derivatives
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
JP3014760B2 (ja) タキサン誘導体の製造方法
US5861515A (en) Process for the preparation of taxane derivatives
RU2188198C2 (ru) Производные таксана
RU2104274C1 (ru) Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера
LT4186B (en) Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: 20020115 * AVENTIS PHARMA S.A.,FR

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20131004