HU223775B1

HU223775B1 - Eljárás taxánszármazékok előállítására

Info

Publication number: HU223775B1
Application number: HU9500967A
Authority: HU
Inventors: Alain Commercon; Eric Didier; Elie Fouque
Original assignee: Aventis Pharma S.A.
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 2005-01-28
Also published as: PL308306A1; HU9500967D0; CZ283362B6; EP0663907A1; ZA937319B; CN1048983C; ES2096329T3; US5637723A; HUT72612A; KR950703547A; LT3439B; FR2696459A1; DE69307527T2; SK280624B6; SK43595A3; EP0663907B1; CA2146155A1; NO310412B1; FI951591A; FI109791B

Abstract

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű taxánszármazékokelőállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagyacetilcsoport; R1 jelentése egy R2–O–CO– általános képletű csoport,melyben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1–8 szénatomosalkilcsoport, Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1–4szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, amely abban áll, hogy (i)egy védőcsoportokkal ellátott (III) általános képletű baccatin III-vagy 10-dezacetil-baccatin III-származékot, mely képletben G1jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, és G2 jelentéseacetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport, egy (VII) általánosképletű savval, mely képletben Ar és R1 jelentése a fenti, és R3jelentése 1–4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adottegy vagy több 1–6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagyvalamely származékával észterezik, majd (ii) az így kapott (VIII)általános képletű vegyületről, mely képletben Ar, R1, R3, G1 és G2jelentése a fenti, az oldallánc védőcsoportját és adott esetben ahidroxilcsoportok G1 és G2 védőcsoportját eltávolítják, majd adottesetben (iii) az így kapott (IX) általános képletű vegyületben, melyképletben Ar és R1 jelentése a fenti, G'1 jelentése hidrogénatom vagyegy hidroxilcsoportot védő csoport, és G'2 jelentése hidrogénatom,acetilcsoport vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, a G'1 és G'2hidroxilcsoportot védő csoportokat ismert módon hidrogénatomracserélik. A találmány szerinti eljárással az ismert, értékestaxánszármazékok magas hozammal állíthatók elő. ŕ

Description

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű taxánszármazékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

R-ι jelentése egy R₂-O-CO- általános képletű csoport, melyben

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport,

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben

1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, amely abban áll, hogy (i) egy védőcsoportokkal ellátott (III) általános képletű baccatin III- vagy 10-dezacetil-baccatin lll-származékot, mely képletben

G₃ jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, és G₂ jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport, egy (VII) általános képletű savval, mely képletben Ar és R₃ jelentése a fenti, és

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adott egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy valamely származékával észterezik, majd (ii) az így kapott (Vili) általános képletű vegyületről, mely képletben Ar, R₃, R₃, G-! és G₂ jelentése a fenti, az oldallánc védőcsoportját és adott esetben a hidroxilcsoportok G₃ és G₂ védőcsoportját eltávolítják, majd adott esetben (iii) az így kapott (IX) általános képletű vegyületben, mely képletben

(I)

Ar COOH

(III) (VII) (Vili)

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra).

(IX)

HU 223 775 Β1

Ar és R₁ jelentése a fenti,

G^ jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, és

G*2 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, a G^ és G’₂ hidroxilcsoportot védő csoportokat ismert módon hidrogénatomra cserélik.

A találmány szerinti eljárással az ismert, értékes taxánszármazékok magas hozammal állíthatók elő.

A találmány tárgya új eljárás leukémiával és tumorokkal szemben jelentős hatású (I) általános képletű taxán- 10 származékok előállítására. Az (I) általános képletű taxánszármazékok például az EP-B 0,253,738 számú európai szabadalmi leírásból ismertek, például Taxoter.

Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,

R₃ jelentése egy R₂-O-CO- általános képletű csoport, melyben

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport,

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R·, jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és Ar jelentése fenilcsoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R·) jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, megfelelnek az EP 0,253,738 számú európai szabadalmi leírás tárgyát képező vegyületeknek.

A WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárással az (I) általános képletű vegyületek négy lépésben állíthatók elő oly módon, hogy (i) egy (II) általános képletű oxazolidinszármazékot, mely képletben Árjelentése a fenti; Bocjelentése tercbutoxi-karbonil-csoport; R’₂ és R’₃ jelentése azonos 35 vagy különböző, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több arilcsoporttal szubsztituált, vagy arilcsoport vagy pedig R’₂ és R’₃ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képez, védőcsoportokkal ellátott 40 (III) általános képletű baccatin lll-mal vagy 10-dezacetil-baccatin lll-mal, mely képletben G-| jelentése hidroxilvédő csoport és G₂ jelentése acetil- vagy egy hidroxilvédő csoport, kondenzálnak, (ii) az így kapott (IV) általános képletű vegyületet, melyben Ar, R’₂, R'₃, G-], G₂ és Boc jelentése a fenti, a G·) és G₂ szubsztituenst nem érintő körülmények között savval kezelik, (iii) a kapott (V) általános képletű vegyületet, amelyben Ar, G-, és G₂ jelentése a fenti R₂-O-CO- általános képletű csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezelik, és (iv) az így kapott (VI) általános képletű vegyületben, ahol Ar, R_1p G₃ és G₂ jelentése a fenti, a G₃ és G₂ védőcsoportot hidrogénatomra cserélik.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy háromlépéses eljárással, amely abban áll, hogy (i) egy védőcsoportokkal ellátott (III) általános képletű baccatin III- vagy 10-dezacetil-baccatin lll-szárma- 60 zékot - mely képletben G₃ jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, G₂ pedig acetilcsoportot vagy hidroxilcsoportot védő csoportot jelent - egy (VII) általános képletű savval, mely képletben Ar és R·] jelentése a fenti és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 15 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy valamely származékával észterezünk, majd (ii) az így kapott (Vili) általános képletű vegyületből, mely képletben Ar, R_h R₃, G-, és G₂ jelentése a fenti, az oldallánc védőcsoportját és adott esetben a hidroxil20 csoportok G₃ és G₂ védőcsoportját eltávolítjuk, majd adott esetben (iii) az így kapott (IX) általános képletű vegyületben, mely képletben Ar és R·, jelentése a fenti, G^ jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, és G’₂ jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, a G’₃ és G'₂ hidroxilcsoportot védő csoportokat hidrogénatomra cseréljük.

A találmány szerinti új eljárás előnye nemcsak abban áll, hogy egy reakciólépéssel rövidebb az eljárás, hanem a kitermelés is lényegesen jobb a fenti, ismert eljáráshoz viszonyítva. A WO 92/09589 számú közrebocsátási irat 1. példája szerinti eljárást kivitelezve azt találtuk, hogy az összkitermelés 55%. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással ugyanilyen típusú vegyület 95%-kal állítható elő (lásd 2. példa).

A találmány szerinti eljárás további előnye abban áll, hogy ipari méretekben is kivitelezhető.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket az EP 0,336,841 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között állíthatjuk elő.

A találmány szerint a (III) általános képletű vegyület észterezését egy (VII) általános képletű savval végezzük, amelyet adott esetben anhidrid, halogenid vagy vegyes anhidrid alakjában alkalmazunk.

Előnyösen olyan (VII) általános képletű savat vagy valamely aktív származékát alkalmazzuk, melynek képletében R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 50 elektrondonor-csoporttal, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált.

Az észterezést a (VII) általános képletű savval végezhetjük valamilyen - az éterek, például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán, a 55 ketonok, például metil-izobutil-keton, az észterek, például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát, a nitrilek, például acetonitril, az alifás szénhidrogének, például pentán, hexán vagy heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán, vagy az aromás szénhidrogének, például ben2

HU 223 775 Β1 zol, toluol, xilol, etil-benzol, izopropil-benzol vagy klór-benzol közül választott - szerves oldószerben, -10 és 90 °C közötti hőmérsékleten, egy kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid - mint diciklohexil-karbodiimid - vagy egy reakcióképes karbonát például 2-dipiridil-karbonát - és egy aktiválószer, például valamilyen amino-piridin - mint 4-(dimetil-amino)piridin vagy 4-pirrolidino-piridin - jelenlétében. Az észterezést előnyösen egy aromás oldószerben, 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük.

Az észterezést úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VII) általános képletű savat (X) általános képletű anhidridje

- amely képletben Ar, R·, és R₃ jelentése a fenti - alakjában alkalmazzuk valamilyen - az éterek, például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán, a ketonok, például metil-izobutil-keton, az észterek, például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butilacetát, a nitrilek, például acetonitril, az alifás szénhidrogének, például pentán, hexán vagy heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán, vagy az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, etil-benzol, izopropil-benzol vagy klór-benzol közül választott - szerves oldószerben, 0 és 90 ’C közötti hőmérsékleten, egy aktiválószer, például valamilyen amino-piridin - mint 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin - jelenlétében.

Az észterezést továbbá úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VII) általános képletű savat egy, adott esetben in situ előállított (XI) általános képletű halogenidje vagy vegyes anhidridje - amely képletben Ar, R₃ R₃ és jelentése a fenti; és X jelentése halogénatom vagy egy acil-oxi- vagy aroil-oxi-csoport - alakjában alkalmazzuk valamilyen - az éterek, például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán, a ketonok, az észterek, például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát, a nitrilek, például acetonitril, az alifás szénhidrogének, például pentán, hexán vagy heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán, vagy az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, etil-benzol, izopropil-benzol vagy klór-benzol közül választott - inért szerves oldószerben, 10 és 80 °C közötti, előnyösen 20 ’C körüli hőmérsékleten, egy bázis, előnyösen egy szerves nitrogénbázis, például egy alifás tercier amin mint trietil-amin -, piridin vagy valamilyen amino-piridin

- mint 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin

- jelenlétében.

Előnyösen olyan (XI) általános képletű aktív savszármazékot alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése halogénatom vagy egy 1-5 szénatomos aciloxi-csoport, vagy olyan aroil-oxi-csoport, amelynek arilrésze adott esetben 1-5 azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatomokkal (klórvagy brómatom), nitro-, metil- vagy metoxicsoportokkal szubsztituált fenilcsoport.

Az oldallánc védőcsoportjának eltávolítását végezhetjük egy szerves oldószerben, például egy alkoholban - mint metanol, etanol, propanol vagy izopropil-alkohol -, éterben - mint tetrahidrofurán, diizopropil-éter vagy metil-terc-butil-éter -, észterben - mint etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát -, egy alifás szénhidrogében - mint pentán, hexán vagy heptán -, halogénezett alifás szénhidrogében - mint metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán -, egy aromás szénhidrogében mint benzol, toluol, xilol -, vagy egy nitrilben, például acetonitrilben, -10 és 60 °C közötti, előnyösen 15 és 30 ’C közötti hőmérsékleten, egy ásványi savval - mint sósav, kénsav -, egy szerves savval - mint ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav - vagy ilyen savak elegyével. A szervetlen vagy szerves savat katalitikus vagy sztöchiomertrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk.

A védőcsoport eltávolítását oxidáló körülmények között is végezhetjük, például úgy, hogy acetonitril és víz elegyében ammónium-nitrátot és cérium(IV)-et, vagy vizes közegben 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont alkalmazunk.

A védőcsoport eltávolítását végezhetjük továbbá redukciós körülmények között is, például egy katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogenolízissel.

A G-| és G₂ védőcsoportok jelentése előnyösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy tri(1—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, előnyösen trietil-szilil-csoport (lásd például WO 92/09589).

A szililcsoportot tartalmazó G^ és adott esetben G₂csoportot az oldallánc védőcsoportjának eltávolításával egyidejűleg cserélhetjük hidrogénatomra.

Ha a G₃ és adott esetben a G₂ védőcsoport (2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-csoportot jelent, akkor ezt 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten, ecetsav jelenlétében, adott esetben rezet is tartalmazó cinkkel, vagy adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy valamilyen alifás észterben - mint etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát - oldott szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval távolítjuk el.

A védőcsoportok eltávolítását elektrolitikus redukcióval is végezhetjük.

A (VII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű észtert - amely képletben Ar, R-, és R₃ jelentése a fenti, és R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált - bázisos közegben elszappanosítunk.

Az elszappanosítási általában vizes-alkoholos közegben, például metanol és víz elegyében, 10 és 40 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten egy szervetlen bázissal, például egy alkálifém- (lítium-, kálium-, nátrium-) -hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal (nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát) hajtjuk végre.

A (XII) általános képletű észtert úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű aldehidet - amelyben R₃ jelentése a fenti - adott esetben egy (XIV) általános képletű dialkil-acetál, alkil-enol-éter vagy ortohangyasav-észter alakjában - amelyben R₃ jelentése a fenti egy inért szerves oldószerben, valamilyen erős ásványi sav, például kénsav vagy egy szerves sav, például

HU 223 775 Β1 adott esetben píridiniumsó alakú p-toluolszulfonsav jelenlétében 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy előnyösen (2R,3S)-konfigurációjú (XV) általános képletű fenil-izoszerin-származékkal amelyben Ar, R.) és R₄ jelentése a fenti - reagáltatunk. E célra oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatók az aromás szénhidrogének.

A (XV) általános képletű fenil-izoszerin-származékot egy (XVI) általános képletű fenil-izoszerin-származék - amely képletben Ar és R₄ jelentése a fenti - acilezésével állíthatjuk elő.

Az acilezést úgy végezzük, hogy a vegyületet egy szerves oldószerben, például egy alfifás észterben, például etil-acetátban, vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilén-dikloridban egy szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében benzoil-kloriddal vagy egy (XVII) általános képletű reakcióképes vegyülettel amely képletben R₂ jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom (például fluor- vagy klóratom) vagy egy -O-R₂ vagy -O-CO-O-R₂ általános képletű csoport

- reagáltatjuk. A reakciót általában 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XVI) általános képletű vegyület a WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állítható elő.

A (X) általános képletű anhidridet úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű savat egy - az éterek, például tetrahidrofürán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán, a ketonok, például metil-izobutilketon, az észterek, például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát, a nitrilek, például acetonitril, az alifás szénhidrogének, például pentán, hexán vagy heptán, a halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán, vagy az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, etil-benzol, izopropil-benzol vagy klór-benzol közül választott - szerves oldószerben, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten egy dehidratálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk.

A (XI) általános képletű aktivált savat úgy állítjuk elő, hogy egy szulfuril-halogenidet, előnyösen szulfuril-kloridot vagy egy (XVIII) általános képletű vegyületet

- amely képletben R₅ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben 1-5 azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, nitro-, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált; és Z jelentése halogén-, előnyösen klóratom - egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban valamilyen szerves bázis, például egy tercier amin - mint trietil-amin - jelenlétében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten egy (VII) általános képletű savval reagáltatunk.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ jelentése benzoil- vagy tercbutoxi-karbonil-csoport, és Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.

1. példa

Kiindulási (VII) képletű vegyület előállítása

10,0 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátot és 0,25 g piridinium-ptoluolszulfonátot 200 ml toluolban oldunk, és az oldatot 20 ml oldószer ledesztillálásával vízmentesítjük. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és 5 perc alatt hozzáadunk 6,34 ml p-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetált. Az adagolás alatt ledesztillálunk 50 ml, utána pedig 100 ml oldószert. Miután a reakcióelegy 20 °C körüli hőmérsékletre lehűlt, 10 perc alatt hozzáadunk 80 ml ciklohexánt, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A kapott pépszerű anyagot zsugorítottüveg-szűrőn leszűrjük, a szüredékpogácsát 40 ml ciklohexánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson, 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 74%-os kihozatallal 10,39 g (2R,4S,5R)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidint kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal készített tablettából): jellemző abszorpciós sávok 3100-3000,

2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614,

1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165,

816, 760 és 700 cm^-1-nél;

- proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; hőmérséklet: 323 °K; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,11 (s, 9H); 3,60 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,85 (d, J=5, 1H); 5,42 (széles d, J=5, 1H); 6,38 (széles s, 1H); 6,92 (d, J=7,5, 2H); 7,30-7,45 (mt, 7H).

A fenti módon előállított vegyületből 3,0 g-ot 27 ml metanolban oldva hozzáadunk 14 ml vizes oldathoz, amely 0,31 g lítium-hidroxid-monohidrátot tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz 40 ml metilén-dikloridot adunk. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 1 M sósavoldat hozzáadásával pH=1-re megsavanyítjuk. Dekanatálás után a vizes fázist kétszer 40 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatósa után 94,5%-os kihozatallal 2,88 g (2R,4S,5R)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-3(terc-butoxi-karbonil)-l ,3-oxazolidin-5-karbonsavat kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal készített tablettából): jellemző abszorpciós sávok 3325-2675,

2980, 2955, 2935, 2910, 2845, 1755, 1700, 1615,

1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 és

705 cm^_1-nél;

- proton-NMR-spektrum (250 MHz; CDCI₃; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben):

1,08 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,61 (d, J=5, 1H); 5,42 (széles d, J=5, 1H); 6,38 (széles s, 1H); 6,92 (d,

J=7,5 2H); 7,30-7,45 (mt, 7H).

2. példa

Taxoter előállítása - (I) képletű vegyület

1,0 g (2R,4S,5R)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-3-(tercbutoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsavat, 1,34 g

HU 223 775 Β1

4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1,13a-dihidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-11-taxént és 0,061 g 4-(dimetil-amino)-piridint 7,6 ml vízmentes toluolban oldunk, és 0 °C-on hozzáadunk 0,52 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot leszűrjük, és toluollal átmossuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,1 M sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Végül a reakcióelegyet leszűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, így 2,09 g nyers {4-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-50,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11 -taxen-1 3a-il}(2R,4S,5R)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kloroform): jellemző abszorpciós sávok 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615,

1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 és 700 cm-¹-_nél;

- proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; hőmérséklet: 323 °K; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,09 (s, 9H); 1,18 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,25 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, J=7, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,12 (d, J=8, 1H); 4,26 (d, J=8, 1H); 4,60 (d, J=5, 1H); 5,45 (széles d, J=5, 1H); 5,50 (dd, J=11 és 7, 1H); 5,66 (d, J=7, 1H); 6,12 (t, J=9, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,39 (széles s); 6,94 (d, J=7,5, 2H); 7,42 (d, J=7,5, 2H); 7,35-7,50 (mt, 5H); 7,49 (t, J=5, 2H); 7,63 (t, J=7,5, 1H); 8,03 (d, J=7,5,2H).

A fenti módon előállított vegyületből 0,161 g-ot

2,1 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 9 μΙ 37 tömeg%-os vizes sósavoldatot, és a reakcióelegyet 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-56,20epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-fenil-2hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionát kihozatala 95%.

A {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7p,106-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátot az EP 0,253,738 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között [4-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-5p,20-epoxi-9-oxo-1,7β, 10p-trihidroxi-11-taxen-13a-il]-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-propionáttá (vagyis Taxoterré) alakítjuk át. Az NMR-spektrum-adatok megegyeznek az irodalmi adatokkal.

3. példa

Kiindulási anyag előállítása - (VII) képletű vegyület

2,43 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátot és 0,059 g piridiniump-toluolszulfonátot 60 ml toluolban oldunk, és az oldatot 5 ml oldószer ledesztillálásával vízmentesítjük.

A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és 15 perc alatt hozzáadunk 1,7 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid-dimetilacetált. Az adagolás alatt ledesztillálunk 15 ml toluolt, utána pedig még 25 ml-t. Miután a reakcióelegy 20 °C körüli hőmérsékletre lehűlt, keverés közben hozzáadunk 40 ml vizet. Dekantálás után a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, szárazra bepároljuk, és a maradékot 8 ml diizopropil-éterrel felvesszük. A kikristályosodott anyagot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 50%-os kihozatallal 1,7 g (2R,4S,5R)-4-fenil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1,3-oxazolidint kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal kevert tablettából): jellemző abszorpciós sávok 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 és 700 cnrr¹-nél;

- proton-NMR-spektrum (300 MHz; DMSO-d₆; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,00 (s, 9H); 3,58 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,68 (d, J=4, 1H); 5,31 (mf, 1H); 6,34 (mf, 1H); 6,95-7,10 (mt, 3H); 7,35-7,50 (mt, 5H).

A fenti módon előállított észterből 1,63 g-ot feloldunk 25 ml metanol és 7 ml víz elegyében, és hozzáadunk 0,24 g 86%-os káliumot. A reakcióelegyet 40 percig 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, a közeget 1 M sósavoldat hozzáadásával pH=3 és 4 közötti értékig megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A szüredékpogácsát vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 92%-os kihozatallal 1,45 g 95% tisztaságú (2R,4S,5R)-4-fenil-2(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsavat kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal kevert tablettából): jellemző abszorpciós sávok 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 és 700 cm^_1-nél;

- proton-NMR-spektrum (250 MHz; DMSO-d₆; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,00 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,55 (d, J=4, 1H); 5,23 (mf, 1H); 6,29 (mf, 1H); 6,90-7,10 (mt, 3H); 7,30-7,50 (mt, 5H).

4. példa (IX) képletű vegyület előállítása

0,155 g (2R,4S,5R)-4-fenil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3(terc-butoxi-karbonil)-l ,3-oxazolidin-5-karbonsavat és 0,24 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1,13a-dihidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-11-taxént 2,5 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk, és 0 °C-on egyszerre hozzáadunk 0,076 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,0075 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket toluollal mossuk. Az egyesí5

HU 223 775 Β1 tett toluolos fázisokat telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás és csökkentett nyomáson szárazra történő bepárlás után kvantitatív kihozatallal 0,435 g (4-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11 -taxen-1 3α-il}(2R,4S,5R)-4-fenil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kloroform): jellemző abszorpciós sávok 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 1765,

1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455,

1265,1250, 1180, 1035, 985, 710 és 695 cm-¹-nél;

- proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; hőmérséklet: 323 °K; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,10 (s, 9H); 1,17 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,70 (s, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,24 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, J=7, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,12 (d, J=8,1H); 4,26 (d, J=8, 1H); 4,60 (d, J=4,5, 1H); 4,60 (d, J=12, 1H); 4,78 (ab limit, 2H); 5,46 (széles d, J=4,5, 1H); 5,50 (dd, J=11 és 7, 1H); 5,66 (d, J=7, 1H); 6,13 (t, J=9, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,90 (d, J=7,5, 1H); 7,03 (d, J=1, 1H); 7,07 (dd, J=7,5 és 1, 1H); 7,35-7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, J=7,5, 2H); 7,62 (t, J=7,5, 1H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).

A fenti módon előállított észterből 0,223 g-ot 2,5 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 2 μΙ metánszulfonsavat, és a reakcióelegyet 2 1/2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9οχο-7β, 10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-íl}-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-propionát kihozatala 89%.

5. példa

Kiindulási (VII) képletű vegyület előállítása

0,497 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátot, 0,021 g piridiniump-toluolszulfonátot és 0,295 g 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 20 ml vízmentes toluolban oldunk, és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció során képződött vizet Dean-Stark-feltéttel távolltjuk el. Az oldatot 20 ^DC körüli hőmérsékletre hűtjük, és 37 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, így 80%-os kihozatallal 0,700 g (4S,5R)-4-fenil-2(2,4-dimetoxi-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-3-(terc-butoxikarbonil)-1,3-oxazolidint kapunk az A és B diasztereomerek közel ekvimoláris keverékének alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kloroform): jellemző abszorpciós sávok 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840,

1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455,

1435, 1210, 1160,1040, 835 és 700 cnr¹-nél;

- proton-NMR-spektrum (200 MHz; DMSO-d₆; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben):

1,00 (s, -C(CH₃)₃ a B izomerben); 1,22 (s, -C(CH₃)₃ az A izomerben); 3,55 (mf, -COOCH₃vagy -OC/-/₃ a B-ben); 3,87-3,85 (mt, -COOC/7₃vagy -OCH₃ az A-ban és a B-ben); 4,64 (d, J=4,5, -H5 a B-ben); 5,01 (d, J=2,5, -H5 az A-ban); 5,21 (d, J=2,5, -H4 az A-ban); 5,26 (d, J=2,5, -H4 a B-ben); 6,46 [dd, J=7,5 és 1,5, -C₆H₅ az A 2-es helyén (H5)]: 6,52 (s, -H2 az A-ban); 6,50-6,65 [mt, -H2 és -C₆H₅ a B 2-es helyén (-H5 és —/73) + -C₆H₅ az A 2-es helyén (—Λ73)]; 7,00 [d, J=7,5, -C₆H₅ a B 2-es helyén (—/76)]; 7,30 -7,55 [mt, 5H, -C₆H₅ az A és a B 4-es helyén (-H2 —HQ)].

A fenti módon előállított észterből 0,700 g-ot 9 ml metanol és 3 ml desztillált víz elegyében oldunk, hozzáadunk 0,073 g lítium-hidroxid-monohidrátot, és a reakcióelegyet 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A vizes fázist toluollal mossuk, majd vizes 1 M sósavoldat hozzáadásával pH=3 és 4 közötti értékig megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szüredéket bőséges vízzel semlegességig mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 74%-os kihozatallal 0,450 g (4S, 5R)-4-fenil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5karbonsavat kapunk az A és B diasztereomerek közel ekvimoláris keverékének alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal készített tablettából): jellemző abszorpciós sávok 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 és 705 crrr¹-nél;

- proton-NMR-spektrum (250 MHz; DMSO-d₆; hőmérséklet: 393 °K; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben; a két diasztereomer 55:45 arányú keveréke): 1,00 (s, —C(C/7₃)₃ a B-ben); 1,25 (s, -C(CH₃)₃ az A-ban); 3,75-3,85 (mt, 6H, -OCH₃ az A-ban és a B-ben); 4,43 (d, J=5, -H5 a B-ben); 4,77 (d, J=2, -H5 az A-ban); 5,21 (d, 3=2, -H4 az A-ban); 5,21 (d, J=2 -H4 a B-ben); 6,42 [dd, J=7,5 és 1,5, -C₆H₅ az A 2-es helyén (W5)j; 6,49 (s, -H2 az A-ban); 6,45-6,60 [mt, -H2 és -C₆H₅ a B2es helyén (—/75 és -H3) + -C₆H₅ az A 2-es helyén (—/73)]; 7,02 [d, J=7,5, -C₆H₅ az A 2-es helyén (-W6)]; 7,15 [d, 3=7,5, -C₆H₅ a B 2-es helyén (-H6) a B-ben]; 7,25-7,50 [mt, 5H, -C₆H₅ az A és a B 4-es helyén (-H2-HQ)].

6. példa (IX) képletű vegyület előállítása

1,611 g (4S,5R)-4-fenil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-3(terc-butoxi-karbonil)-l ,3-oxazolidin-5-karbonsavat és 1,003 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1,13adihidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxént 8 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk, és 0 °C-on egyszerre hozzáadunk 0,656 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,0287 g 4-(dimetil-amino)piridint. A reakcióelegyet 10 percig 0 ^cC-on, majd 5 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, azután a képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel elvá6

HU 223 775 Β1 lasztjuk, és toluollal mossuk. Az egyesített toluolos fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás és csökkentett nyomáson szárazra történő bepárlás után 1,623 g nyers {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1-hidroxi-9oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-il}-(4S,5R)-4-fenil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-3(terc-butoxi-karbonil)-l ,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk diasztereomerkeverék alakjában, amelynek összetevőit szilikagélen végzett folyadékkromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyének alkalmazásával választjuk szét.

A két diasztereomer közül az egyik a következő tulajdonságokat mutatja:

- proton NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,76 (s, 1H); 1,85 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,26 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,34 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,95 (d, J=7, 1H); 4,14 (d, J=8, 1H); 4,30 (d, J=8, 1H); 4,62 (d, J=12, 1H); 4,80 (ab limit, 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (d, J=12,1H); 5,36 (d, J=2, 1H); 5,63 (dd, J=11 és 7, 1H); 6,34 (t, J=9,1H); 6,43 (dd, J=7,5 és 1,5, 1H); 6,51 (d, J=1,5, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,16 (d, J=7,5,1H); 7,35-7,50 (mt, 3H); 7,48 (t, J=7,5, 2H); 7,67 (d, J=7,5, 2H); 7,63 (t, J=7,5, 1H); 8,04 (d, J=7,5, 2H).

A másik diasztereomer jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (szén-tetraklorid): jellemző abszorpciós sávok 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 és 700 cm^_1-nél.

- proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,20 (s, 3H); 1,10 (s, 9H); 11,16 (s, 3H: -CH₃16 vagy 17); 1,24 (s, 3H: -CH₃ 16 vagy 17); 1,53 (s, 3H: -CH₃ 19); 1,66 (s, 1H: -OH 1); 1,82 (s, 3H: -CH3 18); 2,00 (s, 3H: -COCH3); 2,00 (mt, 1H: ~(CH)-H6); 2,12 (dd, J=15 és 9, 1H: -(CH)-H14); 2,24 (dd, J=15és 9,1H:-(CH)-H14); 2,60 (mt, 1H: -(CH>-H6); 3,82 (d, J=7, 1H: /73); 3,90 (s, 3H: -OC/7₃); 4,12 (d, J=8, 1H: -(CH)-H20); 4,26 (d, J=8, 1H: -(CH)-H20); 4,55 (d, J=4, 1H: -H5'); 4,62 (d, J=12, 1H: a CCI₃CH₂OCOO -O(CH)-/7-ja -7-es helyen); 4,78 (ab, J=11, 2H: a CI₃CH₂OCOO -OCH₂-je a -10-en); 4,89 (széles d, J=10, 1H: -H5); 4,89 (d, J=12, 1H: a CI₃CCH₂OCOO -O(CH)-/7-ja a -7-en); 5,46 (széles d, J=4, 1H: —/74’); 5,50 (dd, J=11 és 7, 1H: -/77); 5,65 (d, J=&, 1H: —/72); 6,05 (t, J=9, 1H: -/713); 6,16 (s, 1H: -/710); 6,50 [mt, 2H: -C₆H₅ a 2’-n (-/73 és -H5)]; 6,72 (mf, 1H: -H2’); 7,22 [d, J=7,5, 1H: -C₆H₅ a 2’-n (-/76)]; 7,30-7,50 (mt, 5H: -C₆H₅ a 4’-n (-H2 - —/76)]; 7,48 [t, J=7,5, 2H: -OCOC₆H₅(-/73 és /75)]; 7,63 [t, J=7,5,1H: -OCOC₆H₅ (-/74)]; 8,03 (d, J=7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-/72 és H6)].

A fenti módon előállított nyersészterből 1,623 g-ot ml metanolban oldunk, hozzáadunk 80 μΙ metánszulfonsavat, és a reakcióelegyet 4 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a (4acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-9-oxo-7p, 10βbisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11 -taxen-13a-i I}(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionát kihozatala 88%.

7. példa

Kiindulási (VII) képletű vegyület előállítása

10,0 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátot, 1,0 g piridinium-p-toluolszulfonátot és 5,7 ml benzaldehid-dimetil-actált 250 ml vízmentes toluolban oldunk, az oldatot visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, majd 2 óra alatt 200 ml oldószert ledesztillálunk belőle. Ezután az oldatot 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, majd szárazra bepároljuk, és a maradékot 14 ml diizopropil-éterrel felvesszük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, mossuk és szárítjuk, így 65%-os kihozatallal 8,4 g (2R,4S,5R)2.4- difenil-5-(metoxi-karbonil)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1,3-oxazolidint kapunk egyetlen diasztereomer alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal készített tablettából): jellemző abszorpciós sávok 3250, 3095,

3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 és

700 cm^_1-nél.

- proton-NMR-spektrum (300 MHz; DMSO-d₆; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben):

0,95 (s, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H); 6,20 (s,

1H); 7,25-7,55 (mt, 5H).

A fenti módon előállított észterből 7,07 g-ot 88 ml metanol és 22 ml desztillált víz elegyében oldunk, hozzáadunk 1,26 g 86%-os káliumot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át 25 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, a maradékot 1 M sósavoldat hozzáadásával pH=2-re megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szüredéket bőséges vízzel semlegességig mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Kvantitatív kitermeléssel 7,0 g (2R,4S,5R)2.4- difenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsavat kapunk egyetlen diasztereomer alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal készített tablettából): főbb jellemző abszorpciós sávok 3080,

3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585,

1490, 1460, 1435, 1175, 760 és 700 cm-¹.

0,98 (s, 9H); 3,38 (s, 3H); 4,71 (d, J=4, 1H); 5,30 (széles d, J=4, 1H); 6,38 (s, 1H); 7,25-7,55 (mt,

5H).

8. példa (IX) képletű vegyület előállítása

1,08 g (2R,4S,5R)-2,4-difenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsavat és 1,08 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1,13a-dihidroxi-97

HU 223 775 Β1 οχο-7β,10β-όίεζ [(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11taxént 12 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,70 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,030 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet 24 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Szárítás és csökkentett nyomáson szárazra történő bepárlás után 2,27 g nyersterméket kapunk, ezt folyadékkromatográfiával, eluensként etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, ily módon 75%-os kihozatallal 1,05 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-58,20-epoxi-1-hidroxi-9oxo^,^í-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11taxen-13a-il}-(2R,4S,5R)-2,4-difenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk egyetlen diasztereomer alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (kálium-bromiddal készített tablettából): főbb jellemző abszorpciós sávok 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 17105, 1500, 1460, 1165, 760 és 700 cm^-1-nél;

- proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,05 (s, 9H); 1,15 (s,3H); 1,25 (s, 3H); 1,63 (s, 1H); 1,73 (s, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,87 (mf, 3H); 2,01 (mt, 1H); 2,08 (dd, J=15 és 9, 1H); 2,58 (mt, 1H); 3,81 (d, J=7, 1H); 4,10 (d, J=8, 1H); 4,26 (d, J=8, 1H); 4,60 (d, J=12, 1H); 4,61 (d, J=4, 2H); 4,78 (ab, J=11, 2H); 4,87 (széles d, J=10, 1H); 4,90 (d, J=12, 1H) 5,46 (mt, 1H); 5,50 (dd, J=11 és 7, 1H); 6,13 (mt, 1H); 6,13 (mt, 1H); 6,43 (mf, 1H); 7,35 - 7,50 (mt, 10H); 7,48 (t, J=7,5, 2H); 7,67 (d, J=7,5, 2H); 7,62 (t, J=7,5, 1H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).

A fenti módon előállított észterből 41 mg-ot 0,4 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 2,6 μΙ metánszulfonsavat, és a reakcióelegyet 48 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a (4acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5fi,20-epoxi-1-hidroxi-9oxo-78,108-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-propionát kihozatala 50%.

9. példa (IX) képletű vegyület előállítása

10,0 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátot, 0,334 g piridinium-ptoluolszulfonátot és 3,75 ml trimetil-orto-formiátot 70 ml toluolban oldunk, az oldatot visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, majd 4 ml oldószert ledesztillálunk belőle. Ezután az oldatot 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml hexánban felvesszük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, mossuk és szárítjuk, így 40%-os kihozatallal 4,6 g (4S,5R)-4-fenil2-metoxi-5-(metoxi-karbonil)-3-(terc-butoxi-karbonil)1,3-oxazolidint kapunk diasztereomerek keveréke alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (metilén-klorid): jellemző abszorpciós sávok 2980, 2955, 2935, 2840, 1760,

1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 él

1065 cm^_1-nél

- proton-NMR-spektrum (300 MHz; DMSO-d₆; hőmérséklet 393 °K; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,22 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,55 (d, J=3, 1H); 4,68 (d, J=8, 1H); 4,98 (d, J=8, 1H); 5,17 (d, J=3, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 7,207,50 (mt, 5H).

A fenti módon előállított anyagból 11,27 g-ot 85 ml metanol és 28 ml víz elegyében oldunk és 16,1 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és hozzáadunk 145 ml vizet és 245 ml etil-acetátot. A kétfázisú elegyet 0 °C-ra hűtjük és keverés közben 1 N sósavval pH=5-ig megsavanyítjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk és 2*75 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson 25 °C-on 50 ml-re betöményítjük, a maradékhoz 0 °C-on hozzáadunk 9,80 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-58,20-epoxi-1,13a-dihidroxi-9-oxo-78,108bisz[(2,2,2-triklór-etoxi )-karbonil-oxi]-11-taxén}-t, 4,29 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,25 g 4-(dimetilamino)-piridint. A reakcióelegyet 15 percen keresztül 0 °C-on, utána 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A keletkező diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A kapott egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítás után csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. így 14,75 g (4-acetoxi-2a-(benzoiloxi)^,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-78,10fi-bisz[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxén-13a-il}-(4S,5R)-4fenil-2-metoxi-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin5-karboxilátot kapunk diasztereoizomerkeverék formájában, amelynek jellemzői a következők:

- infravörös spektrum (CH₂CI₂): jellemző abszorpciós sávok 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175,

1060, 985 és 815 cm^_1-nél

- proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDCI₃; hőmérséklet: 323 °K; δ kémiai eltolódások ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben): 1,23 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,35 (mf, 9H); 1,88 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,26 (kettéosztott ab, J=15 és 9, 1H); 2,65 (mt, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,92 (d, J=7, 1H); 4,18 (d, J=8, 1H); 4,31 (d, J=8, 1H); 4,64 (d, J=12, 1H); 4,80 (d, J=7, 1H); 4,83 (ab limit, 2H); 4,95 (széles d, J=8, 1H); 4,95 (d, J=12, 1H); 5,04 (széles d, J=7, 1H); 5,58 (d, J=11 és 7, 1H); 5,72 (d, J=7, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,34 (t, J=9, 1H); 7,30-7,55 (mt, 5H); 7,54 (t, J=7,5, 2H); 7,68 (t, J=7,5, 1H); 8,08 (d, J=7,5, 2H). A fenti módon előállított észterből 0,617 g-ot 7,6 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 47 μΙ 37 tömeg%-os sósavoldatot, és a reakcióelegyet 20 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-58,20-epoxi-1-hidroxi-98

HU 223 775 Β1 oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxén-13a-il}-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-propionát kihozatala 53%.

10. példa 5

Kiindulási (VII) képletű vegyület előállítása

4,01 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-(benzoilamino)-propionátot és 0,01 g piridinium-p-toluolszulfonátot 70 ml toluolban oldunk, és az oldatot 30 ml oldószer ledesztillálásával vízmentesítjük. Ezután az oldat- 10 hoz 30 ml toluolt adunk és 20 ml oldószert ledesztillálunk. Lehűlés után hozzáadunk 2,57 g p-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetált 6 ml toluolban oldva. Hozzáadunk 20 ml toluolt, majd 40 percig 100 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, ezalatt 60 ml oldószert ledesztillálunk. Lehű- 15 tés után a zavaros oldatot szűrőgyapoton átszűrjük, majd szárazra bepároljuk. Ily módon 6,13 g sárga olajat kapunk, ezt 30 ml ciklohexánnal 12 órán át keverjük, majd zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A kiszűrt anyagot kétszer ciklohexánnal mossuk, így 90%-os kihoza- 20 tallal 5,09 g (2R,4S,5R)-3-benzoil-4-fenil-2-(4-metoxifenil)-5-(metoxi-karbonil)-1,3-oxazolidint kapunk.

A fenti módon előállított vegyületből 4,80 g-ot 120 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 25 ml vizes oldatot, amely 834 g 8 6% káliumot tartalmaz. 25 A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk belőle, azután hozzáadunk 25 ml vizet és 50 ml diizopropil-étert. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 25 ml diizopro- 30 pil-éterrel mossuk, tömény sósavoldat hozzáadásával pH=1-re megsavanyítjuk, majd 50 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 25 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 25 ml vízzel mossuk, majd 35 nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és szárazra történő bepárlás után 97%-os kihozatallal 4,49 g (2R,

4S,5R)-3-benzoil-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsavat kapunk.

11. példa

Taxol előállítása - (I) képletű vegyület

0,137 g 85%-os 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoiloxi)-5p,20-epoxi-1,13a-dihidroxi-9-oxo-7p-(trietil-szililoxi)-11-taxént és 0,0521 g diciklohexil-karbodiimidet ml toluolban oldunk, és hozzáadjuk 0,1023 g (2R,4S,5R)-3-benzoil-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3oxazolidin-5-karbonsav és 5,2 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 3 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet óra 15 percen át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk. A szűrlethez 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. Dekantálás után a vizes fázist háromszor 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 0,2108 g terméket kapunk, ezt kromatográfiával tisztítjuk, amit egy 30 cm magasságú és 1,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 7 g szilikagélen végzünk, eluensként ciklohexán és etilacetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 70,54%-os kihozatallal 127,4 mg 95%-os tisztaságú 4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi1,13a-dihidroxi-9-oxo-7p-(trietil-szilil-oxi)-11-taxén-il(2R,4S,5R)-3-benzoil-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3oxazolidin-5-karboxilátot kapunk, amelynek szerkezetét proton-NMR-spektrummal igazoljuk.

A fenti módon előállított vegyületből 40 mg-ot 2 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 400 μΙ 0,9 M etanolos sósavoldatot. A reakcióelegyet 6 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a [4,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1,7p-dihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il]-(4S,5R)-3-benzoil-amino-3-fenil-propionát (vagyis a Taxol) kihozatala 51,4%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű taxánszármazékok előállítására, mely képletben 45

R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

Rt jelentése egy R₂-O-CO- általános képletű csoport, melyben

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 50

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy (i) egy védőcsoportokkal ellátott (III) általános képletű baccatin III- vagy 10-dezacetil-baccatin lll-szárma- 55 zékot, mely képletben

G-ι jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, és

G₂ jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport, egy (VII) általános képletű savval, mely képletben 60

Ar és R-) jelentése a fenti, és

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy valamely származékával észterezünk, majd (ii) az így kapott (Vili) általános képletű vegyületről, mely képletben Ar, R₃, R₃, G·] és G₂ jelentése a fenti, az oldallánc védőcsoportját és adott esetben a hidroxilcsoportok G-) és G₂ védőcsoportját eltávolítjuk, majd adott esetben (iii) az így kapott (IX) általános képletű vegyületben, mely képletben

Ar és R-, jelentése a fenti,

G’t jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, és

G’₂ jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, a G't és G’₂ hidroxilcsoportot védő csoportokat ismert módon hidrogénatomra cseréljük.

HU 223 775 Β1
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést olyan (VII) általános képletű savval vagy származékával végezzük, mely képletben R₃jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű baccatin III- vagy 10dezacetil-baccatin lll-származékot észterezünk, melynek képletében G₃ és G₂ védőcsoportok jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy tri(1—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést szerves oldószerben, -10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, kondenzálószer és aktiválószer jelenlétében olyan (VII) általános képletű savval végezzük, melynek képletében Ar és R-ι jelentése az 1. igénypontban és R₃ jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként karbodiimideket vagy reakcióképes karbonátokat, aktiválószerként pedig aminopiridineket alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet vagy 2-dipiridil-karbonátot és aktiválószerként 4-(dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint alkalmazunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként étereket, ketonokat, észtereket, nitrileket, alifás szénhidrogéneket, halogénezett alifás szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aromás szénhidrogént alkalmazunk.
9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést szerves oldószerben, 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten egy aktiválószer jelenlétében egy (X) általános képletű savanhidriddel végezzük, mely képletben Ar és R-ι jelentése az 1. igénypontban és R₃ jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként valamely amino-piridint alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként 4-(dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidinopiridint alkalmazunk.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként étereket, ketonokat, észtereket, nitrileket, alifás szénhidrogéneket, halogénezett alifás szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk.
13. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést szerves oldószerben, 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, bázis jelenlétében egy - adott esetben in situ előállított - (XI) általános képletű aktív savszármazékkal végezzük, mely képletben Ar és Rt jelentése az 1. igénypontban megadott, és X jelentése halogénatom vagy acil-oxivagy aroil-oxi-csoport.
14. A13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy szerves nitrogénbázist alkalmazunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves nitrogénbázisként alifás tercier amint, piridint vagy amino-piridint alkalmazunk.
16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként étereket, ketonokat, észtereket, nitrileket, alifás szénhidrogéneket, halogénezett szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aromás szénhidrogént használunk.
18. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot az oldalláncról és adott esetben a hidroxilcsoportok G₃ és G₂ védőcsoportját szerves oldószerben, -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, szervetlen vagy szerves sav, vagy ezek keverékének jelenlétében távolítjuk el.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen savként sósavat, kénsavat, szerves savként pedig ecetsavat, metánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk.
20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként alkoholokat, étereket, észtereket, nitrileket, alifás szénhidrogéneket, halogénezett alifás szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot az oldalláncról vizes vagy vizes-szerves közegben, egy oxidálószer jelenlétében távolítjuk el.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot az oldalláncról vizes-szerves közegben, oxidálószerként ammónium-nitrát és cérium(IV) jelenlétében távolítjuk el.
23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes-szerves közegként víz és acetonitril elegyét alkalmazzuk.
24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként vizes közegben 5,6-diciano2,3-diklór-1,4-benzokinont alkalmazunk.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldalláncról a védőcsoportot hidrogenolízissel távolítjuk el.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist egy katalizátor jelenlétében végezzük.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy trietil-szilil-csoportot jelentő G·, és adott esetben G₂ védőcsoportot 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten, ecetsav jelenlétében, adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében, 1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy alifás észterben oldott szervetlen vagy szerves sav alkalmazásával cseréljük hidrogénatomra.
28. (VII) általános képletű savak, mely képletben Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált,

R₁ jelentése egy R₂-O-CO- általános képletű csoport, melyben

HU 223 775 Β1

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, és

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, 5 adott esetben sók, észterek, savanhidridek, vegyes anhidridek vagy savhalogenidek alakjában.
29. (Vili) általános képletű vegyületek, mely képletben

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben alkoxi- 10 csoporttal szubsztituált,

R₃ jelentése egy R₂-O-CO- általános képletű csoport, melyben

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,

G₃ jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, és G₂ jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport.