JP2894636B2 - 新規な酸無水物，その製造およびその使用 - Google Patents
新規な酸無水物，その製造およびその使用Info
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- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： の新規な無水物に、その製造に、およびその使用に関す
るものである。
るものである。
一般式（Ｉ）において、 −Arはアリール基を表し、 −R1がベンゾイル基もしくは第３ブトキシカルボニル基
を表し、R2が水素原子を表し、R3がヒドロキシル官能性
基の保護基を表すか、または、 −R1が第３ブトキシカルボニル基を表し、R2およびR3が
合一して５員もしくは６員の飽和の異節環を形成する。
を表し、R2が水素原子を表し、R3がヒドロキシル官能性
基の保護基を表すか、または、 −R1が第３ブトキシカルボニル基を表し、R2およびR3が
合一して５員もしくは６員の飽和の異節環を形成する。
より特定的には、Arは任意に置換されていることもあ
るフェニル基、またはα−もしくはβ−ナフチル基を表
し、その置換基にはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素）ならびにアルキル、アリール、アリール
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキ
シ、アリールチオ、ヒドロキシル、メルカプト、アシル
アミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジア
ルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオ
ロメチル基から選択したものが可能であり、アルキル基
および他の基のアルキル部分は１ないし４個の炭素原子
を含有し、アリール基はフェニル基、またはα−もしく
はβ−ナフチル基であると理解される。
るフェニル基、またはα−もしくはβ−ナフチル基を表
し、その置換基にはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素）ならびにアルキル、アリール、アリール
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキ
シ、アリールチオ、ヒドロキシル、メルカプト、アシル
アミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジア
ルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオ
ロメチル基から選択したものが可能であり、アルキル基
および他の基のアルキル部分は１ないし４個の炭素原子
を含有し、アリール基はフェニル基、またはα−もしく
はβ−ナフチル基であると理解される。
さらに特定的には、Arは、任意に塩素原子もしくはフ
ッ素原子で、またはアルキル（メチル）基、アルコキシ
（メトキシ）基、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）
基、アシルアミノ（アセチルアミノ）基もしくはアルコ
キシカルボニルアミノ（第３ブトキシカルボニルアミ
ノ）基で置換されていることもあるフェニル基を表す。
ッ素原子で、またはアルキル（メチル）基、アルコキシ
（メトキシ）基、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）
基、アシルアミノ（アセチルアミノ）基もしくはアルコ
キシカルボニルアミノ（第３ブトキシカルボニルアミ
ノ）基で置換されていることもあるフェニル基を表す。
より特定的には、R3がメトキシメチル、１−エトキシ
エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリ
ルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2−
トリクロロエトキシメチルまたは2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル基から選択したヒドロキシル官能性基
の保護基を表す。
エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリ
ルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2−
トリクロロエトキシメチルまたは2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル基から選択したヒドロキシル官能性基
の保護基を表す。
より特定的には、R2とR3とが合一して５員または６員
の飽和の異節環を形成する場合には、この異節環は任意
に２−位においてジェム二置換されていることもあるオ
キサゾリン環を表す。
の飽和の異節環を形成する場合には、この異節環は任意
に２−位においてジェム二置換されていることもあるオ
キサゾリン環を表す。
本発明に従えば、一般式（Ｉ）の新規な無水物は脱水
剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドのような
イミドを一般式： 式中、 Ar、R1、R2およびR3は上と同様に定義される の酸と反応させて得ることができる。
剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドのような
イミドを一般式： 式中、 Ar、R1、R2およびR3は上と同様に定義される の酸と反応させて得ることができる。
一般には、使用する酸１モルあたり0.5ないし１モル
の脱水剤を使用する。一般には、この反応はハロゲン化
脂肪族炭化水素、たとえばジクロロメタンまたはクロロ
ホルム、および芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、ト
ルエンまたはキシレンから選択した有機溶媒中で実施す
る。
の脱水剤を使用する。一般には、この反応はハロゲン化
脂肪族炭化水素、たとえばジクロロメタンまたはクロロ
ホルム、および芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、ト
ルエンまたはキシレンから選択した有機溶媒中で実施す
る。
一般には、この反応は０ないし30℃の温度で満足な結
果を与える。
果を与える。
得られる無水物は、通常の技術に従って反応混合物か
ら分離することができるが、製造される無水物を特にエ
ステル化反応におけるその使用に先立って単離すること
なく、その場で使用するのが特に有利であり得る。
ら分離することができるが、製造される無水物を特にエ
ステル化反応におけるその使用に先立って単離すること
なく、その場で使用するのが特に有利であり得る。
一般式（Ｉ）の無水物は一般にはエステル化反応でこ
れを誘導した酸より安定であり、より容易に再現し得る
反応に導くことができる。
れを誘導した酸より安定であり、より容易に再現し得る
反応に導くことができる。
一般式（Ｉ）の新規な無水物は、タキソールもしくは
タキソテールの、または一般式： 式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、 R1およびArは上と同様に定義される の、特に有利な抗腫瘍性を示すその誘導体の製造に特に
有用である。
タキソテールの、または一般式： 式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、 R1およびArは上と同様に定義される の、特に有利な抗腫瘍性を示すその誘導体の製造に特に
有用である。
一般式（III）の生成物を酸から、およびバッカチンI
IIの誘導体から、または、EP−Ａ−O 336 840およびEP
−Ａ−O 336 841に記載されている条件下で好適に保護
される10−デアセチルバッカチンから製造することは公
知である。
IIの誘導体から、または、EP−Ａ−O 336 840およびEP
−Ａ−O 336 841に記載されている条件下で好適に保護
される10−デアセチルバッカチンから製造することは公
知である。
本発明に従えば、以下の択一的な方法により一般式
（III）の生成物を得ることができる． 第１の方法は、そのArが上と同様に定義され、R1がベ
ンゾイル基または第３ブトキシカルボニル基を表し、R2
が水素原子を表し、R3がヒドロキシル官能性基の保護基
を表す一般式（Ｉ）の無水物を一般式： 式中、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基、たとえば2,2,2
−トリクロロエトキシカルボニル基またはそのそれぞれ
のアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するト
リアルキルシリル基を表し、 G2はアセチル基、またはヒドロキシル官能性基の保護
基、たとえば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルを
表す のバッカチンIIIの、または10−デアセチルバッカチンI
IIの誘導体と反応させて一般式： 式中、 Ar、R1、R2、R3、G1およびG2は上と同様に定義される の生成物を得、続いてG1およびR3、ならびに任意にG2の
基を水素原子で置き換えて一般式（III）の生成物を得
ることによるものである。
（III）の生成物を得ることができる． 第１の方法は、そのArが上と同様に定義され、R1がベ
ンゾイル基または第３ブトキシカルボニル基を表し、R2
が水素原子を表し、R3がヒドロキシル官能性基の保護基
を表す一般式（Ｉ）の無水物を一般式： 式中、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基、たとえば2,2,2
−トリクロロエトキシカルボニル基またはそのそれぞれ
のアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するト
リアルキルシリル基を表し、 G2はアセチル基、またはヒドロキシル官能性基の保護
基、たとえば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルを
表す のバッカチンIIIの、または10−デアセチルバッカチンI
IIの誘導体と反応させて一般式： 式中、 Ar、R1、R2、R3、G1およびG2は上と同様に定義される の生成物を得、続いてG1およびR3、ならびに任意にG2の
基を水素原子で置き換えて一般式（III）の生成物を得
ることによるものである。
一般式（IV）のアルコールのエステル化は一般に、活
性化剤、たとえば４−ジメチルアミノピリジンのような
アミノピリジンの存在下に実施するが、このエステル化
は有機溶媒、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロ
ロベンゼン中で、０ないし90℃の温度で実施する。
性化剤、たとえば４−ジメチルアミノピリジンのような
アミノピリジンの存在下に実施するが、このエステル化
は有機溶媒、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロ
ロベンゼン中で、０ないし90℃の温度で実施する。
一般には、一般式（IV）のアルコール１モルあたり0.
6ないし1.6モルの一般式（Ｉ）の無水物を使用する。
6ないし1.6モルの一般式（Ｉ）の無水物を使用する。
一般には、一般式（IV）のアルコール１モルあたり0.
1ないし１モルの活性化剤を使用する。
1ないし１モルの活性化剤を使用する。
溶媒中の一般式（IV）のアルコールの濃度が１ないし
30％（重量／体積）である媒体中でエステル化を実施す
るのが特に有利である。
30％（重量／体積）である媒体中でエステル化を実施す
るのが特に有利である。
保護基G1、R2およびR3の性質に応じて、保護基が少な
くとも１種の2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基
を表す場合にはその水素原子による置換えを酢酸の、ま
たは無機酸もしくは有機酸、たとえば塩酸もしくは酢酸
の存在下に亜鉛を用いて、１ないし３個の炭素原子を含
有する脂肪族アルコールを溶媒とする溶液中での亜鉛の
存在下に、また、保護基が少なくとも１種のトリアルキ
ルシリル基を表す場合には酸、たとえば塩酸を用いて、
１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール
中、０℃の領域の温度で実施することができる。
くとも１種の2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基
を表す場合にはその水素原子による置換えを酢酸の、ま
たは無機酸もしくは有機酸、たとえば塩酸もしくは酢酸
の存在下に亜鉛を用いて、１ないし３個の炭素原子を含
有する脂肪族アルコールを溶媒とする溶液中での亜鉛の
存在下に、また、保護基が少なくとも１種のトリアルキ
ルシリル基を表す場合には酸、たとえば塩酸を用いて、
１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール
中、０℃の領域の温度で実施することができる。
保護基R3がメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベ
ンゾイルオキシメチル（β−トリメチルシリルエトキ
シ）メチルまたはテトラヒドロピラニル基を表す場合に
は、酸性媒体中、０ないし30℃の温度で処理してこの保
護基を水素原子で置き換え、上記の条件下での水素原子
による保護基G1およびG2の置き換えに先立って精製し得
る、一般式： の生成物を得ることが可能である。
ンゾイルオキシメチル（β−トリメチルシリルエトキ
シ）メチルまたはテトラヒドロピラニル基を表す場合に
は、酸性媒体中、０ないし30℃の温度で処理してこの保
護基を水素原子で置き換え、上記の条件下での水素原子
による保護基G1およびG2の置き換えに先立って精製し得
る、一般式： の生成物を得ることが可能である。
第２の方法は、式中のArが上と同様に定義され、R1が
第３ブトキシカルボニル基を表し、R2とR3とが合一して
５員または６員の飽和の異節環を形成する一般式（Ｉ）
の無水物を一般式（IV）の生成物と反応させて式中のAr
が上と同様に定義され、R1が第３ブトキシカルボニル基
を表し、R2とR3とが合一して５員または６員の飽和の異
節環を表す一般式（Ｖ）の生成物を得、この生成物を無
機酸または有機酸で、任意にアルコール中で、保護基G1
およびG2に影響を与えない条件下で処理して一般式： 式中、 Arは上と同様に定義され、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基、好ましくは2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基を表し、 G2はアセチル基またはヒドロキシル官能性基の保護
基、たとえば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基
を表す の生成物を得、この生成物を、ベンジル基または第３ブ
トキシカルボニル基をアミノ官能性旗に導入することを
可能にする化合物で処理して、式中のAr、G1およびG2が
上と同様に定義され、その保護基G1およびG2が上記の条
件下で水素原子により置き換えられる一般式（IV）の生
成物を得ることによるものである。
第３ブトキシカルボニル基を表し、R2とR3とが合一して
５員または６員の飽和の異節環を形成する一般式（Ｉ）
の無水物を一般式（IV）の生成物と反応させて式中のAr
が上と同様に定義され、R1が第３ブトキシカルボニル基
を表し、R2とR3とが合一して５員または６員の飽和の異
節環を表す一般式（Ｖ）の生成物を得、この生成物を無
機酸または有機酸で、任意にアルコール中で、保護基G1
およびG2に影響を与えない条件下で処理して一般式： 式中、 Arは上と同様に定義され、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基、好ましくは2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基を表し、 G2はアセチル基またはヒドロキシル官能性基の保護
基、たとえば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基
を表す の生成物を得、この生成物を、ベンジル基または第３ブ
トキシカルボニル基をアミノ官能性旗に導入することを
可能にする化合物で処理して、式中のAr、G1およびG2が
上と同様に定義され、その保護基G1およびG2が上記の条
件下で水素原子により置き換えられる一般式（IV）の生
成物を得ることによるものである。
一般式（IV）の生成物のエステル化は一般に活性化
剤、たとえば４−ジメチルアミノピリジンのようなアミ
ノピリジンの存在下に実施するが、このエステル化は有
機溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、エチ
ルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼ
ン中で、０ないし90℃の温度で実施する。
剤、たとえば４−ジメチルアミノピリジンのようなアミ
ノピリジンの存在下に実施するが、このエステル化は有
機溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、エチ
ルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼ
ン中で、０ないし90℃の温度で実施する。
一般には、一般式（IV）のアルコール１モルあたり0.
6ないし1.6モルの一般式（Ｉ）の無水物を使用する。
6ないし1.6モルの一般式（Ｉ）の無水物を使用する。
一般には、一般式（IV）のアルコール１モルあたり0.
1ないし１モルの活性化剤を使用する。
1ないし１モルの活性化剤を使用する。
一般式（IV）のアルコールの濃度が１ないし30％（重
量／体積）である媒体中でエステル化を実施するのが特
に有利である。
量／体積）である媒体中でエステル化を実施するのが特
に有利である。
一般式（VII）の生成物は一般に、式中のArが上と同
様に定義され、R1が第３ブトキシカルボニル基を表し、
R2とR3とが合一して５員または６員の飽和の異節環を形
成する一般式（Ｖ）の生成物をギ酸で、任意にアルコー
ル、たとえばエタノール中で、または気体状塩酸で、ア
ルコール、たとえばエタノール中で処理することにより
得られる。
様に定義され、R1が第３ブトキシカルボニル基を表し、
R2とR3とが合一して５員または６員の飽和の異節環を形
成する一般式（Ｖ）の生成物をギ酸で、任意にアルコー
ル、たとえばエタノール中で、または気体状塩酸で、ア
ルコール、たとえばエタノール中で処理することにより
得られる。
ベンゾイル基または第３ブトキシカルボニル基は、塩
化ベンゾイルまたはジ（第３ブチル）ジカーボネートを
一般式（VII）の生成物と反応させて導入するが、この
反応は有機溶媒、たとえば塩化メチレン中で、無機塩
基、たとえば炭酸水素ナトリウムの、または有機塩基、
たとえばトリエチルアミンのような第３級アミンの存在
下に実施する。
化ベンゾイルまたはジ（第３ブチル）ジカーボネートを
一般式（VII）の生成物と反応させて導入するが、この
反応は有機溶媒、たとえば塩化メチレン中で、無機塩
基、たとえば炭酸水素ナトリウムの、または有機塩基、
たとえばトリエチルアミンのような第３級アミンの存在
下に実施する。
本発明記載の方法を使用して得られる一般式（III）
の生成物は、通常の方法に従って精製することができ
る。
の生成物は、通常の方法に従って精製することができ
る。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ 0.206gのジシクロヘキシカルボジイミドを1cm3の無水
塩化メチレンに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、
−10℃で1.72gの（2R,3S）−３−フェニル−（第３ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（１−エトキシエトキ
シ）プロピオン酸（4.87ミリモル）を4cm3の無水塩化メ
チレンに溶解させた溶液に添加する。
塩化メチレンに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、
−10℃で1.72gの（2R,3S）−３−フェニル−（第３ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（１−エトキシエトキ
シ）プロピオン酸（4.87ミリモル）を4cm3の無水塩化メ
チレンに溶解させた溶液に添加する。
この反応混合物を40分間撹拌し、温度を20℃の近傍に
上昇させる。
上昇させる。
生成するジシクロヘキシル尿素を不活性雰囲気下での
濾過により分離し、濾液を減圧（水銀柱20mm;2.7kPa）
下、30℃で乾燥状態にまで濃縮する。
濾過により分離し、濾液を減圧（水銀柱20mm;2.7kPa）
下、30℃で乾燥状態にまで濃縮する。
このようにして1.72gの無水（2R,3S）−３−フェニル
−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１−エト
キシエトキシ）プロピオン酸が得られ、その特性は以下
のとおりである： −融点:43℃ −赤外スペクトル（ヌジョール）:3450−3330、1835、1
764および1722cm-1に特性吸収帯 −陽子核磁気共鳴スペクトル（３種の異性体の混合物）
（360MHz,CDCl3/HMDS,ppmで表した化学シフト,T＝40
℃）： −Ａ異性体:0.93（6H,t）、0.99（6H,d）、1.37（18H,
広幅ｓ）、3.27（4H,多重項）、4.36（2H,q）、4.44（2
H,広幅ｓ）、5.53（2H,広幅ｓ）、7.11（4H,d）、7.20
（2H,t）、7.29（4H,t） −Ｂ異性体:0.93（6H,t）、0.99（6H,d）、1.37（18H,
広幅ｓ）、3.27（4H,多重項）、4.37（2H,q）、4.44（2
H,広幅ｓ）、5.53（2H,広幅ｓ）、7.11（4H,d）、7.20
（2H,t）、7.29（4H,t） −Ｃ異性体:0.73（6H,t）、1.12（3H,d）、1.13（3H,
d）、1.37（18H,広幅ｓ）、2.61（2H,m）、3.08（2H,
m）、4.58（2H,広幅ｓ）、4.72（1H,q）、4.73（1H,
q）、5.53（2H,広幅ｓ）、7.11（4H,d）、7.11（4H,
d）,7.20（2H,t）、7.29（4H,t）。
−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１−エト
キシエトキシ）プロピオン酸が得られ、その特性は以下
のとおりである： −融点:43℃ −赤外スペクトル（ヌジョール）:3450−3330、1835、1
764および1722cm-1に特性吸収帯 −陽子核磁気共鳴スペクトル（３種の異性体の混合物）
（360MHz,CDCl3/HMDS,ppmで表した化学シフト,T＝40
℃）： −Ａ異性体:0.93（6H,t）、0.99（6H,d）、1.37（18H,
広幅ｓ）、3.27（4H,多重項）、4.36（2H,q）、4.44（2
H,広幅ｓ）、5.53（2H,広幅ｓ）、7.11（4H,d）、7.20
（2H,t）、7.29（4H,t） −Ｂ異性体:0.93（6H,t）、0.99（6H,d）、1.37（18H,
広幅ｓ）、3.27（4H,多重項）、4.37（2H,q）、4.44（2
H,広幅ｓ）、5.53（2H,広幅ｓ）、7.11（4H,d）、7.20
（2H,t）、7.29（4H,t） −Ｃ異性体:0.73（6H,t）、1.12（3H,d）、1.13（3H,
d）、1.37（18H,広幅ｓ）、2.61（2H,m）、3.08（2H,
m）、4.58（2H,広幅ｓ）、4.72（1H,q）、4.73（1H,
q）、5.53（2H,広幅ｓ）、7.11（4H,d）、7.11（4H,
d）,7.20（2H,t）、7.29（4H,t）。
実施例２ 22.16gの（2R,3S）−３−フェニル−（第３ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（１−エトキシエトキシ）プ
ロピオン酸（6.28×10-2モル）と12.43gのジシクロヘキ
シカルボジイミド（6.02×10-2モル）とを85cm3の乾燥
トルエンに入れたものを250cm3の反応器に導入する。こ
の混合物を30分間撹拌する。
カルボニルアミノ）−２−（１−エトキシエトキシ）プ
ロピオン酸（6.28×10-2モル）と12.43gのジシクロヘキ
シカルボジイミド（6.02×10-2モル）とを85cm3の乾燥
トルエンに入れたものを250cm3の反応器に導入する。こ
の混合物を30分間撹拌する。
生成するシクロヘキシル尿素を濾過したのちに、得ら
れる溶液を、滴定により95％とされた21gの４−アセト
キシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−
1,13α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β−ビス
−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−1
1−タキセン（2.24×10-2モル）と0.61gの４−ジメチル
アミノピリジンとを84cm3の乾燥トルエンに溶解させた
溶液に、75℃で８時間かけて添加する。
れる溶液を、滴定により95％とされた21gの４−アセト
キシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−
1,13α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β−ビス
−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−1
1−タキセン（2.24×10-2モル）と0.61gの４−ジメチル
アミノピリジンとを84cm3の乾燥トルエンに溶解させた
溶液に、75℃で８時間かけて添加する。
添加が終了したのちに、この混合物をさらに２時間撹
拌する。20℃の領域の温度に冷却したのちに、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾過により分離する。濾液を乾燥状態に
まで濃縮し、残留物を150cm3のシクロヘキサンにとる。
60℃で完全に溶解させたのちに、この溶液を１ないし５
℃の温度に冷却した350cm3のヘプタンに注ぐ。生成する
沈澱を濾過により分離し、冷ヘプタンで洗浄し、ついで
減圧下で乾燥する。このようにして、38gの僅かに褐色
の生成物が得られ、その高性能液体クロマトグラフィー
（HPLC）による分析は、この生成物が25.5gの、15％の2
S,3Sエピマーを含有する（2R,3S）−３−（第３ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニル−２−（１−エト
キシエトキシ）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベ
ンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１−ヒドロキシ
−９−オキソ−７β,10β−ビス−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシ）−11−タキセン−13α−イ
ルを含有することを示す。
拌する。20℃の領域の温度に冷却したのちに、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾過により分離する。濾液を乾燥状態に
まで濃縮し、残留物を150cm3のシクロヘキサンにとる。
60℃で完全に溶解させたのちに、この溶液を１ないし５
℃の温度に冷却した350cm3のヘプタンに注ぐ。生成する
沈澱を濾過により分離し、冷ヘプタンで洗浄し、ついで
減圧下で乾燥する。このようにして、38gの僅かに褐色
の生成物が得られ、その高性能液体クロマトグラフィー
（HPLC）による分析は、この生成物が25.5gの、15％の2
S,3Sエピマーを含有する（2R,3S）−３−（第３ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニル−２−（１−エト
キシエトキシ）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベ
ンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１−ヒドロキシ
−９−オキソ−７β,10β−ビス−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシ）−11−タキセン−13α−イ
ルを含有することを示す。
得られる生成物を米国特許US 4,924,011に記載されて
いる条件下で処理したものは、（2R,3S）−３−（第３
ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルを与え
る。
いる条件下で処理したものは、（2R,3S）−３−（第３
ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルを与え
る。
実施例３ 1.6gの（4S,5R）−３−（第３ブトキシカルボニル）
−2,2−ジメチル−４−フェニルオキサゾリジン−５−
カルボン酸を5cm3の無水塩化メチレンに溶解させた溶液
に0.206gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、20℃の
領域の温度、アルゴン雰囲気下で添加する。
−2,2−ジメチル−４−フェニルオキサゾリジン−５−
カルボン酸を5cm3の無水塩化メチレンに溶解させた溶液
に0.206gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、20℃の
領域の温度、アルゴン雰囲気下で添加する。
この反応混合物を35分間撹拌する。
生成するシクロヘキシル尿素を濾過により分離し、濾
液を減圧（水銀柱20mm;2.7kPa）下、30℃で乾燥状態に
まで濃縮する。
液を減圧（水銀柱20mm;2.7kPa）下、30℃で乾燥状態に
まで濃縮する。
このようにして1.5gの無水（4S,5R）−３−フェニル
−（第３ブトキシカルボニル）−2,2−ジメチル−４−
フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸が得られ、そ
の特性は以下のとおりである： −融点:46℃ −赤外スペクトル（ヌジョール）:1836、1764および170
3cm-1に主要な特性吸収帯 −陽子核磁気共鳴スペクトル（360MHz,DMSO/HMDS;ppmで
表した化学シフト）:1.15（広幅s,9H）、1.57（s,3
H）、1.64（s,3H）、4.52（d,1H）、5.03（広幅s,1
H）、7.28（m,5H）。
−（第３ブトキシカルボニル）−2,2−ジメチル−４−
フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸が得られ、そ
の特性は以下のとおりである： −融点:46℃ −赤外スペクトル（ヌジョール）:1836、1764および170
3cm-1に主要な特性吸収帯 −陽子核磁気共鳴スペクトル（360MHz,DMSO/HMDS;ppmで
表した化学シフト）:1.15（広幅s,9H）、1.57（s,3
H）、1.64（s,3H）、4.52（d,1H）、5.03（広幅s,1
H）、7.28（m,5H）。
実施例４ 実施例２と同様の手順により、ただ、実施例３の条件
下で製造した（4S,5R）−３−（第３ブトキシカルボニ
ル）−2,2−ジメチル−４−アリールオキサゾリジン−
５−カルボン酸の無水物を用い、一般式（VII）の生成
物を中継し、これとジ（第３ブチル）ジカーボネートま
たは塩化ベンゾイルとを反応させて以下の生成物を製造
する： −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−32゜（ｃ＝0.1;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−34゜（ｃ＝0.59;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−42゜（ｃ＝0.58;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−27゜（ｃ＝0.97;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−32゜（ｃ＝0.47;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−35゜（ｃ＝0.49;メタノール）である、
および、 −（2R,3S）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピオン酸4,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−９
−オキソ−11−タキセン−13α−イル（すなわちタキソ
ール）。
下で製造した（4S,5R）−３−（第３ブトキシカルボニ
ル）−2,2−ジメチル−４−アリールオキサゾリジン−
５−カルボン酸の無水物を用い、一般式（VII）の生成
物を中継し、これとジ（第３ブチル）ジカーボネートま
たは塩化ベンゾイルとを反応させて以下の生成物を製造
する： −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−32゜（ｃ＝0.1;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−34゜（ｃ＝0.59;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−42゜（ｃ＝0.58;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−27゜（ｃ＝0.97;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−32゜（ｃ＝0.47;メタノール）である、 −（2R,3S）−３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル、その旋光度は▲
［α］20 D▼＝−35゜（ｃ＝0.49;メタノール）である、
および、 −（2R,3S）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピオン酸4,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−1,7β−ジヒドロキシ−９
−オキソ−11−タキセン−13α−イル（すなわちタキソ
ール）。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の無水物を用いる方法に
より得られる場合の、一般式（III）の生成物に関する
ものである。
より得られる場合の、一般式（III）の生成物に関する
ものである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の無水物を用いる方法に
より得られる場合の一般式（III）の生成物を含有する
抗腫瘍組成物に関するものでもある。
より得られる場合の一般式（III）の生成物を含有する
抗腫瘍組成物に関するものでもある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 271/22,269/06 C07D 263/16,305/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式： 式中、 Arはアリール基を表し、 R1がベンゾイル基もしくは第３ブトキシカルボニル基を
表し、 R2が水素原子を表し、R3がヒドロキシル官能性基の保護
基を表すか、または、 R1が第３ブトキシカルボニル基を表し、R2およびR3が合
一して５員もしくは６員の飽和の異節環を表す の新規な無水物。 - 【請求項２】Arが任意に置換されていることもあるフェ
ニル基、またはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、そ
の置換基がハロゲン原子、ならびにアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
リールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキル
カルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチ
ル基から選択したものであり、アルキル基および他の基
のアルキル部分は１ないし４個の炭素原子を含有し、ア
リール基はフェニル基、またはα−もしくはβ−ナフチ
ル基であると理解されることを特徴とする請求項１記載
の新規な無水物。 - 【請求項３】Arが任意に塩素原子もしくはフッ素原子
で、または１ないし４個の炭素を含有するアルキル基、
１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、その
それぞれのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含
有するジアルキルアミノ基、１ないし４個の炭素原子を
含有するアシルアミノ基または１ないし４個の炭素原子
を含有するアルコキシカルボニルアミノ基で置換されて
いることもあるフェニル基を表すことを特徴とする請求
項１記載の新規な無水物。 - 【請求項４】R2が水素原子を表す場合にはR3がメトキシ
メチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、
（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒド
ロピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシメチルまたは
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基を表すことを
特徴とする、請求範囲１、２または３のいずれかに記載
されている新規な無水物。 - 【請求項５】R2およびR3が合一して任意に２−位におい
てジェム二置換されていることもあるオキサゾリン環を
形成することを特徴とする、請求項１、２または３のい
ずれかに記載されている新規な無水物。 - 【請求項６】脱水剤を、一般式： 式中、 Ar、R1、R2およびR3は請求項１、２、３、４または５と
同様に定義される の酸と反応させることを特徴とする、請求項１、２、
３、４または５のいずれかに記載されている無水物の製
造方法。 - 【請求項７】上記の脱水剤がジシクロヘキシルカルボジ
イミドであることを特徴とする請求項６記載の方法。 - 【請求項８】上記の反応をハロゲン化脂肪族炭化水素お
よび芳香族炭化水素から選択した有機溶媒中で実施する
ことを特徴とする請求項６または７のいずれかに記載さ
れている方法。 - 【請求項９】上記の反応を０ないし30℃の温度で実施す
ることを特徴とする請求項６、７または８のいずれかに
記載されている方法。 - 【請求項１０】Arが請求項１、２または３のいずれかと
同様に定義され、R1がベンゾイル基または第３ブトキシ
カルボニル基を表し、R2が水素原子を表し、R3が請求項
１または４のいずれかにおいて定義されたものと同様の
ヒドロキシル官能性基の保護基を表す請求項１、２、３
または４のいずれかに記載されている無水物を、一般
式： 式中、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基を表し、 G2はアセチル基または、ヒドロキシル官能性基の保護基
を表すのバッカチンIIIの、または10−デアセチルバッ
カチンIIIの誘導体と反応させて、一般式： 式中、 Ar、R1、R2、R3、G1およびG2は上と同様に定義される の生成物を得、ついで公知の方法を適用して保護基R3、
G1およびG2を水素原子で置き換えることを特徴とする、
場合によりその場で製造した請求項１、２、３または４
のいずれかに記載されている無水物の、一般式： 式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、 R1はベンゾイル基または第３ブトキシカルボニル基を表
し、 Arは請求項１、２または３のいずれかと同様に定義され
る の生成物を製造するための使用方法。 - 【請求項１１】Arが請求項１、２または３のいずれかと
同様に定義され、R1が第３ブトキシカルボニル基を表
し、R2とR3とが合一して請求項１および５のいずれかに
おいて定義されたものと同様の５員または６員の飽和の
異節環を形成する請求項１、２、３または５のいずれか
に記載されている無水物を、一般式： 式中、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基を表し、 G2はアセチル基または、ヒドロキシル官能性基の保護基
を表すのバッカチンIIIの、または10−デアセチルバッ
カチンIIIの誘導体と反応させて、一般式： 式中、 R1は第３ブトキシカルボニル基を表し、 R2とR3とが合一して５員または６員の飽和の異節環を形
成し、 Arは請求項１、２または３のいずれかと同様に定義さ
れ、 G1はヒドロキシル官能性基の保護基を表し、 G2はアセチル基、またはヒドロキシル官能性基の保護基
を表すの生成物を得、この生成物を酸性媒体中、保護基
G1およびG2に影響を与えない条件下で処理して、一般
式： 式中、 Ar、G1およびG2は上と同様に定義される の生成物を得、この生成物を、ベンゾイル基または第３
ブトキシカルボニル基のアミノ官能性基への導入を可能
にする化合物で処理し、ついで保護基G1およびG2を公知
の方法に従って水素原子で置き換えることを特徴とす
る、場合によりその場で製造した請求項１、２、３また
は５のいずれかに記載されている無水物の、一般式： 式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、 R1はベンゾイル基または第３ブトキシカルボニル基を表
し、 Arは請求項１、２または３のいずれかと同様に定義され
る の生成物を製造するための使用方法。
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|---|---|---|---|
| FR92/01380 | 1992-02-07 | ||
| FR9201380A FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
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|---|---|
| JPH07503721A JPH07503721A (ja) | 1995-04-20 |
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|---|---|---|---|
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