JP3498146B2 - 治療的活性タキソイド類の合成において有用なｎ−カルボニルアリールイミン類の製造法 - Google Patents

治療的活性タキソイド類の合成において有用なｎ−カルボニルアリールイミン類の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： ［式中、Arはアリール基を示し、Ｒはフェニル又はｔ−
ブトキシ基を示す］ のＮ−カルボニルアリールイミン類の製造法に関する。
一般式（Ｉ）においてArはアリール基を示し、Ｒはフ
ェニル又はｔ−ブトキシ基を示す。
さらに具体例には、Arは場合によりハロゲン原子（フ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ならびにアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリール
チオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプ
ト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミ
ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ
アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１
個又はそれ以上の原子又は基により置換されていること
ができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示
し、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１
〜４であり、アルケニル及びアルキニル基は炭素数が２
〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ
−ナフチル基であると理解されるか、又は別の場合Arは
窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれる同一又は異なるこ
とができる１個又はそれ以上の原子を含み、場合により
ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はソウ素）及び炭
素数が１〜４のアルキル基、炭素数が６〜10のアリール
基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜10の
アリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキ
ルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアル
キルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４のアシルア
ミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ
基、炭素数が１〜４のアシル基、アリール部分の炭素数
が６〜10のアリールカルボニル基、シアノ、カルボキシ
ル及びカルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜４
のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が
１〜４のジアルキルカルバモイル基、ならびにアルコキ
シ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から
選ばれる同一又は異なることができる１個又はそれ以上
の置換基により置換されていることができる５−員芳香
族ヘテロ環式基を示す。
さらに具体的にはArは場合によりハロゲン原子、なら
びにアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニ
ルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又
は異なることができる１個又はそれ以上の原子又は基に
より置換されていることができるフェニル、２−もしく
は３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を示す。
さらにもっと具体的にはArは場合により塩素又はフッ
素原子、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ（メ
トキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アク
リルアミノ（アセチルアミノ）又はアルコキシカルボニ
ルアミノ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）基により
置換されていることができるフェニル基、あるいは２−
もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を
示す。
本発明に従い一般式（Ｉ）のＮ−カルボニルイミン類
は、一般式： ［式中、Ar及びＲは上記の通りに定義され、Phは場合に
より例えばメチル基で置換されていることができるフェ
ニル基を示す］ のスルホンに対する塩基の作用により製造することがで
きる。
一般に方法はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウム又は炭酸カリウムの存在下に、エーテル類（テトラ
ヒドロフラン）及び芳香族炭化水素類（ベンゼン又はト
ルエン）から選ばれる有機溶媒中で、50〜100℃の温度
において行われる。
一般式（II）のスルホンは、場合によりその場で、一
般式： Ar−CHO （III） ［式中、Arは上記の通りに定義される］ のアルデヒドと一般式 H2N−CO−Ｒ （IV） ［式中、Ｒは上記の通りに定義される］ の生成物の混合物に対するアルカリ金属フェニルスルフ
ィネート、例えばナトリウムフェニルスルフィネート又
はカリウムフェニルスルフィネートの作用により、水と
炭素数が１〜３の脂肪族アルコール（メタノール又はエ
タノール）の混合物などの水性−有機媒体中で、蟻酸な
どの酸の存在下において反応させることにより製造する
ことができる。
一般式（Ｉ）のＮ−カルボニルイミン類は一般式： ［式中、Ar及びＲは上記の通りに定義され、G1はメトキ
シメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチ
ル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル及びβ−トリメチルシ
リルエトキシメチル基、ならびに各アルキル部分の炭素
数が１〜４のトリアルキルシリル基から選ばれるヒドロ
キシル官能基、あるいは基−CH2−Ph1を示し、ここでPh
1は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアル
キル又はアルコキシ基から選ばれる同一又は異なること
ができる１個又はそれ以上の原子又は基により置換され
ていることができるフェニル基を示す］ のβ−フェニルイソセリン誘導体を立体選択的に製造す
るために特に有用である。
一般式（Ｖ）のβ−フェニルイソセリン誘導体は、一
般式（Ｖ）の生成物を一般式： ［式中、R'1はアセチル基又はヒドロキシル官能基のた
めの保護基、例えば2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル基を示し、G2はヒドロキシ官能基のための保護基、
例えば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基又はト
リアルキルシリル基を示す］ のバッチカンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIの誘
導体と反応させ、一般式： ［式中、Ar、Ｒ、R'1、G1及びG2は上記の通りに定義さ
れる］ の生成物を得、その保護基G1、G2及び場合によりR'1を
同時に、又は連続的に水素原子により置換することを含
む方法において一般式： ［式中、Ar及びＲは上記の通りに定義され、R1は水素原
子又はアセチル基を示す］ の治療的活性タキソイド類を製造するために特に有用で
ある。
一般に、一般式（Ｖ）の生成物による一般式（VII）
の生成物のエステル化はカップリング剤、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドをを例とするカルボジイミ
ド、あるいは２−ピリジルカーボネートを例とする反応
性カーボネート、及び活性化剤、例えば４−ジメチルア
ミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンを例とするア
ミノピリジンの存在下に、有機溶媒、例えば芳香族炭化
水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン、イソプロピルベンゼン又はクロロベンゼン）、エー
テル（テトラヒドロフラン）、ニトリル（アセトニトリ
ル）又はエステル（酢酸エチル）中で、０〜90℃の温度
において反応させて行われる。
G1がメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジル
オキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はβ−ト
リメチルシリルエトキシメチル基、あるいはアルキル基
の炭素数が１〜４のトリアルキルシリル基を示す場合、
一般式（VIII）の生成物における保護基G1、G2及び場合
によりR'1の置換は、保護基の１つが2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル基を示す場合、場合により銅と組み
合わされた亜鉛を用い、無機又は有機酸、例えば塩酸又
は酢酸の存在下に、場合により炭素数が１〜３の脂肪族
アルコール中の溶液において行われるか、あるいは保護
基の１つがシリル基を示す場合、場合により炭素数が１
〜３の脂肪族アルコール中の溶液において無機又は有機
酸、例えば塩酸又は酢酸を用いた処理により行われる。
G1が基−CH2−Ph1は場合によりベンジルオキシメチル
基を示す場合、保護基G2及び場合によりR'1の水素原子
による置換は最初に上記の条件下で行い、一般式： ［式中、Ｒ、Ar及びR1は上記の通りに定義される］ の生成物を得、その基Ph1−CH2−又は場合によりベンジ
ルオキシメチル基を水素原子により置換して一般式（V
I）の生成物を得る。
一般式（IX）の生成物の基Ph1−CH2−又は場合により
ベンジルオキシメチル基の水素原子による置換は一般
に、パラジウムカーボンなどの触媒の存在下において水
素を用いた水素化分解により、酢酸などの有機溶媒中で
０〜60℃、好ましくは40℃近辺の温度において反応させ
て行われる。加圧下で、場合により触媒量の酸、例えば
過塩素酸の存在下で反応させるのが有利であり得る。同
じ置換をジクロロメタン又はアセトニトリルなどの有機
溶媒中におけるジクロロジシアノベンゾキノン（DDQ）
の作用によっても行うことができる。
かくして得られる一般式（VI）のタキサン誘導体は場
合により通常の方法の適用により精製することができ
る。
一般式（Ｖ）の生成物は、一般式： ［式中、G1は上記の通りに定義され、 は場合により活性な有機塩基の残基を示す］ の保護ヒドロキシ酢酸の場合により活性なアミドのアニ
オンに一般式（Ｉ）のＮ−カルボニルアリールイミンを
作用させ、続いてかくして得られる一般式： ［式中、Ｒ、Ar、G1及び は上記の通りに定義される］ の生成物を加水分解することにより得ることができる。
が式： のＬ−（＋）−2,10−カンファースルタム（camphorsul
tam）残基を示す一般式（Ｘ）のアミドの使用が特に有
利である。
方法は一般に、場合によりその場で製造される一般式
（Ｉ）のＮ−カルボニルアリールイミンを予備−アニオ
ン化保護ヒドロキシ酢酸のアミドと反応させることによ
り行われる。アニオン化は一般にアルカリ金属アミドを
用いて行われる。挙げることができる適したアミド類の
中に、ナトリウム（NHMDS）、リチウム（LHMDS）又はカ
リウム（KHMDS）のビス（トリメチルシリル）アミド、
リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムジエ
チルアミド（LDEA）、リチウムジシクロヘキシルアミド
（LDCHA）、（CH3）3SiN（R'）Li（R'＝アルキル、シク
ロアルキル又はアリール）及びtBuLiがある。リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドが最も興味深く、それ
は高収率及び優れた立体選択性を得ることを可能にす
る。
アニオン化は一般に不活性有機溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランを例とするエーテル中で、０℃より低い、好
ましくは−78℃近辺の温度において行われる。
一般式（Ｘ）の予備−アニオン化生成物への一般式
（Ｉ）の生成物の作用は一般に同じ溶媒中で、及び同じ
温度において行われる。
一般式（XI）の生成物は無機塩基、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムを用い、水
性又は水性−有機媒体中で一般式（Ｖ）の生成物に加水
分解される。テトラヒドロフラン−水混合物中で、過酸
化水素水溶液の存在下において反応させるのが特に有利
である。反応温度は一般に−10〜20℃、好ましくは０℃
近辺である。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１ 1200cm3の水、600cm3のメタノール、70.2gのｔ−ブチ
ルカルバメート（0.6モル）及び236.1gのナトリウムフ
ェニルスルフィネート（1.44モル）を機械的櫂形撹拌
機、温度計及び滴下ロートを取り付けた３−リットルの
３つ口丸底フラスコに導入し、続いて127.2gのベンズア
ルデヒド（1.2モル）を加える。混合物を20℃近辺の温
度で、溶解が完了するまで撹拌し、続いて45.2cm3の純
粋な蟻酸（ｄ＝1.22）（1.2モル）を15分かけて加え
る。30分後、媒体が曇る。撹拌を18時間続け、次いで生
成される沈澱を焼結ガラスロート（sinter funnel）上
の濾過により分離する。沈澱を200cm3のイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。かくして14
4.5gのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−フェニルスル
ホニルベンジルアミンが69.4％の収率で得られ、その構
造はプロトン核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトル
により確証される。
かくして得られるスルホン（6.94g;0.02モル）を60cm
3の無水トルエンに溶解し、続いて3.31gの炭酸カリウム
（0.024モル）を加える。混合物を撹拌しながら80℃近
辺の温度において３時間加熱する。20cm3のトルエンを
加える。反応混合物の冷却及び濾過の後、濾液を減圧下
で濃縮乾固する。かくして3.80gのＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルベンジルイミンが無色の油の形態で、93％の収
率で得られ、その生成物の特性は以下の通りである： −赤外スペクトル（フィルム）:3050、2970、2925、173
0、1650、1590、1485、1460、1320、1275、1260、115
5、1000、980、885、850、755及び690cm-1において特徴
的吸収バンド。
−プロトンNMRスペクトル（360MHz;CDCl3）:1.52（s,9
H）;7.39−7.49（m,3H）;7.84（m,2H）;8.80（s,1H）。
実施例２ 10gの上記で得られたスルホン（28.8ミリモル）、150
cm3の無水テトラヒドロフラン及び18.3gの予備−乾燥炭
酸ナトリウム（172.7ミリモル）を500cm3の反応器中に
導入する。混合物を15時間20分間、加熱還流する。５℃
近辺の温度に冷却し、濾過した後、濾液を濃縮乾固す
る。かくして5.66gの純粋なＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルベンジルイミンが精製の後に96％の収率で得られ、そ
の特性は実施例１で得られた生成物の特性と同一であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａ ｚｉｅ，Ｖｏｌ．307，Ｎｏ．８（1974) ｐ．653−ｐ．655 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 251/28 C07C 317/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、Arはアリール基を示し、Ｒはフェニル又はｔ−
    ブトキシ基を示し、Phは場合により置換されていること
    ができるフェニル基を示す］ のスルホンを脱スルホン化することを特徴とする一般
    式： ［式中、Ar及びＲは上記の通りに定義される］ のＮ−カルボニルアリールイミンの製造方法。
  2. 【請求項２】脱スルホン化を塩基の存在下で行うことを
    特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】塩基がアルカリ金属炭酸塩類から選ばれる
    ことを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
  4. 【請求項４】方法をエーテル類及び芳香族炭化水素類か
    ら選ばれる有機溶媒中で行うことを特徴とする請求の範
    囲第１〜３項の１つに記載の方法。
  5. 【請求項５】方法を50〜100℃の温度で行うことを特徴
    とする請求の範囲第１〜４項の１つに記載の方法。
  6. 【請求項６】一般式： ［式中、Ｒは請求の範囲第１項におけると同様に定義さ
    れ、Arは場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素
    又はヨウ素）、ならびにアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ
    ル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシ
    ル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボ
    ニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリ
    フルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の原子
    又は基により置換されていることができるフェニル又は
    α−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び他
    の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニ
    ル及びアルキニル基は炭素数が２〜８であり、アリール
    基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると
    理解されるか、又は別の場合Arは窒素、酸素又は硫黄原
    子から選ばれる同一又は異なることができる１個又はそ
    れ以上の原子を含み、場合によりハロゲン原子（フッ
    素、塩素、臭素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４のアル
    キル基、炭素数が６〜10のアリール基、炭素数が１〜４
    のアルコキシ基、炭素数が６〜10のアリールオキシ基、
    アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アル
    キル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシ
    ル部分の炭素数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１
    〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数が１〜４
    のアシル基、アリール部分の炭素数が６〜10のアリール
    カルボニル基、シアノ、カルボキシル及びカルバモイル
    基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカルバモ
    イル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキル
    カルバモイル基、ならびにアルコキシ部分の炭素数が１
    〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる同一又は異
    なることができる１個又はそれ以上の置換基により置換
    されていることができる５−員芳香族ヘテロ環式基を示
    す］ のＮ−カルボニルアリールイミンの製造のための請求の
    範囲第１〜５項の１つに記載の方法。
  7. 【請求項７】一般式： ［式中、Arは請求の範囲第１又は６項のいずれかにおけ
    ると同様に定義され、Ｒはｔ−ブトキシ基を示し、Phは
    場合により置換されていることができるフェニル基を示
    す］ のスルホン。
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