JPH06145157A - 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 - Google Patents

金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成

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JPH06145157A
JPH06145157A JP5100060A JP10006093A JPH06145157A JP H06145157 A JPH06145157 A JP H06145157A JP 5100060 A JP5100060 A JP 5100060A JP 10006093 A JP10006093 A JP 10006093A JP H06145157 A JPH06145157 A JP H06145157A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings

Abstract

(57)【要約】 【目的】 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いる
ことを伴うタキソール、タキソテレ及びその他の生物学
的に活性な誘導体のようなタキサン誘導体の半合成製法
を指向する。 【構成】 ビサイクリック、トリサイクリック或はテト
ラサイクリックタキサン核を有する金属アルコキシドを
供し、その金属アルコキシドとオキサジノンとを反応さ
せて中間体を形成し、中間体をタキサン誘導体に転化さ
せることによるタキサン誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、金属アルコキシド及び
オキサジノンを用いることを伴うタキソール、タキソテ
レ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）及びその他の生物学的に活性な
誘導体のようなタキサン誘導体の半合成製法を指向す
る。
【０００２】
【従来技術】タキソールを構成要素とするテルペン類の
タキサン系統は、生物学的及び化学的の両方の分野にお
いて、相当の関心を引き付けてきた。タキソールは広い
範囲の抗白血及び腫瘍抑制活性を有する有望な癌化学療
法剤である。タキソールは下記の構造式（化４）を有す
る：
【化４】 式中、Ａｃはアセチルである。タキソールは、この有望
な活性の故に、現在、フランス及びアメリカ合衆国の両
方において臨床試験を受けている。
【０００３】これらの臨床試験のためのタキソールの供
給は、現在Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｌｉａ（西洋
イチイ）からの樹皮により提供されている。しかし、タ
キソールはこれらの成長の遅い常緑樹の樹皮中に微量で
しか認められず、限られたタキソールの供給は需要を満
足しないという相当の懸念を引き起こしている。それゆ
え、近年の化学者は、タキソールを製造するための実施
可能な合成ルートを見出そうとすることに彼らのエネル
ギーを費やしてきた。これまでは、その結果は完全には
満足すべきものでは無かった。
【０００４】提案された一合成ルートは日用化学物質か
らテトラサイクリックタキサン核を合成することを指向
する。タキソールと同種のタクサシン（ｔａｘｕｓｉ
ｎ）の合成が、Ｈｏｌｔｏｎ等によりＪＡＣＳ １１０
巻、６５５８頁（１９８８）に報告された。このアプロ
ーチにおいて進歩がなされたにもかかわらず、タキソー
ルの最終の全合成は、それでも多工程の、冗長なかつ費
用の掛かるプロセスになりそうである。
【０００５】タキソールの製造に係る半合成アプローチ
が、Ｇｒｅｅｎｅ等によりＪＡＣＳ１１０巻、５９１７
頁（１９８８）に記載された。このアプローチは、タキ
ソールと同種のものである下記に示すＩＩ式（化５）の
構造を有する１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを使用
することを伴う：
【化５】 １０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、Ｔａｘｕｓ ｂ
ａｃｃａｔａの針状葉から得ることができるので、タキ
ソールに比べて入手が容易である。Ｇｒｅｅｎｅ等の方
法に従えば、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、Ｃ
−１０アセチル基を結合させかつＣ−１３アルコールと
β−アミドカルボン酸単位とをエステル化させることに
よりＣ−１３ β−アミドエステル側鎖を結合させるこ
とによって、タキソールに転化させる。このアプローチ
は要する工程が比較的少ないが、β−アミドカルボン酸
単位の合成は、低い収率で進行する多工程プロセスであ
り、並びにカップリング反応は冗長でありかつまた低い
収率で進行する。しかし、Ｗａｎｉ等がＪＡＣＳ ９３
巻、２３２５頁（１９７１）においてＣ１３にβ−アミ
ドエステル側鎖が存在することが抗腫瘍活性のために必
要であることを示したので、このカップリング反応は、
タキソール或はタキソールの生物学的に活性な誘導体の
意図するあらゆる合成において必要なキーとなる工程で
ある。
【０００６】一層最近になり、Ｃｏｌｉｎ等の米国特許
４，８１４，４７０号において、下記のＩＩＩ式（化
６）のタキソール誘導体がタキソール（Ｉ）に比べて相
当に大きい活性を有することが報告された。
【化６】 化６の式中、Ｒ' は水素或はアセチルを表わし、Ｒ''及
びＲ''' の内の一方はヒドロキシを表わしかつ他方はｔ
−ブトキシカルボニルアミノ及びそれらの立体異性形
態、及びそれらの混合物を表わす。
【０００７】Ｃｏｌｉｎ等の米国特許４，８１４，４７
０号に従えば、一般式（ＩＩＩ）の生成物は、ｔ−ブチ
ルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を下記の一般
式（化７）の生成物に作用させた後に、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基を水素で置換することに
よって得られる。
【化７】 化７の式中、Ｒ' はアセチル或は２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルラジカルを表わす。しかし、Ｄｅ
ｎｉｓ等は、米国特許第４，９２４，０１１号におい
て、このプロセスは異性体の混合物に至り、これを分離
しなければならず、その結果、一般式（ＩＶ）の生成物
を製造するために用いるバッカチンＩＩＩ或は１０−デ
アセチルバッカチンＩＩＩすべてを一般式（ＩＩＩ）の
生成物に転化させることができないと報告している。
【０００８】Ｄｅｎｉｓ等は、Ｃｏｌｉｎ等のプロセス
を改良しようとして、下記の一般式（化８）のバッカチ
ンＩＩＩ或は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導
体を製造する異なるプロセスを開示している：
【化８】 化８の式中、Ｒ' は水素或はアセチルを表わす。そのプ
ロセスでは、下記の一般式（化９）の酸：
【化９】 （化９の式中、Ｒ1 はヒドロキシ保護基である）と、下
記の一般式（化１０）のタキサン誘導体：
【化１０】 （化１０の式中、Ｒ2 はアセチルヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ3 はヒドロキシ保護基である）とを縮合させ、次
いで保護基Ｒ1 、Ｒ3 及び適する場合はＲ2 を水素で置
換する。しかし、この方法は比較的過酷な条件を使用
し、転化率不良で進行し、かつ最適より低い収率をもた
らす。
【０００９】タキソール及びその他の可能な抗腫瘍剤を
合成する際に残る主要な困難は、β−アミドエステル側
鎖となる化学単位をＣ−１３酸素に容易に結合させる利
用容易な方法が存在しないことである。それを高い収率
で結合させるかかるプロセスを開発すれば、タキソール
並びに改質された一連の核置換基或は改質されたＣ−１
３側鎖を有する関連した抗腫瘍剤の合成を容易にする。
この要求は、β−アミドエステル側鎖となる化学単位を
Ｃ−１３酸素に結合させる新規な、効率的な方法を見出
すことによって、満足された。
【００１０】従って、本発明の目的の中に、タキサン誘
導体を合成するための側鎖プリカーサーを提供するこ
と、及び容易に転化されて所望のタキサン誘導体になる
中間体をもたらすための側鎖プリカーサーを比較的高い
収率で結合させる方法を提供することがある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明に従えば、下記の
構造式（化１１）を有するタキソール、タキソテレ及び
その他の生物学的に活性なタキサン誘導体を製造する方
法を提供する：
【化１１】 式中、Ｒ1 は−ＯＲ6 であり；Ｒ2 は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、或はヘテロアリー
ルであり；Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、或は
アシルであり、但し、Ｒ3 及びＲ4 は共にアシルにはな
らない；Ｒ5 はアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルコキシ、アリールオキシ或はヘテロアリー
ルオキシであり；Ｒ6 は水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、或はヒドロキ
シ保護基であり；Ｒ15及びＲ16は独立に水素、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
ルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシであり、
もしくはＲ15及びＲ16は一緒になってオキソを形成し；
Ｒ17及びＲ18は独立に水素或は低級アルカノイルオキ
シ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、或はア
リールオイルオキシであり、もしくはＲ17及びＲ18は一
緒になってオキソを形成し；Ｒ19及びＲ20は独立に水素
或はヒドロキシ或は低級アルカノイルオキシ、アルケノ
イルオキシ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイル
オキシであり；Ｒ21及びＲ22は独立に水素或は低級アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシ、或はアリールオイルオキシであり、もしくはＲ21
及びＲ22は一緒になってオキソを形成し；Ｒ24は水素或
はヒドロキシ或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイ
ルオキシ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオ
キシであり；もしくはＲ23及びＲ24は一緒になってオキ
ソ或はメチレンを形成し、もしくはＲ23及びＲ24は一緒
になってオキシラン環を形成し、もしくはＲ23及びＲ22
は一緒になってオキセタン環を形成し；Ｒ25は水素、ヒ
ドロキシ、或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイル
オキシ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキ
シであり；もしくはＲ26は水素、ヒドロキシ、或は低級
アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
ルオキシ、或はアリールオイルオキシであり；もしくは
Ｒ26及びＲ25は一緒になってオキソを形成し；及びＲ27
は水素、ヒドロキシ或は低級アルコキシ、アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、或
はアリールオイルオキシである。
【００１２】従って、本発明は、簡潔に言うと、オキサ
ジノン（２）と、ビサイクリック、トリサイクリック或
はテトラサイクリックタキサン核を有する金属アルコキ
シドとを反応させるタキサン誘導体の製造方法を指向す
る。次いで、中間体をタキサン誘導体に転化させる。オ
キサジノン（２）は下記の一般式（化１２）を有する：
【化１２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は前に規定した通りである）。金属
アルコキシドは下記の一般式（化１３）に一致するトリ
サイクリックタキサン核を有するのが好ましい：
【化１３】 （式中、Ｍは金属であり、Ｒ15〜Ｒ27は前に規定した通
りである）。金属アルコキシドは金属アルコキシド
（３）（式中、Ｒ22及びＲ23は一緒になってオキセタン
環を形成する）に一致するテトラサイクリックタキサン
核を有するのが最も好ましい。本発明のその他の目的及
び特徴は、一部明らかでありかつ一部本明細書中以降に
指摘されるものと思う。
【００１３】詳細な説明 本発明は、オキサジノン（２）を用いる生物学的に活性
なタキソール、タキソテレ及びその他のタキサン誘導体
の製造方法を指向する。オキサジノン（２）の構造は、
下記（化１４）に表わされる：
【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前に規定し
た通りである）。
【００１４】本発明に従えば、オキサジノン（２）のＲ
5 はアリール、ｐ−置換されたフェニル、或は低級アル
コキシであるのが好ましく、フェニル、メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシ（「ｔＢｕＯ」；（ＣＨ3 ）3 ＣＯ
−）、或は下記式（化１５）であるのが最も好ましい：
【化１５】 （式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ3 Ｏ−、或はＮＯ2
−である）。Ｒ2 及びＲ4 は水素或は低級アルキルであ
るのが好ましい。Ｒ3 はアリールであるのが好ましく、
ナフチル、フェニル、化１６、化１７、化１８、化１
９、化２０、或は化２１であるのが最も好ましい。
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】 （上記式中、Ｘは前に規定した通りであり、Ｍｅはメチ
ルであり、Ｐｈはフェニルである）。Ｒ1 は−ＯＲ6
（Ｒ6 は１−エトキシエチル（「ＥＥ」）メトキシメチ
ル或は２，２，２−トリクロロエトキシメチルである）
であるのが好ましい。
【００１５】オキサジノンアルキル基は、単独でか或は
本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいずれか
で、主鎖中に炭素原子１〜６及び炭素原子１５までを含
有する低級アルキルであるのが好ましい。それらは直鎖
であっても或は枝分れ鎖であってもよく、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、アリール、ヘキシル、等を含むことができ
る。
【００１６】オキサジノンアルケニル基は、単独でか或
は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいずれ
かで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１５までを
含有する低級アルケニルであるのが好ましい。それらは
直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、アリール、ヘキセニル、等を含むことができる。
【００１７】オキサジノンアルキニル基は、単独でか或
は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいずれ
かで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１５までを
含有する低級アルキニルであるのが好ましい。それらは
直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、アリール、
ヘキシニル、等を含むことができる。上記したオキサジ
ノンアリール部分は、単独でか或は種々の置換基と共に
のいずれかで、炭素原子６〜１５を含有し、フェニル、
α−ナフチル、β−ナフチル、等を含む。置換基はアル
カンオキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、アルキ
ル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニ
トロ、アミノ、アミド、等を含む。フェニルは一層好ま
しいアリールである。
【００１８】上述した通りに、オキサジノン（２）のＲ
1 は−ＯＲ6 であり、Ｒ6 は下記である：アルキル、ア
シル、１−エトキシエチル（「ＥＥ」）、２，２，２−
トリクロロエトキシメチル、或はその他のヒドロキシル
保護基、例えばアセタール、エーテル、すなわちメトキ
シメチル（「ＭＯＭ」）、ベンジルオキシメチル；及び
エステル、例えばアセテート；カーボネート、例えばメ
チルカーボネート。ヒドロキシル基についての種々の保
護基及びそれらの合成は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、１９８１、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に見出すことができる。選定する
ヒドロキシル保護基は、エステル結合或はタキソール中
間体のその他の置換基を妨げないように十分に温和な条
件下、例えば４８％ＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、
或は０．５％ＨＣｌ／水／エタノール、及び／又は亜
鉛、酢酸中で容易に取り除かれるべきである。しかし、
Ｒ6 は１−エトキシエチル或は２，２，２−トリクロロ
エトキシメチルであるのが好ましく、１−エトキシエチ
ルであるのが最も好ましい。
【００１９】オキサジノン（２）は非対称炭素をいくつ
か有するので、当業者ならば、非対称炭素原子を有する
本発明の化合物はジアステレオマー、ラセミ、或は光学
的に活性な形態で存在し得ることを知っている。これら
の形態は、すべて本発明の範囲内に入ることを意図す
る。一層詳細に言うと、本発明は鏡像体、ジアステレオ
マー、ラセミ性混合物、及びその他これらの混合物を含
む。
【００２０】オキサジノン（２）は、容易に入手し得る
物質から下記の反応スキーム（化２２）に従って製造す
ることができる：
【化２２】 カルボン酸５は、別途にＧｒｅｅｎｅ等のＪＡＣＳ １
１０：５９１７頁（１９８８）に記載される方法に従っ
て製造してもよい。β−ラクタム４は、容易に入手し得
る物質から下記の反応スキーム（化２３）（Ｒ3 及びＲ
5 はフェニルであり、Ｒ2 及びＲ4 は水素、及びＲ2 −
ＯＲ6 （Ｒ6 はエトキシエチルである）である）に例示
する通りにして製造することができる：
【化２３】 試薬：（ａ）トリエチルアミン、ＣＨ2 Ｃｌ2 、２５
℃、１８時間；（ｂ）第二セリウムアンモニウムニトレ
ート４当量、ＣＨ3 ＣＮ、−１０℃、１０分；（ｃ）Ｋ
ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2 Ｏ、０℃、３０分；（ｄ）エチルビ
ニルエーテル、ＴＨＦ、トルエンスルホン酸（触媒）、
０℃、１．５時間；（ｅ）ＣＨ3 Ｌｉ、エーテル、−７
８℃、１０分；塩化ベンゾイル、−７８℃、１時間。
【００２１】出発原料は容易に入手し得る。α−アシル
オキシアセチルクロリドをグリコール酸から作り、それ
は、第三級アミンの存在において、アルデヒド及びｐ−
メトキシアニリンから作ったイミンとシクロ縮合して１
−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ−４−アリ
ールアゼチジンー２ーオンとなる。ｐ−メトキシフェニ
ル基は、第二セリウムアンモニウムニトレートによる酸
化によって容易に取り除くことができ、かつアシルオキ
シ基は、当業者に知られている標準の条件下で加水分解
されて３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジンー２ー
オンとなることができる。
【００２２】３−ヒドロキシル基は、１−エトキシエチ
ル基のような種々の標準の保護基によって保護してよ
い。ラセミ性３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン
ー２ーオンを純鏡像体に再溶解した後に、対応する２−
メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル錯酸エ
ステルを再晶出させて保護し、右旋性鏡像体だけをタキ
ソールの製造に用いるのが好ましい。何にしても、３−
（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジンー
２ーオンは、塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム及び
塩化アロイルを用いて−７８℃又はそれ以下で処理する
ことにより、β−ラクタム４に転化させることができ
る。
【００２３】上述した通りに、本発明の方法において用
いる金属アルコキシドはビサイクリック、トリサイクリ
ック或はテトラサイクリックタキサン核を有する。本発
明で用いる通りのビサイクリックタキサン核を有する金
属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）（化２４）
の環Ａ及びＢを含有する化合物に一致する：
【化２４】 （式中、Ｍ及びＲ15〜Ｒ27は前に規定した通りであ
る）。トリサイクリックタキサン核を有する金属アルコ
キシドは、金属アルコキシド（３）の環Ａ、Ｂ及びＣを
含有する化合物に一致する。テトラサイクリックタキサ
ン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコキシド
（３）の環Ａ、Ｂ及びＣを含有しかつＲ22及びＲ23が一
緒になってオキセタン環を形成する化合物に一致する。
【００２４】本発明の方法において用いる金属アルコキ
シドは、金属アルコキシド（３）が好ましい。最も好ま
しくは、Ｒ15は−ＯＴ2 或は−ＯＣＯＣＨ3 であり；Ｒ
16は水素であり；Ｒ17及びＲ18は一緒になってオキソを
形成し；Ｒ19は−ＯＴ1 であり；Ｒ20及びＲ21は水素で
あり；Ｒ22及びＲ23は一緒になってオキセタン環を形成
し；Ｒ24はＣＨ3 ＣＯＯ−であり；Ｒ25はＰｈＣＯＯ−
であり；Ｒ26は水素であり；Ｒ27はヒドロキシであり；
Ｔ1 及びＴ2 は独立に水素或はヒドロキシ保護基であ
る。金属アルコキシドヒドロキシ保護基は、前にオキサ
ジノンのＲ6 について身元を明らかにしたのと同じもの
にしてよく、トリアルキル或はトリアリールシリルが好
ましく、トリエチルシリル（「ＴＥＳ」）が最も好まし
い。
【００２５】金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは
ＩＡ族、ＩＩＡ族、ＩＩＩＡ族、ランタニド或はアクチ
ニド元素もしくは遷移、ＩＩＩＡ族、ＩＶＡ族、ＶＡ族
或はＶＩＡ族金属である。それはＩＡ族、ＩＩＡ族或は
遷移金属が好ましく、リチウム、マグネシウム、ナトリ
ウム、カリウム或はチタンが最も好ましい。
【００２６】金属アルコキシドアルキル基は、単独でか
或は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいず
れかで、主鎖中に炭素原子１〜６及び炭素原子１０まで
を含有する低級アルキルであるのが好ましい。それらは
直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、アリール、ヘキシル、等を含むことが
できる。
【００２７】金属アルコキシドアルケニル基は、単独で
か或は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのい
ずれかで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１０ま
でを含有する低級アルケニルであるのが好ましい。それ
らは直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エテ
ニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブ
テニル、アリール、ヘキセニル、等を含むことができ
る。
【００２８】金属アルコキシドアルキニル基は、単独で
か或は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのい
ずれかで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１０ま
でを含有する低級アルキニルであるのが好ましい。それ
らは直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エチ
ニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、アリー
ル、ヘキシニル、等を含むことができる。アルカノイル
オキシの例はアセテート、プロピオネート、ブチレー
ト、バラレート、イソブチレート、等を含む。一層好ま
しいアルカノイルオキシはアセテートである。
【００２９】金属アルコキシドアリール部分は、単独で
か或は種々の置換基と共にのいずれかで、炭素原子６〜
１０を含有し、フェニル、α−ナフチル或はβ−ナフチ
ル、等を含む。置換基はアルカンオキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、
アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、等を含む。フ
ェニルが一層好ましいアリールである。
【００３０】金属アルコキシド（３）は、タキサン核の
２〜４環及びＣ−１３ヒドロキシル基を有するアルコー
ルと、オルガノ金属化合物とを適した溶剤中で反応させ
て製造する。アルコールは下記の構造（化２５）を有す
るバッカチンＩＩＩ或は１０−デアセチルバッカチンＩ
ＩＩの誘導体が好ましい：
【化２５】 （式中、Ｔ1 はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ2
（Ｔ2 はアシル、好ましくはアセチル、或はヒドロキシ
保護基である）である）。アルコールは保護されたバッ
カチンＩＩＩ、特に７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチ
ンＩＩＩ（Ｇｒｅｅｎｅ、等がＪＡＣＳ １１０：５９
１７頁（１９８８）に記載する通りにして或はその他の
ルートにより得ることができる）或は７、１０−ビス−
Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩであるのが最も
好ましい。
【００３１】Ｇｒｅｅｎｅ、等に報告されている通り
に、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、下記の反応
スキーム（化２６）に従って、７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに転化させる：
【化２６】 注意深く最適化された条件と報告されるものの下で、１
０−デアセチルバッカチンＩＩＩに２０当量の（Ｃ2 Ｈ
5 ）3 ＳｉＣｌを、ピリジン５０ｍｌ／１ｍモルの１０
−デアセチルバッカチンＩＩＩの存在においてアルゴン
雰囲気下２３℃で２０時間反応させて７−トリエチルシ
リル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（８ａ）を反
応生成物として精製後の収率８４〜８６％で生じる。反
応生成物を、次いで必要に応じて、５当量のＣＨ3 ＣＯ
Ｃｌ及びピリジン２５ｍｌ／１ｍモルの（８ａ）でアル
ゴン雰囲気下０℃において４８時間アセチル化して７−
Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（８ｂ）を収率
８６％で生じる。Ｇｒｅｅｎｅ、等、ＪＡＣＳ １１
０、５９１７〜５９１８頁（１９８８）。
【００３２】別法として、７−トリエチルシリル−１０
−デアセチルバッカチンＩＩＩ（８ａ）のＣ−１０酸素
位を酸不安定なヒドロキシ保護基で保護することができ
る。例えば、（８ａ）を０℃においてＴＨＦに溶解した
ｎ−ブチルリチウムで処理した後に、トリエチルシリル
クロリド（１．１モル当量）で処理すると７，１０−ビ
ス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（８ｃ）を
収率９５％で生じる。また、（８ａ）は、過剰のエチル
ビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン酸で処理す
ることにより７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−
エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ（８ｄ）に収率９０
％で転化させることができる。これらの製法は下記の反
応スキーム（化２７）で示される：
【化２７】
【００３３】７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ
Ｉ（８ｂ）、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩ（８ｃ）、或は７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ
（８ｄ）をｎ−ブチルリチウムのようなオルガノ金属化
合物と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中
で、下記の反応スキーム（化２８）に示す通りに反応さ
せて金属アルコキシド１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩ（９ｂ）、１３−Ｏ−
リチウム−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッ
カチンＩＩＩ（９ｂ）、或は１３−Ｏ−リチウム−７−
Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）
バッカチンＩＩＩ（９ｄ）を形成する：
【化２８】
【００３４】下記の反応スキーム（化２９）に例示する
通りに、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリ
ルバッカチンＩＩＩ誘導体（９ｂ、９ｃ、或は９ｄ）の
ような本発明の適した金属アルコキシドは本発明のオキ
サジノンと反応してＣ−７ヒドロキシル基がトリエチル
シリル或は１−エトキシエチル基で保護された中間体
（１０ｂ、１０ｃ、或は１０ｄ）を生じる。
【化２９】
【００３５】中間化合物（１０ｂ）は、Ｒ1 が−ＯＲ6
であり、Ｒ2 及びＲ3 は水素であり、Ｒ4 がフェニルで
あり、Ｒ5 がベンゾイルであり、Ｒ6 が１−エトキシエ
チルのようなヒドロキシ保護基である場合に、容易にタ
キソールに転化する。中間化合物（１０ｃ）は、Ｒ1 が
−ＯＲ6 であり、Ｒ2 及びＲ3 は水素であり、Ｒ4 がフ
ェニルであり、Ｒ5 がｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ6 が１−エトキシエチルのようなヒドロキシ保護基で
ある場合に、容易にタキソテレに転化する。中間化合物
（１０ｄ）は、Ｒ1 が−ＯＲ6 であり、Ｒ2 及びＲ3 は
水素であり、Ｒ4 がフェニルであり、Ｒ5 がベンゾイル
であり、Ｒ6 が１−エトキシエチルのようなヒドロキシ
保護基である場合に、容易に１０−デアセチルタキソー
ルに転化する。中間化合物（１０ｂ、１０ｃ及び１０
ｄ）は、トリエチルシリル及び１−エトキシエチル基
を、エステル結合或はタキサン誘導体置換基を妨げない
ような温和な条件下で加水分解させることによって示し
た化合物（化３０）に転化してもよい。
【化３０】
【００３６】その他のタキサン誘導体は、オキサジノン
（２）の適当な置換基Ｒ1 〜Ｒ5 或は金属アルコキシド
（３）のＲ15〜Ｒ27を選択することによって容易に製造
することができる。このような他の化合物の調製は、下
記の例において例示する。アルコールの金属アルコキシ
ドへの転化及びタキソールの終局的な合成は、共に同じ
反応容器で行うことができる。オキサジノンは反応容器
に、金属アルコキシドを中で生成した後に、加えるのが
好ましい。
【００３７】オルガノ金属化合物ｎ−ブチルリチウムを
用いてアルコールを対応する金属アルコキシドに転化さ
せるのが好ましいが、その他の金属置換基源、例えばリ
チウムジイソプロピルアミド、その他のリチウム或はマ
グネシウムアミド、エチルマグネシウムブロミド、メチ
ルマグネシウムブロミド、その他のオルガノリチウム化
合物、その他のオルガノマグネシウム化合物、オルガノ
ナトリウム、オルガノチタン或はオルガノカリウムもま
た用いてよい。オルガノ金属化合物は容易に入手するこ
とができ、或は有機ハライドを金属で還元することを含
む利用可能な方法によって製造してもよい。例えば、下
記の方法（化３１）で、臭化ブチルとリチウム金属とを
ジエチルエーテル中で反応させてｎ−ブチルリチウムの
溶液をもたらすことができる：
【化３１】
【００３８】ＴＨＦが反応混合物についての好適な溶媒
であるが、その他のエーテル系溶媒、例えばジメトキエ
タン、或は芳香族溶媒もまた適し得る。反応体があまり
に溶解不良な幾種類かのハロゲン化溶媒及び幾種類かの
直鎖炭化水素を含む所定の溶媒は適していない。その他
の溶媒はその他の理由で適当でない。例えば、エステル
は、ｎ−ブチルリチウムのようなある種のオルガノ金属
化合物と共に用いる場合、それらが不相容性であること
により、適当でない。
【００３９】本明細書中に開示する反応スキームはいく
つかのタキサン誘導体の合成を指向するものであるが、
反応スキームは、変更してオキサジノン或はテトラサイ
クリック金属アルコキシドのいずれかにおいて用いるこ
とができる。従って、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩと異なる金属アルコキ
シドを用いて本発明の方法に従う中間体を形成してよ
い。オキサジノン及びテトラサイクリック金属アルコキ
シドを天然或は人為の源から得て、本発明の範囲内と意
図するその他の合成タキソール、タキソール誘導体、１
０−デアセチルタキソール、並びにこれらの鏡像体及び
ジアステレオマーを製造することができる。
【００４０】（１）式の化合物の水への溶解度は、Ｒ1
が−ＯＲ6 でありかつＲ19が−ＯＴ1 であり、Ｒ6 及び
／又はＴ1 が溶解度を増大させる官能基、例えば下記で
あるならば、改良され得る： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇ はエチレン、プロピレン、−ＣＨＣＨ−、
１、２−シクロヘキサン、或は１、２−フェニレンであ
り、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル ９９＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化３２
【化３２】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
（化３３）を形成する：
【化３３】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル
化３４
【化３４】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）
【００４１】Ｒ6 或はＴ1 が−ＣＯＧＣＯＲ1 である化
合物の製法は、Ｈａｎｇｗｉｔｚの米国特許４，９４
２，１８４号に記載されており、同米国特許を本明細書
中に援用する。下記の例は発明を例示する。
【００４２】
【実施例】例１ タキソールの調製 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、
０．１４３ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した−４５℃
の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解した１．６３Ｍ
溶液０．０８７ｍｌを滴下した。−４５℃で１時間した
後に、（−）−シス−２，４−ジフェニル−５−（１−
エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サジン−６−オン９２ｍｇ（０．２８６ｍモル）をＴＨ
Ｆ１ｍｌに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖
めて０℃にし、その温度に２時間保った後に、ＡｃＯＨ
をＴＨＦに溶解した１０％溶液１ｍｌを加えた。その混
合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3 と酢酸エチル／ヘキサン
６０／４０との間で分配させた。有機層を蒸発させて残
分を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した後に再晶出させて（２' Ｒ、３' Ｓ）−２'
−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソール１
２０ｍｇ（８０％）を生じた。
【００４３】（２' Ｒ、３' Ｓ）−２' −エトキシエチ
ル−７−トリエチルシリルタキソールのサンプル５ｍｇ
をエタノール２ｍＬに溶解し、０．５％ＨＣｌ水溶液
０．５ｍＬを加えた。混合物を０℃で３０時間攪拌し、
錯酸エチル５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー
で精製してタキソール４．５ｍｇ（およそ９０％）を生
じた。これはすべての点で真正なサンプルと同じであっ
た。
【００４４】例２ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１０
−デアセチルタキソール（タキソテレ）の調製 ２−ｔ−ブトキシ−４−フェニル−５−（１−エトキシ
エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−
６−オン。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−（１−エ
トキシエトキシ）−３−フェニルイソセリン（３）４０
９ｍｇ（１．１６ｍモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解した
溶液に、固体のカリウムｔ−ブトキシド２６１ｍｇ
（２．３３ｍモル）を加え、混合物を２５℃で３０分攪
拌した。メタンスルホニルクロリド１３４ｍｇ（１．１
６ｍモル）をＴＨＦ３．２ｍｌに溶解した溶液を加え、
混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。混合物をヘキサ
ン及び錯酸エチル８０ｍＬで希釈し、この溶液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩水１０ｍｌで抽出
した．有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ濃縮して
２−ｔ−ブトキシ−４−フェニル−５−（１−エトキシ
エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−
６−オン２３５ｍｇ（７０％）を無色油として生じた。
【００４５】Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１０−デアセチルタキソール（タキソテレ）。
７，１０−ビス−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
（１００ｍｇ、０．１２４ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶
解した−４５℃の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解
した１．６３Ｍ溶液０．０８７ｍｌを滴下した。−４５
℃で１時間した後に、（−）−シス−２−ｔ−ブトキシ
−４−フェニル−５−（１−エトキシエトキシ）−４，
５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−オン８８ｍｇ
（０．２８６ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液を
混合物に滴下した。溶液を暖めて０℃にし、その温度に
２時間保った後に、ＡｃＯＨをＴＨＦに溶解した１０％
溶液１ｍｌを加えた。その混合物を、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3 と酢酸エチル／ヘキサン６０／４０との間で分配さ
せた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した後に再晶出させ
て（２' Ｒ、３' Ｓ）−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２' −エトキシエチル−７，１０−
ビス−トリエチルシリルタキソール１２０ｍｇ（８０
％）を生じた。
【００４６】（２' Ｒ、３' Ｓ）−Ｎ−デベンゾイル−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２'−エトキシエチル−
７，１０−ビス−トリエチルシリルタキソールのサンプ
ル５ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、０．５％ＨＣｌ
水溶液０．５ｍＬを加えた。混合物を０℃で３０時間攪
拌し、錯酸エチル５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィ
ーによりエチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルで精製
してＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
１０−デアセチルタキソール（タキソテレ）３．８ｍｇ
（およそ９０％）を生じた。すべての分析及びスペクト
ルデータは、米国特許第４，８１４，４７０号において
タキソテレについて報告されているものと同じであっ
た。以上を鑑みれば、発明のいくつかの目的が達成され
ることが分かるものと思う。上記の組成物及び方法にお
いて、種々の変更を発明の範囲から逸脱しないで為し得
るから、上記の記載に含まれるあらゆるものは、例示と
解釈すべきであって、制限する意味で解釈すべきでない
ことを意図する。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ビサイクリック、トリサイクリック或は
    テトラサイクリック核を有する酸化金属置換されたタキ
    サンとオキサジノンとを反応させるタキサン誘導体の製
    造方法であって、オキサジノンが下記式（化１）を有す
    ることを特徴とするタキサン誘導体の製造方法： 【化１】 式中、Ｒ1 は−ＯＲ6 であり；Ｒ2 は水素、アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アリール、或はヘテロアリー
    ルであり；Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、或は
    アシルであり、但し、Ｒ3 及びＲ4 は共にアシルにはな
    らない；Ｒ5 はアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アルコキシ、アリールオキシ或はヘテロアリー
    ルオキシであり；及びＲ6 はヒドロキシ保護基である。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 及びＲ4 が水素或は低級アルキルで
    あり、Ｒ3 がアリールである請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 金属アルコキシドがテトラサイクリック
    タキサン核を有する請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 金属アルコキシドが下記式（化２）を有
    するアルコールから誘導される請求項１の方法： 【化２】 式中、Ｔ1 はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ2 で
    あり、Ｔ2 はアセチル或はヒドロキシ保護基である。
  5. 【請求項５】 金属アルコキシドが下記式（化３）を有
    する請求項１の方法： 【化３】 式中、Ｒ15及びＲ16は独立に水素、ヒドロキシ、低級ア
    ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
    オキシ、或はアリールオイルオキシであり、もしくはＲ
    15及びＲ16は一緒になってオキソを形成し；Ｒ17及びＲ
    18は独立に水素或は低級アルカノイルオキシ、アルケノ
    イルオキシ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイル
    オキシであり、もしくはＲ17及びＲ18は一緒になってオ
    キソを形成し；Ｒ19及びＲ20は独立に水素或はヒドロキ
    シ或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、
    アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシであ
    り；Ｒ21及びＲ22は独立に水素或は低級アルカノイルオ
    キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、或は
    アリールオイルオキシであり、もしくはＲ21及びＲ22は
    一緒になってオキソを形成し；Ｒ24は水素或はヒドロキ
    シ或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、
    アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシであ
    り；もしくはＲ23及びＲ24は一緒になってオキソ或はメ
    チレンを形成し、もしくはＲ23及びＲ24は一緒になって
    オキシラン環を形成し、もしくはＲ23及びＲ22は一緒に
    なってオキセタン環を形成し；Ｒ25は水素、ヒドロキ
    シ、或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
    シ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシで
    あり；もしくはＲ26は水素、ヒドロキシ、或は低級アル
    カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
    キシ、或はアリールオイルオキシであり；もしくはＲ26
    及びＲ25は一緒になってオキソを形成し；及びＲ27は水
    素、ヒドロキシ或は低級アルコキシ、アルカノイルオキ
    シ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、或はア
    リールオイルオキシである。
  6. 【請求項６】 Ｒ16が水素であり、Ｒ15が−ＯＴ2 或は
    −ＯＣＯＣＨ3 であり、Ｔ2 がヒドロキシ保護基であ
    り、ＭをＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ及びＴｉからなる群より
    選ぶ請求項５の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 及びＲ4 が水素或は低級アルキルで
    あり、Ｒ3 がアリールである請求項５の方法。
  8. 【請求項８】 酸化金属置換基をＬｉＯ−、ＭｇＯ−、
    ＮａＯ−、ＫＯ−、及びＴｉＯ−からなる群より選ぶ請
    求項１の方法。
  9. 【請求項９】 金属アルコキシドが７−保護されたバッ
    カチンＩＩＩの金属アルコキシドである請求項１の方
    法。
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