JP2500198B2 - 新規β−ラクタム - Google Patents

新規β−ラクタム

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JP2500198B2
JP2500198B2 JP6176360A JP17636094A JP2500198B2 JP 2500198 B2 JP2500198 B2 JP 2500198B2 JP 6176360 A JP6176360 A JP 6176360A JP 17636094 A JP17636094 A JP 17636094A JP 2500198 B2 JP2500198 B2 JP 2500198B2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、新規β−ラクタム類、それらの製造方法、お
よびそれらのβ−ラクタム類の使用を含むタキソール
（ｔａｘｏｌ）の製造方法に関するものである。
【０００２】タキソールが属しているテルペン類である
タキサン（ｔａｘａｎｅ）の一群は、生物学および化学
の両分野において相当な興味をもたれている。タキソー
ルは、抗白血病性および腫瘍阻害活性の広いスペクトル
を有する有望な癌化学療法剤であって、次の構造を有す
る：
【化３】 この有望な活性の故に、タキソールは最近、フランスお
よび米国の両国において臨床試験にかけられている。
【０００３】これらの臨床試験のためのタキソールの供
給は、現在は数種のイチイ由来の樹皮によりなされてい
る。しかしながら、タキソールは、これらの成長が遅い
常緑樹の樹皮中に、微量に見出されるのみであり、この
タキソールの限られた供給が、要求を満たさないという
重大な問題を生じている。このため、近年化学者は、タ
キソール類の調製のための発展可能な合成経路を見出す
べく力を注いできた。その結果は、これまでのところ完
全に満足なものとは言えなかった。
【０００４】提案された合成経路のひとつは、市販の化
学品からの４環式タキサン核の合成に関する。タキソー
ル同種体であるタクシン（ｔａｘｕｓｉｎ）の合成は、
ＨｏｌｔｏｎらのＪＡＣＳ １１０、６５５８（１９８
８）により報告されている。この方法においてもたらさ
れた発展にもかかわらず、タキソールの最終的な全合成
は、しかしながら多工程で煩雑であり、かつ不経済な方
法である。
【０００５】タキソール調製の別法は、Ｇｒｅｅｎｅら
のＪＡＣＳ １１０、５９１７（１９８８）に記述され
ており、タキソールの同種体である下記の構造
【化４】 を有する１０−デアセチルバツカチンIII の使用に関す
る。１０−デアセチルバツカチンは、Ｔａｘｕｓ ｂａ
ｃｃａｔａの葉から得ることができるため、タキソール
より容易に入手できる。Ｇｒｅｅｎｅらの方法に従う
と、Ｃ１０アセチル基の付加、およびβ−アミドカルボ
ン酸単位を用いたＣ−１３アルコールのエステル化を経
るＣ１３β−アミドエステル側鎖の付加により、１０−
デアセチルバツカチンIII がタキソールに変換される。
この方法は、比較的少ない工程のみを必要とするが、し
かしながら、β−アミドカルボン酸単位の合成が、低収
率で進行する多工程法であり、かつ、カップリング反応
が、煩雑であり、やはり低収率で進行する。しかしなが
ら、このカップリング反応は、重要な工程であり、Ｗａ
ｎｉらのＪＡＣＳ ９３、２３２５（１９７１）におい
て、Ｃ１３のβ−アミドエステル側鎖の存在が、抗−腫
瘍活性のために必要であることが示されているように、
タキソールまたはタキソールの生物学的に活性な誘導体
の全ての期待される合成において必要とされる。
【０００６】タキソールまたは他の有力な抗−腫瘍剤の
合成において残った主な困難性は、Ｃ１３酸素に容易に
結合してβ−アミドエステル側鎖を与えることができる
入手が容易な単位が無いことである。このような単位お
よびその高収率をもっての付加方法の開発は、タキソー
ルならびに関連する修飾された核置換基の組または修飾
されたＣ１３側鎖を有する抗−腫瘍剤の合成を容易にす
るであろう。この必要性は、新規で容易に入手可能な側
鎖前駆体化学単位およびそのＣ１３酸素への付加の効率
的方法の発見により満たされた。
【０００７】発明の要約 従って、本発明の目的のうちには、タキソール類合成の
ための側鎖前駆体の提供、および比較的高い収率をもっ
てタキソール中間体を与えるための該側鎖前駆体の付加
方法の提供がある。
【０００８】従って、本発明は、概略的には式
【化５】 式中、Ｒ1 は、アリール、置換アリール、アルキル、ア
ルケニル、またはアルキニル；Ｒ2 は、水素、エトキシ
エチル、アセタール、または他のヒドロキシル保護基；
ならびにＲ3 は、アリール、置換アリール、アルキル、
アルケニルまたはアルキニルである、を有するβ−ラク
タム１である側鎖前駆体に向けられている。
【０００９】また、本発明は、アルコールをβ−ラクタ
ム１と、タキソールの合成における中間体として使用す
るために適したβ−アミドエステルを形成するために該
β−ラクタムの該アルコールとの反応を引き起こす有効
な条件下において、充分な量の活性化剤の存在下で接触
させることからなる、タキソール中間体の製造方法に関
する。
【００１０】また、本発明は、アルコールをβ−ラクタ
ム１と、β−アミドエステルタキソール中間体を形成す
るために該β−ラクタムの該アルコールとの反応を引き
起こす有効な条件下において、充分な量の活性化剤の存
在下で接触させることを含んでなるタキソールの製造方
法にも関する。次いで、該中間体は、タキソール合成に
おいて使用される。
【００１１】詳細な記述 本発明は、β−ラクタム１およびその誘導体に関し、そ
の構造は、下記に示される。
【化６】
【００１２】上述したように、Ｒ1 は、アリール、置換
アリール、アルキル、アルケニル、またはアルキニルで
あり；Ｒ2 は、水素、エトキシエチル、アセタールまた
は他のヒドロキシル保護基であり；ならびにＲ3 は、ア
リール、置換アリール、アルキル、アルケニル、または
アルキニルである。好ましくは、Ｒ1 は、フエニル、置
換フエニル、またはアリールであり；Ｒ2 は、エトキシ
エチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、また
は他のアセタールヒドロキシル保護基であり；ならびに
Ｒ3 は、フエニル、置換フエニル、またはアリールであ
る。Ｒ1 およびＲ3 がフエニルである好ましいβ−ラク
タム類の２つの構造は、下記に示される。
【化７】 ＩＵＰＡＣの規則に従うと、β−ラクタム類２および３
の名称は、２が、１−ベンゾイル−４−フエニル−３−
（１−エトキシエトキシ）アゼチジン−２−オン、およ
び３が、１−ベンゾイル−４−フエニル−３−（２，
２，２−トリクロロエトキシメトキシ）アゼチジン−２
−オンである。最も好ましいβ−ラクタムは、β−ラク
タム２である。
【００１３】本発明によると、次の構造式：
【化８】 式中、ＡおよびＢは、独立して水素もしくは低級アルカ
ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、またはＡお
よびＢは、いっしょになってオキソを形成し；Ｌおよび
Ｄは、独立して水素もしくはヒドロキシもしくは低級ア
ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
オキシもしくはアリーロイルオキシであり；ＥおよびＦ
は、独立して水素もしくは低級アルカノイルオキシ、ア
ルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、もしくはアリ
ーロイルオキシであるか、または、ＥおよびＦは、いっ
しょになってオキソを形成し；Ｇは、水素もしくはヒド
ロキシもしくは低級アルカノイルオキシ、アルケノイル
オキシ、アルキノイルオキシ、もしくはアリーロイルオ
キシであるか、または、ＧおよびＭは、いっしょになっ
てオキソもしくはメチレンを形成するか、または、Ｇお
よびＭは、いっしょになってオキシランを形成するか、
または、ＭおよびＦは、いっしょになってオキセタンを
形成し；Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シもしくはアリーロイルオキシであるか、またはＩは、
水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオキシ、
アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしくはアリ
ーロイルオキシであるか、またはＩおよびＪは、いっし
ょになってオキソを形成し；ならびにＫは、水素、ヒド
ロキシもしくは低級アルコキシ、アルカノイルオキシ、
アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、もしくはア
リーロイルオキシであり；ならびにＰおよびＱは、独立
して水素もしくは低級アルカノイルオキシ、アルケノイ
ルオキシ、アルキノイルオキシ、もしくはアリーロイル
オキシであるか、またはＰおよびＱは、いっしょになっ
てオキソを形成し；ならびにＳおよびＴは、独立して水
素もしくは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシもしくはアリーロイルオキシで
あるか、またはＳおよびＴは、いっしょになってオキソ
を形成し；ならびにＵおよびＶは、独立して水素もしく
は低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
もしくは置換アリールであり；ならびにＷは、アリー
ル、置換アリール、低級アルキル、アルケニル、もしく
はアルキニルである、を有するタキソール中間体類、天
然タキソールおよび非−天然産生タキソール類を調製す
るための方法が与えられる。
【００１４】単一または種々の置換基を伴って上記に定
義されたタキソールのアルキル基は、好ましくは、主鎖
に１〜６個の炭素原子を有し、１０個までの炭素原子を
含む低級アルキルである。それらは、直鎖または分枝鎖
であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリー
ル、ヘキシル等を含む。
【００１５】単一または種々の置換基を伴って上記に定
義されたタキソールのアルケニル基は、好ましくは、主
鎖に２〜６個の炭素原子を有し、１０個までの炭素原子
を含む低級アルケニルである。それらは、直鎖または分
枝鎖であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブテニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル
等を含む。
【００１６】単一または種々の置換基を伴って上記に定
義されたタキソールのアルキニル基は、好ましくは、主
鎖に２〜６個の炭素原子を有し、１０個までの炭素原子
を含む低級アルキニルである。それらは、直鎖または分
枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、
イソブチニル、アリール、ヘキシニル等を含む。
【００１７】アルカノイルオキシの例は、アセテート、
プロピオネート、ブチレート、バラレート、イソブチレ
ート等を含む。最も好ましいアルカノイルオキシは、ア
セテートである。
【００１８】タキソールのアリール残基は、単一または
種々の置換基を伴って、６〜１０個の炭素原子を含み、
フエニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチル等を含む。
置換基類は、アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシロキ
シ、ニトロ、アミノ、アミド等を含む。フエニルは、よ
り好ましいアリールである。
【００１９】置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｍ、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの好まし
い値は、下記第１表に示してある。
【表１】
【００２０】該一般式に含まれる化合物例は、以下に示
される：
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００２１】本発明の方法に従って、β−ラクタム類１
は、アルコールおよび活性化剤、好ましくは、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルイミジゾール、および４−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）等の３級アミンの存在下で、β−アミ
ドエステルに変換される。例えば、β−ラクタム類１
は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下
で、タキサン４環核およびＣ１３ヒドロキシル基を有す
る化合物と反応して、Ｃ１３にβ−アミドエステル基を
有する物質を与える。
【００２２】最も好ましくは、該アルコールは、Ｇｒｅ
ｅｎｅらのＪＡＣＳ １１０、５９１７（１９８８）に
記述されている方法、または他の経路により得ることが
できる７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII であ
る。Ｇｒｅｅｎｅらにより報告されているように、１０
−デアセチルバツカチンIII は、下記の反応スキームに
従って７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII に変換
される：
【化１２】
【００２３】報告されている注意深く最適化された条件
下において、１０−デアセチルバツカチンIII は、２０
当量の（Ｃ2 Ｈ5 ）3 ＳｉＣｌと、５０ｍＬのピリジン
／ｍｍｏｌの１０−デアセチルバツカチンIII の存在下
でアルゴン雰囲気下に２３℃にて２０時間反応に付さ
れ、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバツカチ
ンIII （３２ａ）を、反応生成物として精製後の収率８
４−８６％をもって与える。次いで、該反応生成物は、
３２ａのｍ ｍｏｌあたり５当量のＣＨ3 ＣＯＣｌおよ
び２５ｍＬのピリジンを用いて、０℃にてアルゴン雰囲
気下で４８時間アセチル化され、８６％の収率の７−Ｏ
−トリエチルシリルバツカチンIII （３２ｂ）を与え
る。ＧｒｅｅｎｅらのＪＡＣＳ １１０、５９１７（１
９８８）の５９１８頁。
【００２４】下記の反応スキームに示されるように、７
−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII ３２ｂは、本発
明のβ−ラクタムと室温にて反応に付され、Ｃ−７およ
びＣ−２′ヒドロキシル基が、それぞれトリエチルシリ
ルおよびエトキシエチル保護基により保護されているタ
キソール中間体を与える。次いでこれらの基は、エステ
ル結合およびタキソール置換基を乱すことがないような
温和な条件下にて加水分解される。
【化１３】
【００２５】このスキームは、天然生成物タキソールの
合成に関するものであるが、天然または非天然の供給源
から誘導され得るβ−ラクタムまたは４環アルコールの
いずれかの修飾により、本発明に含まれると考えられる
他の合成タキソールの調製に使用することができる。
【００２６】別法として、β−ラクタム１は、活性化剤
および７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII 以外の
アルコールの存在下にβ−アミドに変換され、タキソー
ル中間体を形成することもできる。次いでタキソール合
成は、該タキソール中間体を用いて適当な反応スキーム
のもとに進められてもよい。
【００２７】単一または種々の置換基を伴って上記に定
義されたβ−ラクタムのアルキル基は、好ましくは、主
鎖に１〜６個の炭素原子を有し、１５個までの炭素原子
を含む低級アルキルである。それらは、直鎖または分枝
鎖であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリー
ル、ヘキシル等を含む。単一または種々の置換基を伴っ
て上記に定義されたβ−ラクタムのアルケニル基は、好
ましくは、主鎖に２〜６個の炭素原子を有し、１５個ま
での炭素原子を含む低級アルケニルである。それらは、
直鎖または分枝鎖であってよく、エテニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、アリー
ル、ヘキセニル等を含む。
【００２８】単一または種々の置換基を伴って上記に定
義されたβ−ラクタムのアルキニル基は、好ましくは、
主鎖に２〜６個の炭素原子を有し、１５個までの炭素原
子を含む低級アルキニルである。それらは、直鎖または
分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニ
ル、イソブチニル、アリール、ヘキシニル等を含む。
【００２９】β−ラクタムのアルカノイルオキシの例
は、アセテート、プロピオネート、ブチレート、バラレ
ート、イソブチレート等を含む。より好ましいアルカノ
イルオキシの例は、アセテートである。記述されたβ−
ラクタム残基は、単一または種々の置換基を伴って、６
〜１５個の炭素原子を含み、フエニル、α−ナフチルま
たはβ−ナフチル等を含む。置換基類は、アルカンオキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アル
ケニル、アシル、アシロキシ、ニトロ、アミノ、アミド
等を含む。フエニルは、より好ましいアリールである。
【００３０】上記のように、β−ラクタム１のＲ2 は、
アルキル、アシル、エトキシエチル、２，２，２−トリ
クロロエトキシメチル、または他のヒドロキシル保護
基、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル等の
アセタール類またはエーテル類；アセテート等のエステ
ル類；メチルカルボネート等のカルボネート類などであ
ってよい。該ヒドロキシル基のための種々の保護基、お
よびそれらの合成は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる“Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９８１に見出されるであろう。選
択されたヒドロキシル保護基は、タキソール中間体のエ
ステル結合または他の置換基を乱すことがないような充
分に温和な条件下で、容易に除去されなければならな
い。しかしながら、Ｒ2 は、好ましくはエトキシエチル
または２，２，２−トリクロロエトキシメチルであり、
最も好ましくはエトキシエチルである。
【００３１】該β−ラクタム置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 の好ましい値を、下記に示す：
【表２】
【００３２】一般式に含まれる化合物例を以下に示す：
【化１４】
【００３３】該β−ラクタム１は、数個の不整炭素を有
しているため、本発明の化合物が不整炭素を有してジア
ステレオマー、ラセミまたは光学的に活性な形態で存在
してもよいことが、当業者に理解される。これらのすべ
ての形態は、この発明の範囲内にあるものと考えられ
る。より特定的には、本発明は、エナンチオマー、ジア
ステレオマー、ラセミ混合物、およびこれらの混合物を
包含する。
【００３４】該β−ラクタム類１は、容易に入手可能な
材料から、下記スキームにおいてβ−ラクタム２につい
て例示したように調製され得る：
【化１５】
【００３５】試薬類：（ａ）トリエチルアミン、ＣＨ2
Ｃｌ2 、２５℃、１８時間；（ｂ）４当量の第二セリウ
ムアンモニウム硝酸塩（ｃｅｒｉｃ ａｍｍｏｎｉｕｍ
ｎｉｔｒａｔｅ）、ＣＨ3 ＣＮ、−１０℃、１０分間；
（ｃ）ＫＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2 Ｏ、０℃、３０分間；
（ｄ）エチルビニルエーテル、ＴＨＦ、トルエンスルホ
ン酸（ｃａｔ．）、０℃、１．５時間；（ｅ）ＣＨ3 Ｌ
ｉ、エーテル、−７８℃、１０分間；ベンゾイルクロラ
イド、−７８℃、１時間。
【００３６】出発材料は、容易に入手可能である。α−
アシルオキシアセチルクロライドは、グリコール酸から
調製され、３級アミンの存在下において、アルデヒド類
とｐ−メトキシアニリンから調製されるイミン類と共に
閉環縮合し、１−ｐ−メトキシフエニル−３−アシルオ
キシ−４−アリールアゼチジン−２−オン類を与える。
【００３７】該ｐ−メトキシフエニル基は、第二セリウ
ムアンモニウム硝酸塩を用いた酸化により、容易に除去
され得、および該アシルオキシ基は、この分野の経験者
には周知の標準的条件下で加水分解され、３−ヒドロキ
シ−４−アリールアゼチジン−２−オン類を与える。
【００３８】３−ヒドロキシル基は、１−エトキシエチ
ル基等の種々の標準的な保護基を用いて保護され得る。
好ましくは、ラセミ体の３−ヒドロキシ−４−アリール
アゼチジン−２−オンは、保護に先立ち、対応する２−
メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フエニル酢酸エ
ステルの再結晶により、純粋なエナンチオマーに分割さ
れ、右旋性のエナンチオマーのみが、タキソールの調製
に使用される。いかなる場合にも、３−（１−エトキシ
エトキシ）−４−フエニルアゼチジン−２−オンは、塩
基、好ましくはｎ−ブチルリチウムおよびアロイルクロ
ライドを用い、−７８℃以下で処理することによりβ−
ラクタムに変換され得る。
【００３９】以下の例は、本発明を例示するものであ
る。 例 １ シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジノン２の調製 シス−１−ｐ−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４
−フエニルアゼチジン−２−オン。 ベンズアルデヒドおよびｐ−メトキシアニリンから誘導
されたイミンの９６２mg（４．５６ｍ ｍｏｌ）および
１５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中の０．８５ｍＬ（６．０７ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミンの−２０℃における溶液
に、１５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 中の４１３mg（３．０４ｍ
ｍｏｌ）のα−アセトキシアセチルクロライド溶液
を、滴々加えた。該反応混合物を、１８時間で２５℃ま
で加温した。次いで、該反応混合物を、１００ｍＬのＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 にて希釈し、次いでこの溶液を３０ｍＬの１
０％水性ＨＣｌにより抽出した。該有機層を、３０ｍＬ
の水および３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムにて洗浄
し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して固形物を得
た。該固形物を、５０ｍＬのヘキサンと摩砕し、該混合
物をろ過した。残留する固形分を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させ、６４５mg（６８％）のシス−１−ｐ−
メトキシフエニル−３−アセトキシ−４−フエニルアゼ
チジン−２−オンを、白色結晶として得た。融点１６３
℃
【００４０】シス−３−アセトキシ−４−フエニルアゼ
チジン−２−オン。 アセトニトリル７００ｍＬ中の２０．２ｇのシス−１−
ｐ−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４−フエニル
アゼチジン−２−オンの溶液に、−１０℃にて４５０ｍ
Ｌの水中の第二セリウムアンモニウム硝酸塩溶液を、１
時間で徐々に加えた。該混合物を−１０℃にて３０分間
撹拌し、５００ｍＬのエーテルにて希釈した。水性層を
１００ｍＬ量のエーテルにて２回抽出し、合せられた有
機層を、１００ｍＬ量の水にて２回、１００ｍＬ量の飽
和重硫酸ナトリウム水溶液にて２回、１００ｍＬ量の飽
和重炭酸ナトリウム水溶液にて２回洗浄し、濃縮して１
８．５ｇの固形分を得た。該固形分のアセトン／ヘキサ
ンからの再結晶で、１２．３ｇ（９２％）のシス−３−
アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンを、白
色結晶、融点１５２−１５４℃として得た。
【００４１】シス−３−ヒドロキシ−４−フエニルアゼ
チジン−２−オン。 ２００ｍＬのＴＨＦと２８０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液との混合物に、０℃にて、ＴＨＦ ２６５ｍＬ
中のシス−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−
２−オン４．５９ｇ（２２．４ｍ ｍｏｌ）の溶液を、
滴下ロートにて４０分間で加えた。該溶液を０℃にて１
時間撹拌し、１００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和重炭酸
ナトリウムを加えた。該混合物を、２００ｍＬ量の酢酸
エチルにて４回抽出し、合せられた有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮してラセミ体のシス−３−ヒド
ロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンを白色結
晶、融点１４７−１４９℃として３．５４ｇ（９７％）
得た。この材料を、その２−メトキシ−２−（トリフル
オロメチル）フエニル酢酸のエステルのヘキサン／アセ
トンからの再結晶および加水分解によりエナンチオマー
に分割した〔α〕25 Hg １７７°。
【００４２】シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４
−フエニルアゼチジン−２−オン。 １５ｍＬのＴＨＦ中の３．４１ｇ（２０．９ｍ ｍｏ
ｌ）のシス−３−ヒドロキシ−４−フエニルアゼチジン
−２−オン溶液に、０℃にて５ｍＬのエチルビニルエー
テルと２０mg（０．２ｍ ｍｏｌ）のメタンスルホン酸
とを加えた。該混合物を０℃にて２０分間撹拌し、２０
ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、４０ｍＬ
量の酢酸エチルで３回抽出した。合せられた酢酸エチル
層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４．８７
ｇ（９９％）のシス−３−（１−エトキシエトキシ）−
４−フエニルアゼチジン−２−オンを無色の油状物とし
て得た。
【００４３】シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキ
シエトキシ）−４−フエニルアゼチジン−２−オン。 ４０ｍＬのＴＨＦ中の２．３５ｇ（１０ｍ ｍｏｌ）の
シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フエニルア
ゼチジン−２−オン溶液に、−７８℃にて６．１ｍＬ
（１０．０７ｍ ｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムの１．
６５Ｍヘキサン溶液を加えた。該混合物を−７８℃にて
１０分間撹拌し、１０ｍＬのＴＨＦ中の１．４２ｇ（１
０．１ｍ ｍｏｌ）のベンゾイルクロライド溶液を加え
た。該混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、７０ｍＬの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、５０ｍＬ量の
酢酸エチルにて３回抽出した。合せられた酢酸エチル抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３．４５
ｇの油状物を得た。該油状物を、シリカ上で酢酸エチル
／ヘキサンにて溶出するクロマトグラフィにかけ、３．
２２ｇ（９５％）のシス−１−ベンゾイル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−フエニルアゼチジン−２−オ
ン（２）を無色油状物として得た。
【００４４】例 ２ シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジン−２−オン２からのβ−アミ
ドエステル類の調製。ベンジル−３−ベンズアミド−３
−フエニル−２−ヒドロキシプロピオネート ０．３ｍＬのＴＨＦ中の８８mg（０．２６ｍ ｍｏｌ）
のシス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキ
シ）−４−フエニルアゼチジン−２−オン溶液に、２８
mg（０．２６ｍ ｍｏｌ）のベンジルアルコールと３２
mg（０．２６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）とを加えた。２５℃にて５時間後に、該混
合物を１０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、
２０ｍＬ量の酢酸エチルで３回抽出した。合せられた酢
酸エチル層を、１０ｍＬの５％ＨＣｌ水溶液および１０
ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムにて抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮して１１２mg（１００％）のベン
ジルエステルを油状物として得、これはＮＭＲ分析によ
り＞９７％の純度であった。この油状物の４ｍＬＴＨＦ
溶液に、１ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。該混合
物を、２５℃にて３０分間撹拌し、２０ｍＬの飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で希釈し、３０ｍＬ量の酢酸エチル
にて４回抽出した。合せられた酢酸エチル抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固形物を得た。固形
物のクロロホルムからの再結晶により、９２mg（９５
％）のベンジル−３−ベンズアミド−３−フエニル−２
−ヒドロキシプロピオネートを、白色結晶、融点１２９
−１３１℃として得た。
【００４５】タキソール 小型の反応容器に、１０９mg（０．３２０ｍ ｍｏｌ）
の（＋）−シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシ
エトキシ）−４−フエニルアゼチジン−２−オン、４５
mg（０．０６４ｍ ｍｏｌ）の７−Ｏ−トリエチルシリ
ルバツカチンIII 、７．８mg（０．０６４ｍ ｍｏｌ）
の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および０．
０３２ｍＬのピリジンを入れた。該混合物を２５℃にて
１２時間撹拌し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。
該酢酸エチル溶液を、２０ｍＬの１０％硫酸銅水溶液に
て抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残
渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのプラグを通して
ろ過した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィ、および引続く酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶により、６１mg（９２％）の２′−（１−
エトキシエトキシ）−７−Ｏ−トリエチルシリルタキソ
ールを、ジアステレオマーの２：１混合物として得た。
【００４６】２′−（１−エトキシエトキシ）−７−Ｏ
−トリエチルシリルタキソールの５mgの試料を、２ｍＬ
のエタノールに溶解させ、０．５ｍＬの０．５％ＨＣｌ
水溶液を加えた。該混合物を０℃にて３０分間撹拌し、
５０ｍＬの酢酸エチルにより希釈した。該溶液を、２０
ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル
／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィにより精製し、４．５mg（約９０％）のタ
キソールを得、これは真正の試料とすべての点で同等で
あった。
【００４７】上述したことから本発明のいくつかの目的
が達成されたことが分かるであろう。種々の変更が、上
記の組成物および方法において本発明の範囲を離れるこ
となく行なわれ得、上記の記述に含まれる全ての事項
が、例示として解釈され、制限的な意味を意図している
ものではない。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｒ1 は、アリール、置換アリール、アルキル、ア
    ルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ2 は、水素、エ
    トキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル
    または他のヒドロキシル保護基であり；そしてＲ3 は、
    アリール、置換アリール、アルキル、アルケニル、また
    はアルキニルである、を有するβ−ラクタム。
  2. 【請求項２】 ヒドロキシル保護基が、アセタール類、
    エーテル類、エステル類、およびカーボネート類からな
    る群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が、フエニル、置換フエニル、また
    はアリールであり；Ｒ2 が、エトキシエチル、または
    ２，２，２−トリクロロエトキシメトキシであり；そし
    てＲ3 が、フエニル、置換フエニル、またはアリールで
    ある請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が、エトキシエチルまたは２，２，
    ２−トリクロロエトキシメトキシである請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 式 【化２】 式中、Ｒ2 はヒドロキシル保護基である、を有するβ−
    ラクタム。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 が、エトキシエチルである請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 が、アセタール類、エーテル類、エ
    ステル類、およびカーボネート類からなる群から選択さ
    れる請求項５に記載の化合物。
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