RU2098413C1 - Алкоголяты металлов - Google Patents
Алкоголяты металлов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2098413C1 RU2098413C1 RU9494019168A RU94019168A RU2098413C1 RU 2098413 C1 RU2098413 C1 RU 2098413C1 RU 9494019168 A RU9494019168 A RU 9494019168A RU 94019168 A RU94019168 A RU 94019168A RU 2098413 C1 RU2098413 C1 RU 2098413C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- thf
- mixture
- mmol
- taxol
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-ethoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 39
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 37
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 11
- PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 0 CC(C)(C(C1)([C@@](*)C([C@](CC2)(C2CC2*)OC(C)=O)C2(C)C(CC2)P)O)C2=C(C)[C@]1O Chemical compound CC(C)(C(C1)([C@@](*)C([C@](CC2)(C2CC2*)OC(C)=O)C2(C)C(CC2)P)O)C2=C(C)[C@]1O 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- SVGIEMHCAPRHEZ-SJORKVTESA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(2-methoxypropan-2-yloxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)(C)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 SVGIEMHCAPRHEZ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N chembl2376821 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H](O)[C@@]3(O)[C@H]([C@]2([C@H](C)C[C@@]1(O1)C(C)=C)O2)C[C@@H]([C@@H]3O)C)C21C1=CC=CC=C1 FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- CIGPSKUMHKXEOC-UHFFFAOYSA-L dichlorozinc;1,2-dimethoxyethane Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].COCCOC CIGPSKUMHKXEOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N magnesium;azanide Chemical class [NH2-].[NH2-].[Mg+2] PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWQUYUAEGSCHBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCl AWQUYUAEGSCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
Алкоголят металла, имеющий формулу (I)
в которой T1 обозначает водород или окси-защитную группу, Z обозначает -OT2, или -OCOCH3, T2 обозначает водород или окси-защитную группу, а M выбирают из группы, включающей металлы группы IA, IIA и переходные металлы, которые применяются при получении биологически активных производных баккатина III и 10-деацетил-баккатина III. 4 з.п.ф-лы.
в которой T1 обозначает водород или окси-защитную группу, Z обозначает -OT2, или -OCOCH3, T2 обозначает водород или окси-защитную группу, а M выбирают из группы, включающей металлы группы IA, IIA и переходные металлы, которые применяются при получении биологически активных производных баккатина III и 10-деацетил-баккатина III. 4 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым алкоголятам металлов, применимым при получении производных баккатина III и 10-деацетил-баккатина III, таких, как таксол, таксатор и других производных таксана, которые обладают биологической активностью.
Таксановое семейство терпенов, членом которого является таксол, привлекло значительный интерес специалистов как в области биологии, так и химии. Таксол является обещающим химиотерапевтическим средством для лечения рака с широким спектром активности против лейкемии и опухолей. Таксол имеет следующую структуру:
Благодаря этой многообещающей активности таксол в настоящее время подвергается клиническим испытаниям как во Франции, так и в Соединенных Штатах.
Благодаря этой многообещающей активности таксол в настоящее время подвергается клиническим испытаниям как во Франции, так и в Соединенных Штатах.
Поставка таксола для клинических испытаний в настоящее время обеспечивается за счет получения коры Taxus brevifolia (Тис тихоокеанский). Однако таксол найден в коре этих медленно растущих вечно зеленых растений лишь в незначительных количествах, что вызывает существенное беспокойство из-за ограниченной поставки таксола, которая не удовлетворит спрос. Вследствие этого химики в последние годы попытались найти устойчивый синтетический способ получения таксолов. До настоящего времени результаты не были полностью удовлетворительными.
Один способ, который был предложен, направлен на синтез тетрациклического ядра таксана из рыночных химикатов. Синтез таксузина, аналогичного таксолу, был изложен авторами Holton, et al. в JACS 110, 6558 (1988). Несмотря на прогресс, достигнутый при этом подходе, конечный полный синтез таксола, тем не менее, представляет собой многоступенчатый, утомительный и дорогостоящий процесс.
Альтернативный подход к получению таксола был описан авторами Greene, et al. в JACS 110, 5917 (1988) и включает в себя использование аналога таксола, 10-деацетил-баккатина III, который имеет структуру формулы II, приведенной ниже:
10-деацетил-баккатин III более доступен, чем таксол, так как он может быть получен из игл Taxus baccata. Согласно методу Greene et al. 10-деацетилбаккатин III превращают в таксол путем присоединения C-10 ацетильной группы и путем присоединения боковой цепи сложного C-13-β-амидоэфира путем этерификации C-13 спирта при помощи звена b-амидокарбоновой кислоты. Хотя этот подход требует относительно мало этапов, синтез звена b-амидокарбоновой кислоты представляет собой многоэтапный процесс, сопровождающийся низким выходом, и реакция сочетания является трудоемкой и также приводит к низкому выходу. Однако эта реакция сочетания представляет собой ключевой этап, который требуется при каждом рассмотренном синтезе таксола или биологически активного производного таксола, так как авторами Wani et al. в JACS 93, 2325 (1971) было показано, что присутствие боковой цепи сложного b-амидоэфира в C13 требуется для обеспечения противоопухолевой активности.
10-деацетил-баккатин III более доступен, чем таксол, так как он может быть получен из игл Taxus baccata. Согласно методу Greene et al. 10-деацетилбаккатин III превращают в таксол путем присоединения C-10 ацетильной группы и путем присоединения боковой цепи сложного C-13-β-амидоэфира путем этерификации C-13 спирта при помощи звена b-амидокарбоновой кислоты. Хотя этот подход требует относительно мало этапов, синтез звена b-амидокарбоновой кислоты представляет собой многоэтапный процесс, сопровождающийся низким выходом, и реакция сочетания является трудоемкой и также приводит к низкому выходу. Однако эта реакция сочетания представляет собой ключевой этап, который требуется при каждом рассмотренном синтезе таксола или биологически активного производного таксола, так как авторами Wani et al. в JACS 93, 2325 (1971) было показано, что присутствие боковой цепи сложного b-амидоэфира в C13 требуется для обеспечения противоопухолевой активности.
Позднее в пат. США авторами Colin et al. N 4.814.470 сообщалось, что производные таксола формулы III, приведенной ниже, обладают значительно большей активностью, чем производные таксола (I).
R' обозначает атом водорода или ацетил и один из радикалов R'' и R''' обозначает оксигруппу. А другой обозначат третбутоксикарбониламино и их стереоизомерные формы, а также их смеси.
Согласно пат. США 4.418.470 авторов Colin et al. продукты общей формулы (III) получают посредством воздействия натриевой соли третбутил-N- хлоркарбамата на продукт общей формулы:
в которой R' обозначает ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, с последующим замещением группы или групп 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила атомом водорода. Однако в пат. США N 4.924.011 авторами Denis et al. сообщается, что этот процесс ведет к получению смеси изомеров, которая должна быть разделена, и как результат не весь баккатин III или 10-деацетилбаккатин III, используемый для получения продукта общей формулы (IV), может быть преобразован в продукт общей формулы (III).
в которой R' обозначает ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, с последующим замещением группы или групп 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила атомом водорода. Однако в пат. США N 4.924.011 авторами Denis et al. сообщается, что этот процесс ведет к получению смеси изомеров, которая должна быть разделена, и как результат не весь баккатин III или 10-деацетилбаккатин III, используемый для получения продукта общей формулы (IV), может быть преобразован в продукт общей формулы (III).
Стремясь внести усовершенствования в работу авторов Colin et al. Denis et al. описывают иной процесс получения производных баккатина III или 10- деацетилбаккатина III общей формулы V
в которой R' обозначает атом водорода или ацетил, где кислота общей формулы VI
в которой R1 обозначает окси-защитную группу, конденсируется при помощи производного таксана общей формулы VII:
в которой R2 обозначает ацетильную окси-защитную группу, а R2 обозначает окси-защитную группу, и защитные группы R1, R3 и там, где имеет место, R2, замещают атомом водорода. Однако этот способ требует относительно суровые условия, проходит с плохим превращением и обеспечивает выходы ниже оптимальных.
в которой R' обозначает атом водорода или ацетил, где кислота общей формулы VI
в которой R1 обозначает окси-защитную группу, конденсируется при помощи производного таксана общей формулы VII:
в которой R2 обозначает ацетильную окси-защитную группу, а R2 обозначает окси-защитную группу, и защитные группы R1, R3 и там, где имеет место, R2, замещают атомом водорода. Однако этот способ требует относительно суровые условия, проходит с плохим превращением и обеспечивает выходы ниже оптимальных.
Основная трудность, остающаяся при синтезе таксола и других потенциальных противоопухолевых веществ, состоит в отсутствии баккатина III и производных 10-деацетил-баккатина III, которые были активированы в положении кислорода C-13. Благодаря созданию таких производных было бы возможным прикрепление боковой цепи сложного β-амидоэфира с высоким выходом и таким образом облегчило бы синтез таксола, также как и относящихся к нему противоопухолевых веществ, имеющих модифицированный набор заместителей по ядру или модифицированную боковую цепь C-13.
Другая важная трудность, возникающая при синтезе таксола, состоит в том, что известные процессы присоединения боковой цепи сложного b-амидоэфира в положении C-13 обычно недостаточно диастереоселективны. Поэтому предшественник боковой цепи должен быть приготовлен в оптически активной форме для получения требуемого диастереоизомера во время присоединения.
Одним из предметов изобретения, следовательно, является получение активированных производных баккатина III и 10-деацетил-баккатина III, которые позволяют присоединять боковую цепь сложного b-амидоэфира с высоким выходом, получение таких производных, которые позволяют использовать рацемическую смесь предшественника боковой цепи, устраняя необходимость дорогостоящего, длительного способа разделения этого предшественника на его соответствующие изомерные формы, и получение таких производных, которые позволяют получать таксаны, имеющие большее разнообразие в боковой цепи.
Таким образом, направление настоящего изобретения может быть определено как получение алкоголята металла, имеющего формулу I:
в которой T1 обозначает атом водорода или окси-защитную группу, Z обозначает -OT2 или -OCOCH3, T2 обозначает атом водорода или окси-защитную группу, а M обозначает металл, предпочтительно Li, Mg, Na, K или Ti, а Ph обозначает фенил.
в которой T1 обозначает атом водорода или окси-защитную группу, Z обозначает -OT2 или -OCOCH3, T2 обозначает атом водорода или окси-защитную группу, а M обозначает металл, предпочтительно Li, Mg, Na, K или Ti, а Ph обозначает фенил.
Алкоголяты металлов (1) представляют собой активированные производные баккатина III и/или 10-деацетил-баккатина III и имеют особую полезность для процесса получения таксола, таксатора и других биологически активных производных таксана. Согласно изобретению алкоголяты металлов (1) вводят в реакцию β-лактамом (2) для получения промежуточного соединения в виде сложного b-амидоэфира. Затем промежуточное соединение преобразуется в биологически активное производное таксана.
b-лактам (2) имеет общую формулу:
в которой R1 обозначает -OR6, -SR7 или -NR8R9;
R2 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил;
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или ацил, при условии, однако, что R3 и R4 оба не являются ацилом;
R5 обозначает -COR10, -COOR10, -COSR10, -CONR8R10, -SO2R11 или -POR12R13;
R6 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или окси-защитную группу;
R7 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или сульфгидрил-защитную группу;
R8обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил;
R9 обозначает амино-защитную группу;
R10 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил;
R11 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, -OR10 или NR8R14;
R12 и R13 независимо друг от друга обозначают алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, -OR10 или -NR8R14; и
R14 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил.
в которой R1 обозначает -OR6, -SR7 или -NR8R9;
R2 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил;
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или ацил, при условии, однако, что R3 и R4 оба не являются ацилом;
R5 обозначает -COR10, -COOR10, -COSR10, -CONR8R10, -SO2R11 или -POR12R13;
R6 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или окси-защитную группу;
R7 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или сульфгидрил-защитную группу;
R8обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил;
R9 обозначает амино-защитную группу;
R10 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил;
R11 обозначает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, -OR10 или NR8R14;
R12 и R13 независимо друг от друга обозначают алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, -OR10 или -NR8R14; и
R14 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил.
Согласно изобретению R5 из β-лактама (2) предпочтительно обозначает -COR10, при этом R10 обозначает арил, n-замещенный фенил или низший алкоксил, и наиболее предпочтительно фенил, метокси, этокси, третбутокси ("tBuO"; (CH3)3CO-) или группа
,
где X обозначает Cl, Br, F, CH3O- или NO2-. Предпочтительно R2 и R4 обозначают атом водорода или низший алкил. R3 предпочтительно обозначает арил, наиболее предпочтительно нафтол, фенил,
,
где X имеет указанные выше значения, Me обозначает метил и Ph обозначает фенил. Предпочтительно R1 выбирают из -OR6, -SR7 или -NR8R9, где R6, R7 и R9 обозначают окси-группу, сульфгидрил и амино-защитные группы соответственно, а R8 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. Наиболее предпочтительно, R1 обозначает -OR6, где R6 обозначает триэтилсилил ("TES"), 1-этоксиэтил ("EE"), или 2,2,2- трихлорэтоксиметил.
где X обозначает Cl, Br, F, CH3O- или NO2-. Предпочтительно R2 и R4 обозначают атом водорода или низший алкил. R3 предпочтительно обозначает арил, наиболее предпочтительно нафтол, фенил,
где X имеет указанные выше значения, Me обозначает метил и Ph обозначает фенил. Предпочтительно R1 выбирают из -OR6, -SR7 или -NR8R9, где R6, R7 и R9 обозначают окси-группу, сульфгидрил и амино-защитные группы соответственно, а R8 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. Наиболее предпочтительно, R1 обозначает -OR6, где R6 обозначает триэтилсилил ("TES"), 1-этоксиэтил ("EE"), или 2,2,2- трихлорэтоксиметил.
β-лактам-алкильные группы либо в чистом виде, либо с различными заместителями, определенными выше, предпочтительно представляют собой низший алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода в основной цепи и до 15 атомов углерода. Они могут иметь прямую или разветвленную цепь и включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, арил, гексил и тому подобное.
b-лактам-алкенильные группы в чистом виде или с различными указанными выше заместителями представляют собой низший алкенил, содержащий от двух до шести атомов углерода в главной цепи и до 15 атомов углерода. Они могут иметь прямую или разветвленную цепь и включать этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, арил, гексенил и тому подобное.
b-лактам-алкинильные группы в чистом виде или с различными заместителями, указанными выше, предпочтительно представляют собой низший алкинил, содержащий от двух до шести атомов углерода в главной цепи и до 15 атомов углерода. Они могут иметь прямую или разветвленную цепь и включать этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, арил, гексенил и тому подобное.
Описанные b-лактам-арильные составляющие в чистом виде или с различными заместителями содержат от 6 до 15 атомов углерода и включают в себя фенил, a-нафтил или b-нафтил и т.д. Заместители включают алканоксигруппу, защищенную оксигруппу, атом галогена, алкил, арил, алкенил, ацил, ацилокси-, нитро-, амино-, амидо- группу и т.д. Фенил является наиболее предпочтительным арилом.
Как отмечено выше, R1 из b-лактама (2) может представлять собой -OR6, где R6 обозначает алкил, ацил, этоксиэтил ("EE"), триэтилсилил ("TES"), 2,2,2-трихлорэтоксиметил или другую гидрокси-защитную группу, такую как ацетали и простые эфиры, т.е. метоксиметил ("MOM"), бензилоксиметил; сложные эфиры, такие как ацетаты; карбонаты, такие как метилкарбонаты; и алкил и арилсилил, такой как триэтилсилил, триметилсилил, диметилтретбутилсилил, диметиларилсилил, диметилгетероарилсилил и триизопропилсилил и тому подобное. Ряд различных защитных групп для гидроксильной группы и синтез могут быть найдены в работе "Protective Goups in Organic Synthesis" автора T.W. Greene, изд. John Wiley and Sons, 1981. Выбранная гидроксизащитная группа должна легко удаляться при достаточно мягких условиях, например, в 48% HF, ацетонитриле, пиридине или 0,5% HCl/воде/этаноле и/или цинке, уксусной кислоте, с тем чтобы не разрушать связь сложного эфира или других заместителей промежуточного соединения таксола.
Также, как отмечено ранее, R7 может представлять собой сульфгидрилзащитную группу, а R9 может являться амино-защитной группой. Сульфгидрилзащитные группы включают в себя гемитиоацетали, такие как 1-этоксиэтил и метоксиметил, сложные тиоэфиры или тиокарбонаты. Амино-защитные группы включают карбаматы, например, 2,2,2-трихлорэтилкарбамат или третбутилкарбамат. Ряд сульфгидрил- и амино-защитных групп может быть найден в вышеуказанном тексте автора T.W.Greene.
b-лактамы (2) могут быть приготовлены из легкодоступных материалов, как это показано на схемах A и B, приведенных в конце описания.
реагенты: (a) триэтиламин, CH2Cl2, 25oC, 18 ч; (b) 4 эквивалента церий-аммоний-нитрата, CH3CN, -10oC, 10 мин; (c) KOH, ТГФ, H2O, 0oC, 30 мин; (d) простой этил-виниловый эфир, ТГФ, толуолсульфокислота (кат.), 0oC, 1,5 ч; (e) n-бутиллитий, простой эфир, -78oC, 10 мин; хлористый бензоил, -78oC, 1 ч; (f) литий-диизопропил-амид, ТГФ, -78oC до 50oC; (g) литий-гексаметилдисилазид, ТГФ, -78oC до 0oC; (h) ТГФ, 78oC до 25oC, 12 ч.
Исходные материалы легко доступны. На схеме А a-ацетокси-ацетил-хлорид получают из гликолевой кислоты и в присутствии третичного амина циклоконденсируют с иминами, полученными из альдегидов и n-метоксианилина, для получения 1-N-метоксифенил-3-ацилокси-4-арилазетидин-2-онов. N-метоксифенильная группа может быть легко удалена путем окисления церий-аммоний-нитратом, а ацилокси-группа может быть гидролизована при стандартных условиях, известных для специалистов в данной области, для получения 3-окси-4-арилазетидин-2-онов. 3-гидроксильная группа защищена 1-этоксиэтилом, но она может быть защищена рядом стандартных защитных групп, таких, как триэтилсилильная группа или другие триалкил (или арил) силильные группы. На Схеме В этил-a-триэтилсилилоксиацетат легко и получают из гликолевой кислоты.
Рацемический b-лактам может быть растворен в чистых энантиомерах до защиты путем перекристаллизации соответствующих сложных 2-метокси-2- (трифторметил) эфиров фенилуксусной кислоты. Однако описанная ниже реакция, в которой присоединяется боковая цепь сложного b-амидо-эфира, имеет то преимущество, что обладает высокой диастереоселективностью, позволяя таким образом использовать рацемическую смесь предшественника боковой цепи.
3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он со Схемы A и 3-(1- триэтилсилилокси)-4-фенилазетидин-2-он со Схемы B могут быть преобразованы в b -лактам (2) путем обработки основанием, предпочтительно n-бутиллитием, и ацилхлоридом, сульфонилхлоридом, фосфинилхлоридом, фосфорилхлоридом или алкилхлорформиатом при -78oC или ниже.
Предпочтительно алкоголяты металлов получают путем введения в реакцию спирта, имеющего от двух до четырех колец ядра таксана и гидроксильной группы C-13 с металлоорганическим соединением в подходящем растворителе. Наиболее предпочтительно, спирт представляет собой защищенный баккатин III, в частности, 7-O-триэтилсилил-баккатин III (который может быть получен согласно описанию авторов Greene et al. в JACS 110, 5917 (1988) или другими способами), или 7,10-бис-O-триэтилсилил-баккатин III.
Как изложено в работе авторов Greene et al. 10-деацетил-баккатин III преобразуют в 7-O-триэтилсилил-10-деацетил-баккатин III согласно схеме реакции (3) (4а), приведенной в конце описания.
При так называемых тщательно оптимизированных условиях 10-деацетилбаккатин III вводят в реакцию с 20 эквивалентами (C2H5)SiCl при 23oC в атмосфере аргона в течение 20 ч в присутствии 50 мл пиридина/ммоль 10-деацетил-баккатина III для получения 7-триэтилсилил-10-деацетил-баккатина III (4а) в виде продукта реакции с выходом 84-86% после очистки.
Продукт реакции (4а) затем ацетилируют с помощью 5 эквивалентов CH3COCl и 25 мл пиридина/ммоль 4а при 0oC в атмосфере аргона в течение 48 ч для получения с выходом 86% 7-O-триэтилсилил-баккатина III (4b), как сообщается авторами Greene et al. В JACS 110, 5917-5918 (1988).
В качестве альтернативы 7-триэтилсилил-10-деацетил-баккатин III (4а) может быть защищен кислородом на C-10 с помощью кислото-неустойчивой гидрокси-защитной группы. Например, после обработки n-бутиллитием в ТГФ с последующей обработкой триэтилсилилхлоридом (1,1 мол. экв.) при 0oC получают 7,10-бис-O-триэтилсилил-баккатин III (4c) с выходом 95% Таким же образом (4а) может быть преобразован в 7-O-триэтилсилил-10-(1-этоксиэтил)- баккатин III (46) с выходом 90% путем обработки избытком простого этилвинилового эфира и каталитического количества метанолсульфокислоты. Эти способы получения изображены на схеме I реакции, приведенной в конце описания.
Производные 7-O-триэтилсилил-баккатина III (4b, 4c или 4d) вводят в реакцию с металлоорганическим соединением, таким как n-бутиллитий, в таком растворителе, как тетрагидрофуран (ТГФ), для получения производного алкоголята металла 13-O-литий-7-O-триэтилсилил-баккатина III (5b, 5c или 5d), как показано на схеме II реакции, приведенной в конце описания.
Как показано в следующей схеме III реакции,приведенной в конце описания, производное 13-O-литий-7-O-триэтилсилил-баккатина III (5b, 5c или 5d) реагирует с b -лактамом (2) для получения промежуточного соединения (6b, 6c или 6d), в котором гидроксильные группы C-7 и C-2' защищены группой триэтилсилила. Триэтилсилильные и этоксиэтильные группы затем гидролизуют при мягких условиях так, чтобы не разрушить связь сложного эфира или заместителей таксана.
T1 обозначает окси-защитную группу; M обозначает атом металла: Ph обозначает фенил; Ac обозначает ацетил; и радикалы R1-R5 имеют указанные выше значения.
Заместитель металла M из алкоголята металла (3) представляет собой лантанид или актиноид или элемент группы IA, IIA, IIIA или переходный металл, т. е. металл групп IIIA, IVA, VA или VIA. Предпочтительно он представляет собой металл группы IA, IIA или переходный металл, наиболее предпочтительно литий, магний, натрий, калий или титан.
Как преобразование спирта в алкоголят металла, так и последующий синтез производное таксана могут происходить в том же самом реакционном сосуде. Предпочтительно, b -лактам добавляют в реакционный сосуд после образования в нем алкоголята металла.
Металлоорганическое соединение n-бутиллития предпочтительно используется для преобразования баккатина III или 10-деацетил-баккатина III в соответствующий алкоголят металла, но также могут быть использованы другие источники металлического заместителя, такие как литий-диизопропиламид, другие амиды лития или магния, этилмагний бромид, метилмагний бромид, другие литий-органические соединения, другие магний-органические соединения, натрий-органическое соединение, титан-органическое соединение, цирконий-органическое соединение, цинк-органическое соединение, кадмий- органическое соединение или калий-органическое соединение или соответствующие амиды. Металлоорганические соединения доступны или могут быть получены известными методами, включая восстановление органических соединений галогенидов металлом. Предпочтительны низшие алкил-галогениды. Например, бромистый бутил может быть введен в реакцию с металлическим литием в простом диэтиловом эфире для получения раствора н-бутиллития следующим образом:
В качестве альтернативы алкоголят лития может быть подвергнут обмену с галоидами металлов для образования алкоголятов алюминия, бора, церия, кальция, циркония или цинка.
В качестве альтернативы алкоголят лития может быть подвергнут обмену с галоидами металлов для образования алкоголятов алюминия, бора, церия, кальция, циркония или цинка.
Хотя ТГФ является предпочтительным растворителем для реакционной смеси, также могут подойти другие эфирные растворители, такие как диметоксиэтан, или же ароматические растворители. Некоторые растворители, включая некоторые галогенсодержащие растворители и некоторые прямоцепные углеводороды с прямой цепью, в которых реагенты слишком малорастворимы, непригодны. Другие растворители непригодны по другим причинам. Например, сложные эфиры непригодны для использования с некоторыми металлоорганическими соединениями, такими как n-бутиллитий из-за несовместимости с ними.
Хотя приведенная схема реакции идеально направлена на синтез таксола, таксатора и других производных таксана, примеры которых приведены здесь, она может быть использована с модификациями в отношении β-лактама или тетрациклического алкоголята металла для получения других соединений. Так, бета-лактам и тетрациклический алкоголят металла могут быть получены из природных или искусственных источников для получения других синтетических таксолов, производных таксола, 10-деацетилтаксолов и энантиомеров и их диастереомеров, рассматриваемых в рамках изобретения.
Способ согласно изобретению также имеет важное преимущество в том, что обладает высокой диастереоселективностью. Поэтому могут быть использованы рацемические смеси предшественников боковой цепи. Может быть достигнута значительная экономия стоимости, так как здесь не требуется разлагать рацемические бета-лактамы на их чистые энантиомеры. Дополнительная экономия стоимости может быть достигнута благодаря тому, что требуется меньше предшественника боковой цепи, например, на 60-70% по отношению к предшествующим процессам.
Пример 1 Получение 2'-этоксиэтил-7-триэтилсилил-таксола и потом таксола из рацемического b-лактама. К раствору 7-триэтилсилил-баккатина III (20 мг, 0,028 ммоля) в 1 мл ТГФ при -78oC добавляют по каплям 0,17 мл 0,164 М раствора nBuLi в гексане. Спустя 30 мин при -78oC к смеси по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она (47,5 мг, 0,14 ммоля) в 1 мл ТГФ. Этому раствору дают медленно нагреться (в течение 1,5 ч) до 0oC и затем его перемешивают при 0oC в течение 1 ч и добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным NaHCO3 и 60/40 этилацетатом/гексаном. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают при помощи быстрой хроматографии для получения 23 мг (80%) (2'R,3'S)-2'-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола и 3,5 мг (13%) 2',3'-эпи (2'S, 3'R) -2'-этоксисилил-7-триэтилсилилтаксола. 5 мг пробы (2'R,3'S)-2'-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола растворяли в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5% -ного водного раствора HCl. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют при помощи 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают при помощи быстрой хроматографии для получения 4,5 мг (примерно 90%) таксола, который идентичен аутеничной пробе во всех отношениях. Пробу объемом в 5 мг 2',3'-эпи(2'S,3'R)-2'-этоксиэтил-7-триэтилсилилтаксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора HCl. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют при помощи 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают при помощи быстрой хроматографии для получения 4,5 мг (примерно 90%) 2',3'-эпитаксола.
Пример 2. Получение 2',7-(бис)триэтилсилил-таксола и впоследствии таксола, из рацемического b-лактама. К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,087 мл 1б63М раствора nBuLi в гексане. Спустя 1 ч при -45oC к смеси по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (274 мг, 0,715 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствору дают нагреться до 0oC и выдерживают при 0oC в течение 1 ч. Добавляют 1 мл 10-кого раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацет/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают при помощи быстрой хроматографии с последующей перекристаллизацией для получения 131 мг (85%) (2'R,3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола и 15 мг (10%) 2',3'-эпи (2'S, 3'R)-2', 7-(бис)триэтисилилтаксола. К раствору, содержащему 121,3 мг (0,112 ммоля) (2'R,3'S)-2',7- (бис)триэтилсилилтаксола в 6 мг ацетонитрила и 0,3 мл пиридина при 0oC добавляют 0,9 мл 48%-ного водного HP. Смесь перемешивают при 0oC в течение 8 ч, затем при 25oC в течение 6 ч. Смесь разделяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. После выпаривания раствора этилацетата получают 113 мг материала, который очищают при помощи быстрой хроматографии и перекристаллизации для получения 94 мг (98%) таксола, который идентичен подлинной пробе во всех отношениях. К раствору из 5 мг (2'R,3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола в 0,5 мл ацетонитрила и 0,03 мл пиридина при 0oC добавляют 0,09 мл 48%-ного водного НF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 8 ч, затем при 25oC в течение 6 ч. Смесь разделяют на насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат. После выпаривания раствора этилацетата получают 5 мг материала, который очищают при помощи быстрой хроматографии и перекристаллизации для получения 4,6 мг (примерно 95%) 2',3'-эпитаксола.
Пример 3. Получение таксатора. К раствору, содержащему 7,10-бис-триэтилсилил-баккатин III (200 мг, 0,248 ммоля) в 2 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,174 мл 1,63 М раствора nBuLi в гексане. После выдерживания в течение 0,5 ч при -45oC к смеси добавляют по каплям раствор цис-1-(трет. бутоксикарбонил)-3- триэтилсилилокси-4-фенилазетедин-2-она (467 мг, 1,24 ммоля) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают фильтрованием через силикагель для получения 280 мг сырого 2',7,10-трис-триэтилсилилтаксотера. К раствору из 280 мг сырого продукта, полученного при предшествующей реакции, в 12 мл ацетонитрила и 0,6 мл пиридина при 0oC добавляют 1,8 мл 48%-ного водного НР. Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и разделяют на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. После выпаривания раствора этилацетата получают 215 мг материала, который очищают при помощи быстрой хроматографии для получения 190 мг (95%) таксатора, который перекристаллизуют из метанола/воды. Все аналитические и спектральные данные идентичны данным, приведенным для таксатора в пат. США 4.814.470.
Пример 4.
где Np2 обозначает
Получение 3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-таксола. К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (200 мг, 0,286 ммоля) в 2 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,174 мл 1,63М раствора nBuli в гексане. После выдерживания в течение 0,5 ч при -45oC к смеси по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(2- нафтил)азетидин-2-она (620 мг, 1,43 ммолей) в 2 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают фильтрованием через силикагель для получения 320 мг смеси, содержащей (2'R,3'S)-2',7- (бис)триэтилсилил-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-таксола и небольшого количества изомера (2'S, 3'R). К раствору из 320 мг (0,283 ммоля) смеси, полученной в результате предшествующей реакции, в 18 мл ацетонитрила и 0,93 мл пиридина при 0oC добавляют 2,8 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и разделяют на насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат. После выпаривания раствора этилацетата получают 255 мг материала, который очищают при помощи быстрой хроматографии для получения 166 мг (64%) 3'-десфенил-З'-(2-нафтил)-таксола, который перекристаллизовывают из метанола/воды.
Т.пл. 164-165oC; [α] -52,6o (с 0,005, CHCl3).
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,14 (d, J=7,3 Гц, 2Н, бензоат орто), 7,96 (m, 1Н, ароматический), 7,90 (m, 1Н, ароматический), 7,85 (m, 2Н, ароматический), 7,76 (m, 2Н, ароматический), 7,60 (m, ЗН, ароматический), 7,52 (m, 4Н, ароматический), 7,41 (m, 2Н, ароматический), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1Н, NH), 6,27 (s, 1Н, Н10), 6,26 (dd, J=9,2, 9,2 Гц, 1Н, Н13), 5,97 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н, НЗ'), 5,68 (d, J=7,1 Гц, 1Н, Н20 a ), 4,93 (m, 1Н, Н5), 4,92 (m, 1Н, Н2'), 4,39 (m, 1Н, Н7), 4,30 (d, J=8,5 Гц, 1Н, Н20 a ), 4,20 (d, J=8,5 Гц, 1Н, Н20 бета ), 3,81 (d, J=7,1 Гц, 1Н, Н3), 3,60 (d, J=5 Гц, 1Н, 2'OH), 2,48 (m, 1Н, Н6 a ), 2,45 (br, 1Н, 70Н), 2,39 (s, ЗН, 4Ac), 2,30 (m, 2Н, Н14), 2,24 (s, ЗН, 10Ac), 1,83 (m, 1Н, Н6 бета), 1,82 (br, ЗН, Me18), 1,68 (s, 1Н, 10Н), 1,68 (s, ЗН, Me19), 1,24 (s, ЗН, Me17), 1,14 (s, ЗН, Me16).
Пример 5. Получение 2',7-окси-защищенного таксола с использованием алкоголята магния. К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,048 мл 3,0М раствора метил-магний-бромида в простом эфире. После выдерживания в течение 1 ч при -45oC к смеси добавляют по каплям раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч, после чего добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают при помощи быстрой хроматографии с последующей перекристаллизацией для получения 148 мг (96%) (2'R, 3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола.
Пример 6. Получение 2',7-окси-защищенного таксола с применением алкоголята калия. К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,286 мл 0,5М раствора калий-гексаметилдисилазида в толуоле. После выдерживания в течение 1 ч при -45oC к смеси по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают при помощи быстрой хроматографии с последующей перекристаллизацией для получения 139 мг (90%) (2'R, 3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола.
Пример 7. Получение 2',7-окси-защищенного таксола с применением алкоголята лития из гексаметилдисилазида лития. К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,143 мл 1,0М раствора гексаметилдисилазида лития в ТГФ. После выдерживания в течение 1 ч при -45oC к смеси по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммолей) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего добавляли 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают при помощи быстрой хроматографии с последующей перекристаллизацией для получения 151 мг (98%) (2'R,3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола.
Пример 8. Получение таксола с использованием алкоголята лития (из гексаметилдисилазида лития). К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,143 мл 1,0 М раствора гексаметилдисилазида лития в ТГФ. После выдерживания в течение 1 ч при -45oC к смеси по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-(2- метокси-2-пропилокси)-4-фенилазетидин-2-она (58 мг, 0,172 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают перекристаллизацией для получения 147 мг (99%) (2'R,3'S)-2'-(2-метокси-2-пропилокси)-7-триэтилсилилтаксола. К раствору, содержащему 116 мг (0,112 ммоля) (2'R,3'S)-2'-(2-метокси-2-пропилокси)-7-триэтилсилилтаксола в 6 мл ацетонитрила и 0,3 мл пиридина, при 0oC добавляют 0,9 мл 48%-ного водного HF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 8 ч, затем при 25oC в течение 10 ч. Смесь разделяли на насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат. После выпаривания этилацетатного раствора получают 113 мг материала, который очищают при помощи перекристаллизации для получения 95 мг (99%) таксола, который идентичен с подлинной пробой во всех отношениях.
Пример 9. Получение 2',7-окси-защищенного таксола с применением алкоголята натрия. К раствору, содержащему 7-триэтилсилил-баккатин III (100 мг, 0,143 ммоля) в 1 мл ТГФ, при -45oC по каплям добавляют 0,143 мл 1М раствора гексаметилдисилазида натрия в ТГФ. После выдерживания в течение 1 ч при -45oC к смеси добавляют по каплям раствор (+)-цис-1-бензоил-3триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммоля) в 1 мл ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и 60/40 этилацетат/гексан. После выпаривания органического слоя получают остаток, который очищают при помощи быстрой хроматографии с последующей перекристаллизацией для получения 108 мг (70%) (2'R,3'S)-2',7-бис)триэтилсилилтаксола.
Контрольный пример, соответствующий примеру 1. В раствор 100 мг (0,143 ммол. ) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют раствор 274 мг (0,715 ммол.) цис-1- бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в 1 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают выходом непрореагировавшие исходные материалы.
Контрольный пример, соответствующий примеру 5. В раствор 200 мг (0,286 ммол. ) 7-триэтилсилилбаккатина III в 2 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют раствор 620 мг цис-1-бензоил-3-триэтил- силилокси-4-(1-нафтил)-азетидин-2-она (1,43 ммол.) в 2 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель, получая с полной рекуперацией непрореагировавшие исходные материалы.
Контрольный пример, соответствующий примеру 4. В раствор 200 мг (0,286 ммол. ) 7-триэтилсилилбаккатина III в 2 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют раствор 620 мг цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(2-нафтил)-азетидин-2-она (1,43 ммол. ) в 2 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель, получая с количественной рекуперацией непрореагировавшие исходные материалы.
Контрольный пример, соответствующий примеру 6. В раствор 200 мг (0,286 ммол. ) 7-триэтилсилилбаккатина III в 2 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют раствор 590 мг цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-метоксифенил)-азетидин-2-она (1,43 ммол.) в 2 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель, получая с количественной рекуперацией непрореагировавшие исходные материалы.
Контрольный пример, соответствующий примеру 7. В раствор 200 мг (0,286 ммол. ) 7-триэтилсилилбаккатина III в 2 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют раствор 595 мг цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(4-хлорфенил)-азетидин-2-она (1,43 ммол.) в 2 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель, получая с количественной рекуперацией непрореагировавшие исходные материалы.
Пример 10. Получение 2',7-гидроксиблокированного таксола с использованием алкоксида магния. В раствор 100 мг (0,143 ммол.) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,048 мл 3,0 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. По истечении 1 ч выдержки при -45oC в смесь по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммол.) в 1 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч перед добавлением 1 мл 10% -ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией, получая 148 мг (96%) (2'R,3'S)-2',7- (бис)триэтилсилилтаксола.
Пример 11. Получение 2',7-гидроксиблокированного таксола с использованием алкоксида калия. В раствор 100 мг (0,143 ммол.) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,286 мл 0,5 М раствора калийгексаметилдисилазида в толуоле. По истечении 1 ч выдержки при -45oC в смесь по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммол.) в 1 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч перед добавлением 1 мл 10% ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией, получая 1,39 мг (90%) (2'R,3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола.
Таксол с использованием алкоксида цинка. В раствор 100 мг (0,143 ммол.) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,286 мл 0,5 М раствора калийгексаметилдисилазида в толуоле. По истечении 15 мин добавляли 32 мг (0,143 ммол.) цинкхлориддиметоксиэтанового комплекса. По истечении дополнительного 1 ч выдержки при -45oC смесь подогревают до 0oC и в смесь по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммол.) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при 0oC в течение 3 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией, получая 139 мг (90%) (2'R,3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола.
Таксол с использованием алкоксида кадмия. В раствор 100 мг (0,143 ммол.) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,286 мл 0,5 М раствора калийгексаметилдисилазида в толуоле. По истечении 15 мин добавляли 26 мг (0,143 ммол.) безводного хлорида кадмия. По истечении дополнительного 1 ч выдержки при -45oC смесь подогревают до 0oC и в смесь по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммол.) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при 0oC в течение 3 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией, получая 131 мг (85%) (2'R,3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксола.
(2'R, 3'S)-2', 7-(бис)триэтилсилилтаксол с использованием алкоксида натрия. Раствор 100 мг (0,143 ммол.) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют в суспензию 3,5 мг гидрида натрия в 0,5 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC в течение 6 ч, затем охлаждают до -45oC и в смесь по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммол.) в 1 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 10 ч перед добавлением 1 мл 10% -ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией, получая 98 мг (64%) (2'R,3'S)-2',7- (бис) триэтилсилилтаксола.
(2'R, 3'S)-2',7-(бис)триэтилсилилтаксол с использованием алкоксида титана. В раствор 100 мг (0,143 ммол.) 7-триэтилсилилбаккатина III в 1 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,087 мл 1,63 М раствора BuLi в гексане. После выдержки в течение 1 ч при -45oC раствор охлаждают до -78oC и добавляют в него 0,140 мл 1,0М раствора четыреххлористого титана в хлористом метилене. Раствор подогревают до -45oC и в смесь по каплям добавляют раствор (+)-цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она (82 мг, 0,215 ммол.) в 1 мл ТГФ. Раствор подогревают до 0oC и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч перед добавлением 1 мл 10%-ного раствора AcOH в ТГФ. Смесь разделяют на насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают высокоскоростной хроматографией с последующей перекристаллизацией, получая 129 мг (84%) (2'R,3'S)-2',7-(бис)- триэтилсилилтаксола.
Claims (6)
1. Алкоголяты металлов общей формулы
где Т1 водород или оксизащитная группа;
Z ОТ2- или -ОСОСН3-группа, где Т2 водород или оксизащитная группа;
М металл;
Ас ацетил;
Ph фенил.
где Т1 водород или оксизащитная группа;
Z ОТ2- или -ОСОСН3-группа, где Т2 водород или оксизащитная группа;
М металл;
Ас ацетил;
Ph фенил.
2. Алкоголят по п.1, в котором M Li, Mg, Na, K или Ti.
3. Алкоголят по п.1, в котором М литий.
4. Алкоголят по п.1, в котором М литий, Z -ОТ2-группа, где Т2 оксизащитная группа.
5. Алкоголят по п.4, в котором Т1 и Т2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из 1-этоксиэтила, 2,2,2-трихлорэтоксиметила, триалкилсилила и триарилсилила.
Приоритет по пунктам:
23.09.91 по пп.1 4.
23.09.91 по пп.1 4.
03.04.92 по п.5.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US07/763.805 | 1991-09-23 | ||
| US07/763805 | 1991-09-23 | ||
| US07/862778 | 1992-04-03 | ||
| US07/862,778 US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1992-04-03 | Metal alkoxides |
| US07/862.778 | 1992-04-03 | ||
| PCT/US1992/007952 WO1993006094A1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Metal alkoxides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94019168A RU94019168A (ru) | 1995-11-10 |
| RU2098413C1 true RU2098413C1 (ru) | 1997-12-10 |
Family
ID=27117339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9494019168A RU2098413C1 (ru) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Алкоголяты металлов |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5229526A (ru) |
| EP (1) | EP0605638B1 (ru) |
| JP (1) | JP3320416B2 (ru) |
| CN (1) | CN1058714C (ru) |
| AT (1) | ATE184004T1 (ru) |
| AU (1) | AU643911B2 (ru) |
| CA (1) | CA2098568C (ru) |
| CZ (1) | CZ289299B6 (ru) |
| DE (1) | DE69229916T2 (ru) |
| DK (1) | DK0605638T3 (ru) |
| ES (1) | ES2137951T3 (ru) |
| FI (1) | FI109796B (ru) |
| HU (1) | HU225914B1 (ru) |
| IL (1) | IL103192A (ru) |
| MX (1) | MX9205370A (ru) |
| MY (1) | MY128481A (ru) |
| NO (1) | NO305120B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ244458A (ru) |
| PH (1) | PH30213A (ru) |
| PT (1) | PT100884B (ru) |
| RU (1) | RU2098413C1 (ru) |
| TW (1) | TW368502B (ru) |
| UA (1) | UA41287C2 (ru) |
| WO (1) | WO1993006094A1 (ru) |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA926829B (en) * | 1991-09-23 | 1993-03-15 | Univ Florida State | Novel substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284864A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| FR2698363B1 (fr) * | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| JP3431155B2 (ja) * | 1993-01-15 | 2003-07-28 | フロリダ・ステート・ユニバーシティー | １０−デスアセトキシバッカチンｉｉｉの製法 |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| AU689770B2 (en) * | 1993-03-05 | 1998-04-09 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5547981A (en) * | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| PT690712E (pt) * | 1993-03-22 | 2002-05-31 | Univ Florida State | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo |
| DE69433355T2 (de) * | 1993-03-22 | 2004-05-27 | Florida State University, Tallahassee | Taxane ohne die c-9 oxo gruppe und diese enthaltende pharmazeutische präparate |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| NZ511762A (en) * | 1993-07-19 | 2003-09-26 | Univ British Columbia | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5622986A (en) * | 1993-10-20 | 1997-04-22 | Enzon, Inc. | 2'-and/or 7-substituted taxanes |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| FR2718137B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| FR2722191B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| AU4133096A (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-23 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6458976B1 (en) | 1994-10-28 | 2002-10-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| AU728057B2 (en) * | 1995-09-13 | 2001-01-04 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| IL126856A0 (en) * | 1996-05-06 | 1999-09-22 | Univ Florida State | 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| US5973170A (en) * | 1996-09-25 | 1999-10-26 | Napro Biotherapuetics, Inc. | C-7 metal alkoxides of baccatin III |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US5914411A (en) * | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6066749A (en) * | 1998-05-01 | 2000-05-23 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis |
| US6448417B1 (en) | 1998-05-01 | 2002-09-10 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-cbz 10-deacetylbaccatin III |
| US6048990A (en) * | 1998-05-01 | 2000-04-11 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for selective acylation of C-2'-O-protected-10-hydroxy-taxol at the C-10 position |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| US6143902A (en) * | 1999-06-21 | 2000-11-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof |
| US6136999A (en) * | 1999-06-21 | 2000-10-24 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| US6548293B1 (en) | 1999-10-18 | 2003-04-15 | Fsu Research Foundation, Inc. | Enzymatic process for the resolution of enantiomeric mixtures of β-lactams |
| US7063977B2 (en) * | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| KR20050044621A (ko) * | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
| US6703599B1 (en) * | 2002-01-30 | 2004-03-09 | Microsoft Corporation | Proximity sensor with adaptive threshold |
| EP1562927B1 (en) * | 2002-10-09 | 2009-05-13 | Chatham Biotec Ltd. | Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof |
| US7030253B2 (en) * | 2003-08-07 | 2006-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US20050272807A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| US20050288520A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| JP2006302679A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Seiko Epson Corp | 導電膜の形成方法、及び電子機器の製造方法 |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| EP2330101A1 (en) * | 2006-10-20 | 2011-06-08 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline docetaxel |
| CN101289432B (zh) * | 2007-04-20 | 2010-12-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 异丝氨酸酯衍生物及其制备方法 |
| EP2285792A2 (en) * | 2008-05-07 | 2011-02-23 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101096282B1 (ko) | 2009-04-24 | 2011-12-20 | 주식회사 삼양제넥스 | 탁산 유도체를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1992
- 1992-04-03 US US07/862,778 patent/US5229526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 IL IL103192A patent/IL103192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 PH PH44959A patent/PH30213A/en unknown
- 1992-09-21 MY MYPI92001683A patent/MY128481A/en unknown
- 1992-09-21 PT PT100884A patent/PT100884B/pt active IP Right Grant
- 1992-09-22 UA UA94005359A patent/UA41287C2/ru unknown
- 1992-09-22 EP EP92921317A patent/EP0605638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 AU AU26888/92A patent/AU643911B2/en not_active Ceased
- 1992-09-22 WO PCT/US1992/007952 patent/WO1993006094A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-22 JP JP50627793A patent/JP3320416B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 MX MX9205370A patent/MX9205370A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 ES ES92921317T patent/ES2137951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 AT AT92921317T patent/ATE184004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 RU RU9494019168A patent/RU2098413C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 CZ CZ1994662A patent/CZ289299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 CA CA002098568A patent/CA2098568C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 DE DE69229916T patent/DE69229916T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 HU HU9400831A patent/HU225914B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 DK DK92921317T patent/DK0605638T3/da active
- 1992-09-23 CN CN92112482A patent/CN1058714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 NZ NZ244458A patent/NZ244458A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 TW TW081108376A patent/TW368502B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 FI FI941323A patent/FI109796B/fi active
- 1994-03-22 NO NO941020A patent/NO305120B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Green et al. JACS. 1988, 110, с.5917. US, 4418470, кл.C 07D 305/14, 1984. US, 4924011, кл.C 07D 305/14, 1991. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| EP0568203B1 (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| US5274124A (en) | Metal alkoxides | |
| EP0400971B1 (en) | Method for preparation of taxol | |
| US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
| US5723634A (en) | Metal alkoxide compounds | |
| EP1193252B1 (en) | Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides | |
| EP0690853B1 (en) | Taxanes prepared by beta-lactams and ammonium alkoxides | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| IE74154B1 (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| US7074945B2 (en) | Metal alkoxide taxane derivatives | |
| AU647971C (en) | Preparation of isoserine ester and taxane | |
| IL103191A (en) | Semisynthesis of the history of Texan using metallic and beta alkoxides, and their intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090923 |