JPH07502982A - 金属アルコキシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 金属アルコキシド 艮ｊＬｌ願４」Ｌ男 本願は、１９９１年９月２３日出願の米国特許出願第０７／７６３．８０５号の 一部継続出願である１９９２年４月３日出願の米国特許出願第０７／８６２．７ ７８号の一部継続出願である。

兄」１の」Ｌ！ 本発明は、タキソール、タキソテアー及び生物活性を有するその他のタキサン誘 導体のようなバッカチンＩＩＩ及び１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの誘導体 の製造に有用な新規な金属アルコキシドに関する。

テルペンに属するタキサン群（タキソールもその一員であるが）は、生物学及び 化学の両分野において相当な興味を引きつけてきた。タキソールは、広範囲にわ たる抗白血病及び腫瘍抑止活性を有する有望な癌化学療法剤である。タキソール は下記の構造 を有する。この有望な活性のために、タキソールはフランス及び米国の両国にお いて現在臨床試験を受けているこれらの臨床試験のためのタキソールの供給は、 現在タキサス・ブレビホリア（ｔａｘｕｓ　ｂｒｅｖｉｆｏｌｌｉａ　Ｗｅｓｔ ｅｒｎＹｅｗ　、いちい科）の樹皮により提供されている。しかし、タキソール は、成育が遅いこれらの常緑樹の樹皮中に少量でしか見出されず、従ってこの限 られたタキソールの供給が需要を満たさないであろうということが大きな関心事 となっている。従って、化学者は、近年、そのエネルギーをタキソールの製造の ための実行可能な合成法を見出そうとすることに費やしている。しかし、結果は 全く満足できるものではなかった。

提案された一つの合成法は商業的に入手できる化学薬品から四環式タキサン核を 合成することにに向けられている。タキソールと同類のタクスシンの合成がホル トン代地によりＪ　Ａ　ＣＳ　１１０．６５５８（１９８８）に報告された。こ の方法においてなされた進歩にかかわらず、タキソールの最終的な全合成はそれ でも多分に多工程であり、長たらしく、経費のかかる方法である。

また、タキソールを製造するための別の方法がグリーン代地ニ、、Ｊ：　’）　 Ｊ　Ａ　ＣＳ　１１０．５９１７（１９８ｇ）に報告された。

これは、次式（ＩＩ） の構造を有するタキソールの類似体である１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの 使用を包含する。１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩは、タキサス・バカツタ（ ＴａＸｕＳｂａＣＣａｔａ　、いちい科）の針葉から得ることができるのでタキ ソールよりも容易に入手することができる。グリーン民地の方法によれば、１０ −デアセチルバラ力チンＩＩＩは、Ｃ−ｔＯアセチル基を結合させ、かつ、Ｃ− １３アルコールをβ−アミドカルボン酸酸単位によりエステル化することによっ てＣ−１３β−アミドエステル側鎖を結合させることによりタキソールに変換さ れる。この方法は比較的少ない工程を必要とするが、β−アミドカルボン酸単位 の合成が低収率で進行する多工程の方法であり、またカップリング反応は長たら しく、かつ、低収率で進行する。しかし、このカップリング反応は、タキソール 又はタキソールの生物活性誘導体のあらゆる意図された合成において要求される 重要な工程である。何故ならば、Ｃ−１３におけるβ−アミドエステル側鎖の存 在が抗腫瘍活性に対して要求されることがワ二代地によりＪ最近、コリン民地の 米国特許第４，８１４，４７０号に、次式（ＩＩＩ） （ここで、Ｒ”は水素又はアセチルを表わし、Ｒ”及びＲ”の一方はヒドロキシ を表わし且つ他方はｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす表わす） のタキソール誘導体並びにそれらの立体異性体及びその混合物がタキソール（Ｉ ）よりも相当に大きい活性を有することが報告された。

コリン民地の米国特許第４，８１４，４７０号によれば、一般式（ＩＩＩ）の物 質は、一般式（ｒｖ）（ここで、Ｒｏはアセチル又は２，２．２−トリクロルエ トキシカルボニル基を表わす） の化合物にＮ−クロルカルバミン酸ｔ−ブチルのナトリウム塩を作用させ、次い で２，２．２−）リクロルエトキシ力ルボニル基を水素により置換することによ って得られる。しがし、この方法は、分離しなければならない異性体の混合物を 含有し、その結果一般式（ｍの物質の製造に使用されるバッヵチン■ＩＩ又は１ ｏ−デアセチルバラ力チンＩＩＩの全てが一般式（ＩＩＩ）の物質に変換される わけではないことがデニス代地の米国特許第４．９２４゜０１１号に報告されて いる。

また、コリン民地の方法に改良を加えようと、デニス代地は、一般式（Ｖ） （ここで、Ｒｏは水素又はアセチルを表わす）のバッカチンＩＩＩ又は１０−デ アセチルバラ力チンエＩＩの誘導体を製造するための種々の方法を開示している が、この方法では、一般式（ＶＩ） （ここで、Ｒｒはヒドロキシ保護基である）の酸を一般式（ＶＩＩ） （ここで、Ｒ２はアセチルヒドロキシ保護基であり、Ｒ１はヒドロキシ保護基で ある） のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基Ｒ，，Ｒ。

及び要すればＲ２を水素で置換している。しかし、この方法は、比較的厳しい条 件を使用し、低い転化率で進行し、最適とはいえないような収率を与える。

タキソール及びその他の可能性ある抗腫瘍剤の合成において残っている大きな困 難は、Ｃ−１３酸素が活性化されているバッカチンＩＩＩ及び１０−セアセチル バッカヂンＩＩＩがないことである。このような誘導体の開発は高い収率でβ− アミドエステル側鎖の結合を行うことを可能にし、タキソール並びにいろいろと 変えられた核置換基のセット又は変性されたＣ−１３側鎖を有する関連抗腫瘍剤 の合成を容易にさせるであろう。

また、タキソールの合成において出（わす他の大きな困難は、Ｃ−１３のβ−ア ミドエステル側鎖を結合させるための既知の方法が一般的にいって十分にジアス テレオ選択性でないことである。従って、結合中に所望のジアステレオマーを得 るためには側鎖先駆体を光学活性形態で製造しなければならない。

免豆立Ｕ 従って、本発明の主題は、高い収率でβ−アミドエステル側鎖の結合を行うこと を可能にする活性化されたバッカチンＩＩＩ及び１０−デアセチルバラ力チンＩ ＩＩ誘導体を提供するっこと、側鎖先駆体のラセミ体混合物の使用を可能にし、 しかして該先駆体をそれぞれの異性体形態に分離するための高価で時間のかかる 分離法の要求を除く上記のような誘導体を提供するっこと、そして多種多様な側 鎖を有するタキサンの製造をかのうにする上記のような誘導体を提供することで ある。

したがって、概略すれは、本発明は次式（１）（ここで、Ｔ、は水素又はヒドロ キシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ、又は−〇Ｃ０ＣＨ，であり、Ｔ２は水素又はヒ ドロキシ保護基であり、Ｍは金属、好ましくはＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ％Ｋ又はＴｉで あり、Ｐｈはフェニルであるを有する金属アルコキシドに関する。

本発明のその他の目的及び特色は以下の説明から明らかになろうし、また以下で 指摘する。

１旦皇五ｌ 金属アルコキシド（１）は、バッカチンＩＩＩ及び（又は）１０−デアセチルバ ラ力チンＩＩＩの活性化された誘導体であり、タキソール、タキソテアー及びそ の他の生物活性タキサン誘導体の製造法において特に荷用性を有する０本発明に 従えば、金属アルコキシド（１）はβ−ラクタム（２）と反応されてβ−アミド エステル中間体を生成する。この中間体は次いで生物活性タキサン誘導体に変換 される。

β−ラクタム（２）は、次式 ％式％ Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール であり、 Ｒ１及びＲ４は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 ヘテロアリール又はアシルであり、ただしＲ，及びＲ４は共にアシルではなく、 Ｒ２は−ＣＯＲ、、、−ＣＯＯＲＩＯ，−ＣＯ３Ｒ１０、−ＣＯＮＲ，Ｒ，、、 −８Ｏ１Ｒ１１又は−Ｐ　ＯＲ１ａＲ１−であり、 Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、 ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、Ｒ ，はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフ ヒドリル保護基であり、Ｒ，は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール又はヘテロアリールであり、 Ｒ，はアミノ保護基であり、 Ｒｌｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はへテロアリールであ り、 Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、　Ｏ Ｒ＋。又は−ＮＲ，Ｒ，、であり、Ｒ１２及びＲ＋ｓは独立してアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝ｏＲ１ｏ又は−ＮＲ，Ｒ， ４であり、 Ｒ３４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はへテロアリー ルである） を有する。

本発明に従えば、β−ラクタム（２）のＲ５は、好まＬ＜４；１−ＣＯＲ，、（ ここで、Ｒ＋。はアリール、ヘテロアリール、ｐ−置換フェニル又は低級アルコ キシであり、最も好ましくはフェニル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ（ｔ Ｂｕｏ、即ち（ＣＨ，）、Ｃｏ−）又は（ココテ、ＸはＣ１，Ｂ　ｒ、Ｆ、ＣＨ ａ　Ｏ−又はＮｏ。

−である） である）である。Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、水素又は低級アルキルである。

Ｒ１は、好ましくは、アリール、最も好ましくはナフチル、フェニル、（ここで 、Ｘは上で定義した通りであり、Ｍｅはメチルであり、Ｐ　ｈはフェニルである ） である。Ｒ，は、好ましくは、−ＯＲ，、−ＳＲ，又は−ＮＲ，Ｒ，（ここで、 Ｒａ、Ｒ−及びＲ８はそれぞれヒドロキシ、スルフヒドリル及びアミン保護基で あり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロア リールである）のうちから選択される。最も好ましくは、Ｒ１は一０Ｒ６（ここ で、Ｒ８はトリエチルシリル（ＴＥＳ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）又は２， ２．２−トリクロルエトキシメチルである）である。

β−ラクタムのアルキル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアル キル）基は、好ましくは、主鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個 までの炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖 状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。

β−ラクタムのアルケニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているア ルケニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１ ５個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。それらは、直鎖状又は 分岐鎖状であってよく、エチニル、プロペニル、インプロペニル、ブテニル、イ ソブテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。

β−ラクタムのアルキニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているア ルキニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１ ５個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。それらは、直鎖状又は 分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、インブチニル、ヘブ チニル、ヘキシニルなどを包含する。

β−ラクタムのアリール部分（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているア リール部分）は、６〜１５個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、β −ナフヂルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、保護されたヒドロ キシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニ トロ、アミノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである 。

前記したように、β−ラクタム（２）のＲ１は、−ＯＲ，（ここで、Ｒ１１はア ルキル、アシル、エトキシエチルＥＥＥ＞、トリエチルシリＪＬ、（ＴＥＳ）、 ２，２．２−トリクロルエトキシメチル、或いはその他のヒドロキシル保護基、 例えばアセタール及びエーテル（即ち、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオ キシメチル）、エステル（例えば酢酸エステル）、炭酸エステル（例えば炭酸メ チル）、アルキル及びアリールシリル（例えばトリエチルシリル、トリメチルシ リル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメチルへテロ アリールシリル及びトリイソプロピルシリル）などである。ヒドロキシル基のた めの各種の保護基及びその合成ジョンウィリーアンドソンズ社、１９８１）に見 出される。選択されるヒドロキシル保護基は、タキソール中間体のエステル結合 又はその他の置換基を乱さないように十分に温和な条件下で、例えば４８％ＨＦ 、アセトニトリル、ピリジン又は０．５％ＨＣ１／水／エタノール及び（又は） 亜鉛、酢酸中で容易に除去されねばならない前記したように、Ｒ７はスルフヒド リル保護基であってよ（、Ｒ，はアミン保護基であってよい。スルフヒドリル保 護基としては、ヘミチオアセタール、例えばｌ−エトキシエチル及びメトキシメ チル、チオエステル又はチオカルバメートが含まれる。アミン保護基としてはカ ルバメート、例えば２，２．２−トリクロルエチルカルバメート又はｔ−ブチル カルバメートが含まれる。各種のスルフヒドリル及びアミン保護基が上記のグリ ーン氏の文献に見出される。

β−ラクタム（２）は下記の化学式Ａ及びＢに例示されるように、容易に入手で きる物質から製造することができる。

化学式Ａ 上記の化学式において、反応剤及び条件は次の通りである。

（ａ）トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２．２５℃、１８時間 （ｂ）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、ＣＨ。

ＣＮ、−１０℃、１０分間 （ｃ）ＫＯＨ，ＴＦＨ，Ｒ２０，０℃、３０分間（ｄ）エチルビニルエーテル、 ＴＨＦ、トルエンスルホン酸（触媒）、０℃、１．５時間 （ｅ）ｎ−ブチルリチウム、エーテル、−７８℃、１０分間；塩化ベンゾイル、 −７８℃、１時間（ｆ）　リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ、−７８℃〜 −５０℃ （ｇ）リチウムへキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、−７８℃〜０℃ （ｈ）ＴＨＦ、−７８℃〜２５℃、１２時間原料は容易に入手できるものである 。化学式Ａにおいて、塩化α−アセトキシアセチルはグリコール酸から製造され 、そして第三アミンの存在下にこれはアルデヒドとｐ−メトキシアニリンとから 製造されたイミンと縮合環化して１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ −４−アリールアゼチジン−２−オンを与える。ｐ−メトキシフェニル基は硝酸 第二セリウムアンモニウムによる酸化によって容易に除去することができ、アシ ルオキシ基は斯界において経験される条件と類似の標準的な条件で加水分解され て３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを与えることができる。

３−ヒドロキシル基は１−エトキシエチル基により保護されるが、種々の標準的 な保護基、例えばトリエチルシリル基又はその他のトリアルキル（又はアリール ）シリル基により保護することができる。化学式Ｂにおいて、α−トリエチルシ リルオキシ酢酸エチルはグリコール酸から容易に製造される。

ラセミ形態のβ−ラクタムは、保護する前に相当する２−メトキシ−２−（トリ フルオルメチル）フェニル酢酸エステルの再結晶によって純粋なエナンチオマー に分割することができる。しかし、β−アミドエステル側鎖が結合する後記の反 応は非常にジアステレオ選択性であるという利点を有し、従って側鎖先駆体のラ セミ混合物の使用を可能にさせる。

化学式への３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン 及び反応式Ｂの３−（１−トリエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン −２−オンは、−７８℃又はそれ以下において塩基、好ましくはｎ−ブチルリチ ウム及び塩化アシル、クロルぎ酸アルキル、塩化スルホニル、塩化ホスフィニル 又は塩化ホスホリルで処理することによってβ−ラクタム（２）に変換すること ができる。

好ましくは、金属アルコキシドは、タキサン核の２〜４個の環及びＣ−１３ヒド ロキシル基を有するアルコールを有機金属化合物と適当な溶媒中で反応させるこ とにより製造される。最も好ましくは、アルコールは保護されたバッカチンＩＩ Ｉ　、特に７−０−トリエチルシリルバラ力チンＩＩＩ　（これはグリーン代地 によりＪＡＣ３１１０５９１７（１９８８）に記載の方法又はその他の方法によ り得ることができる。）又は７，１０−ビスー〇−トリエチルシリルバッ力チン ＩＩＩである。

グリーン代地の文献に報告されているように、１０−デアセチルバラ力チンＩＩ Ｉは下記の反応式に従って７−０−トリエチルシリル−１０−デアセチルバラ力 チンＩＩＩに変換される。注意深く最適化された条件であると報告された条件下 では、１ｏ−デアセチルバッカチ：／　ＩＩＩは２０当量（’）　（Ｃ＊　Ｈｓ 　）　ｓ　Ｓ　ｉ　Ｃ１とアルゴン雰囲気下に２３℃で５０ｍ１のピリジン（１ ０−デアセチルバッカチンエＩＩの１ミリモル当たり）の存在下に２０時間反応 させて反応生成物として７−ドリエチルシリルー１０−デアセチルバラ力チンエ ＩＩ　（４ａ）を精製後に８４〜８６％の収率で与える。

次いで、この反応生成物（４ａ）をアルゴン雰囲気下に５当量（７）ＣＨ，ＣＯ Ｃｌ及び２５ｍ１（７）ピリジン（１ミリモルの（４ａ）当たり）でＯ”Ｃで４ ８時間アセチル化させて７−０−）リエチルシリルバッヵチンＩＩＩ　（４ｂ） を８６％の収率で与える。グリーン代地のＪＡＣ３、貝０．５９１７−５９１８ （１９８８）を参照されたい。

別法として、７−ドリエチルシリルー１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ　（４ ａ）はＣ−１０酸素を酸不安定性のヒドロキシル保護基により保護することがで きる。例えば、ＴＨＦ中で（４ａ）をｎ−ブチルリチウムにより処理し、次いで ０℃で塩化トリエチルシリル（１，１モル当量）で処理すると７．ｌＯ−ビスー ｏ−ｔ−リエチルシリルバッカチンＩＩＩ　（４ｃ）が９５％の収率で得られる 。また、（４ａ）は過剰のエチルビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン酸 により処理することによって７−０−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシ エチル）バッカチンＩＩＩ　（４ｄ）に９０％の収率で変換することができる。

これらの製造は下記の反応式によって例示される。

７−０−トリエチルシリルバラ力チンＩＩＩ誘導体（４ｂ、４ｃ又は４ｄ）は、 次の化学反応式に示すように、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で ｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物と反応させて１３−０−リチウム− ７−０−トリエチルシリルバラ力チンＩＩＩ誘導体（５ｂ、５Ｃ又は５ｄ）を形 成させる。

また、下記の反応式に例示するように、１３−０−リヂウムー７−０−トリエチ ルシリルバツ力チンＩＩＩ誘導体（５ｂ、５Ｃ又は５ｄ）はβ−ラクタム（２） と反応して、Ｃ−７及びＣ−２°ヒドロキシル基がトリエチルシリル又は１−エ トキシエチル基で保護された中間体（６ｂ、６ｃ又は６ｄ）を与える。次いで、 トリエチルシリル及びエトキシエチル基は、エステル結合又はタキサン置換基を 乱さないように温和な条件で加水分解される（ここで、Ｔ、はヒドロキシ保護基 であり、Ｍは金属でり、ｐｈはフェニルであり、Ａｃはアセチルであり、Ｒ１〜 Ｒｓは上で定義した通りである） 金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、ＩＩＩ　Ａ族、 ランタニド若しくはアクチニド族の元素、又は遷移族の金属、ＩＩＩ　Ａ族、Ｉ ＶＡ族、ＶＡ族又はＶＩＡ族の金属である。好ましくは、ＭはＩＡ族、ＩＩＡ族 又は遷移族の金属であり、最も好ましくはリチウム、マグネシウム、ナトリウム 、カリウム又はチタンであるアルコールの金属アルコキシドへの変換及びタキソ ールの最終の合成は共に同：〕反応容器において行なうことができる。好ましく は、反応容器において金属アルコキシドを形成させた後にβ−ラクタムを反応容 器に添加す有機金属化合物であるｎ−ブチルリチウムは、バッカチンＩＩＩ又は １０−デアセチルバラ力チンＩＩＩを相当する金属アルコキシドに変換するのに 好んで使用されるが、その他の金属置換体、例えばリチウムジイソプロピルアミ ド、その他のリチウム又はマグネシウムアミド、臭化エチルマグネシウム、臭化 メチルマグネシウム、その他の有機リチウム化合物、その他の有機マグネシウム 化合物、有機ナトリウム、有機チタン、有機ジルコニウム、有機亜鉛、有機カド ミウム又は有機カリウム又はこれらの相当するアミドも使用することができる。

有機金属化合物は容易に入手することができるし、又は有機ハロゲン化物を金属 により還元することを包含する通常の方法によって製造することができる。この 場合にはハロゲンハロゲン化低級アルキルが好ましい。例えば、臭化ブチルは、 下記の式 で示されるように、ジエチルエーテル中でリチウム金属と反応させてｎ−ブチル リチウム（８液を与えることができる。

別法として、リチウムアルコキシドは、ハロゲン化金属との交換を受けるように 誘発させてアルミニウム、硼素、セリウム、カルシウム、ジルコニウム又は亜鉛 のアルコキシドを形成させることができる。

ＴＨＦが反応混合物の好ましい溶媒であるが、ジメトキシエタンのようなその他 のエーテル溶媒又は芳香族溶媒も好ましい。反応剤があまりにも溶解性でないい くつかのハロゲン化溶媒及びいくつかの直鎖状炭化水素を含むある種の溶媒は適 さない。その他の溶媒も他の理由から適当でない。例えば、エステルは、ｎ−ブ チルリチウムのようなある種の有機金属化合物と共に使用するにはその非相溶性 のために適切ではない。

なお、上で開示した反応式はタキソール、タキソテアー及びその他のタキサン誘 導体の合成について特に説明したものであるが、それはβ−ラクタムか又は四環 式金属アルコキシドのいずれかを変更して使用することによりその他の化合物を 得ることができる。従って、β−ラクタム及び四環式金属アルコキシドは、天然 又は非天然の原料から誘導させて、本発明において意図されるその他の合成タキ ソール、タキソール誘導体、１０−デアセチルタキソール並びにこれらのエナン チオマー及びジアステレオマーを製造することができる。

また、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性であるという重要な利点を有 する。従って、側鎖先駆体のラセミ体混合物を使用することができる。このため 、ラセミ形のβ−ラクタムをその純粋なエナンチオマーに分割する必要がないの で、相当な経費の節約を図ることができる。さらに、従来法と比較して少ない、 例えば６０〜７０％も少ない側鎖先駆体が要求されるだけであるからさらに経費 の節約が図られる。

下記の実施例は本発明を例示するものである。

例」２ ラセミ形β−ラクタムからの２°−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキ ソール、続いてタキソールの製造 ７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２０ｍ　ｇ、０．０２８ミリモル） を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一７８℃の溶液に０．１７ｍ１の０．１６４Ｍ のｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−７８℃で３０分間後に、ｃｉｓ−１ −ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２− オン（４７，５ｍｇ％０．１４ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液 を上記混合物中に滴下した。溶液な０℃にゆっくりと加温しく１．５時間）、次 いで０℃で１時間攪拌し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。

混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間 で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロ マトグラフィーにより精製して２３ｍｇ　（８０％）の（２’　Ｒ。

３°５）−２’　−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソール及び３． ５ｍｇ　（１３％）の２°、３°−エビ（２°Ｓ、３’　Ｒ）−２”−二トキシ エチル−７−トリエチルシリルタキソールを得た。

５ｍｇの（２°Ｒ，３°５）−２’　−二トキシエチル−７−トリエチルシリル タキソール試料を２ｍｌのエタノールに溶解し、０．５ｍｌの０．５％ＨＣＩ水 溶液を添加した。混合物を０℃で３０時間撹拌し、５０ｍ１の酢酸エチルで希釈 した。溶液を２０ｍ１の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４ ．５ｍｇ　（理論値の９０％）のタキソールを得た。このものは全ての点から真 正の試料と同一であった。

また、５ｍｇの２°、３°−エビ（２’　Ｓ、３°Ｒ）−２°−エトキシエチル −７−トリエチルシリルタキソール試料を２ｍｌのエタノールに溶解し、０．５ ｍｌの０．５％ＨＣＩ水溶液を添加した。混合物を０℃で３０時間撹拌し、５０ ｍ１の酢酸エチルで希釈した。溶液を２０ｍ１の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で 抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して４．５ｍｇ　（理論値の９０％）の２°、３°−エビタキ ソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。

汎ｌ ラセミ形β−ラクタムからの２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソール、 続いてタキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ 。

０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．０ ８７ｍ１の０．１６３Ｍのｎ＝ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で１ 時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニ ルアゼチジン−２−オン（２７４ｍｇ、０．７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦ に溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで０ ℃で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物を ＮａＨＣＯ，飽和水Ｓ　ｉｆｘと６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液 した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグ ラフィー、次いで再結晶により精製して１３１ｍｇ（８５％）の（２°Ｒ，３° ５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソール及び１５ｍｇ（１０％） の２°、３°−エビ（２°Ｓ、３°Ｒ）−２’、７−（ビス）トリエチルシリル タキソールを得た。

１２１．３ｍｇ　（０，１１２ミリモル）の（２°Ｒ１３°５）−２°、７−（ ビス）トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌの ピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した 。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで２５℃で６時間攪拌した。混合物を重炭 酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発 させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー 及び再結晶により精製して９４ｍｇ　（９８％）のタキソールを得た。これは全 ての点から真正の試料と同一であった。

５ｍｇの（２’　Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソー ルを０．５ｍｌのアセトニトリル及び０．０３ｍ１のピリジンに溶解してなる０ ℃の溶液に０１０９ｍ１の４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間 撹拌し、次いで２５℃で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると５ｍｇの物質が 得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して４ ．６ｍｇ　（理論値の９５％）の２°、３°−エビタキソールを得た。

匠旦 タキソテアーの製造 ７．１０−ビス−トリエチルシリルバラ力チンＩＩＩ　（２００ｍｇ、０．２４ ８ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１ の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間 後に、ｃｉｓ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ −４−フェニルアゼチジン−２−オン（４６７ｍｇ、１．２４ミリモル）を２ｍ ｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液な０℃に加温し 、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。

混合物をＮａＨＣＯ−飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分 液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過す ることにより精製して２８０ｍｇの粗製の２”　、７．１０−トリスートリエチ ルシリルタキソテアーを得た。

２８０ｍｇの上記反応から得られた粗生成物を１２ｍ１のアセトニトリル及び０ ．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液 を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。

混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチ ル溶液を蒸発させると２１５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマ トグラフィーにより精製して１９０ｍｇ（９５％）のタキソテアーを得たにれを メタノール／水から再結晶した。全ての分析及びスペクトルデータは、米国特許 第４，８１４，４７０号においてタキソテアーについて報告されたものと同じで あった。

凱Ａ ３゛−デスフェニル−３’　−（２−ナフチル）タキソールの製造 （ここで、Ｎｐ□は ７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍ　ｇ、０．２８６ミリモル ）を２　ｍ　ｌ　＋７）　Ｔ　ＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５ 時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２− ナフチル）アゼチジン−２−オン（６２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌの ＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、こ の温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合 物をＮａＨＣＯ，ｔａ和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液 した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過する ことにより精製して（２’　Ｒ，３°　５）−２°、７−（ビス）トリエチルシ リル−３°−デスフェニル−３°−（２−ナフチル）タキソール及び少量の（２ ’　Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。

３２０ｍｇ　（０，２８３ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のア セトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍ ｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間 で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して１６６ｍｇ　（６４％）の３°−デスフェ ニル−３’　−（２−ナフチル）タキソールを得た。これをメタノール／水から 再結晶した。

ｍ−９１６４１６５’Ｃ；　［ｃｌ　Ｎａ　−５２，６’　（Ｃｏ、ｏｏｓ、　 ＣＨＣｌ３）　−７，８５（ｍ、　２Ｈ，芳香族　）、　７．７６　（ｍ、　２ Ｍ、芳香族　）、　７．６０　（ｍ。

３Ｈ，芳香族　）、１５２　（ｍ、４Ｈ，芳香族　）、　７．４１　（ｍ、　２ Ｈ。

芳香族　）、　７．０１　（６，Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＩＨ，ＮＨ）、　６．２ ７　（ｓ、　ＬＨ，ＨＩＯ）。

６．２６　（ｄｄ、　Ｊ　ｗ　９．２．９．２　）１ｚ、　ＬＨ，）（１３）、 　５．９７　（ｄｄ、　Ｊ　−８，８，２，５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ３°）、５．６８ ＜ｃｌ、Ｊ−７，１Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２ｆｌ）、４．９３（ｍ、ＬＨ。

Ｈ５）、　４．９２　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ２°）、　４．３９　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ ７）、　４ｊＯ（ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０ａ）、　４．２０　 （ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０（３）、　３．８１　（ｄ、　Ｊ　 −７，１Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ３）、　３．６０　（ｄ、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ、　ｌ ）Ｉ、　２’ＯＨ）、　２．４８　（ｍ、　ＬＨ。

Ｈ２Ｃ）、　２．４５　（ｂｒ、　ＩＨ，７０Ｈ）、　２．３９　（ｓ、　３Ｈ ，４Ａｃ）、　２．３０　（ｍ、　２Ｈ。

Ｈ１４）、　２．２４　（ｓ、　３Ｈ，１０Ａｃ）、　１．８３　（ｍ、　ＬＨ ，Ｈ６１３）、　１．８２　（ｂｒ　ｓ。

３Ｈ，ＭｅｌＢ）、　１．６８　（Ｓ、　ＬＨ，ｌ０Ｈ）、　１．６８　（Ｓ、 　３Ｈ，Ｍｅ１９）、　１．２４　（Ｓ。

３Ｈ，Ｍｅ１７）、　１．１４　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１６）。

匠二 マグネシウムアルコキシドを使用する２°、７−ヒドロキシ保護タキソールの製 造 ７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍ　ｇ、０．１４３ミリモル ）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．０４８ｍ１の３．０Ｍ の臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（ ＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルア ゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、ｏ、２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解 してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で４時 間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣ Ｏ１飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を 蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次い で再結晶により精製して１４８ｍｇ　（９６％）の（２°Ｒ１３°　５）−２° 、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。

匠互 カリウムアルコキシドを使用する２°、７−ヒドロキシ保護タキソールの製造 ７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル） を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶ン夜に０．２８６ｍ１の０．５Ｍ のカリウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液を滴下した。−４５℃で１時間 後に、（＋）　−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４− フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴ ＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その 温度で３時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物 をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液 した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグ ラフィー、次いで再結晶により精製して１３９ｍｇ　（９０％）の（２°　Ｒ， ３°５）−２’　、？−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。

リチウムへキサメチルジシラジドからのりチウムアルコキシドを使用する２°、 ７−ヒドロキシ保護タキソールの製造 ７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル） を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０Ｍの リチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に 、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−ドリエチルシリルオキシー４−フェニ ルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに 溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。

溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨ Ｆｆｆｌ液を添加した。混合物をＮａ　ＨＣＯｓ　Ｕ和水溶液と６０／４０酢酸 エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが 、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１５１ｍ ｇ　（９８％）の（２゜Ｒ，３’　５）−２’　、７−　（ビス）トリエチルシ リルタキソールを得た。

■ リチウムアルコキシド（リチウムへキサメチルジシラジドから）を使用するタキ ソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４ ３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１ の１．ＯＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃ で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プ ロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ％０．１７２ミ リモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液 をＯ”Ｃに加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ 溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ−飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘ キサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを再 結晶により精製して２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−１−リエチルシ リルタキソールを得た。

１１６ｍｇ　（０，１１２ミリモル）の（２°Ｒ，３゜５）−２°−（２−メト キシ−２−プロピルオキシ）−７−トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセ トニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの ４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで２５℃で１ ０時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分 液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これを 再結晶により精製して９５ｍｇ　（９９％）のタキソールを得た。これはすべて の点から真正の試料と同一であった。

匠旦 ナトリウムアルコキシドを使用する２゛、７−ヒドロキシ保護タキソールの製造 ７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル） を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶ン＆に０．１４３ｍ１のＩＭのナ トリウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に 、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニ ルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに 溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で ３時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａ ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機 層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、 次いで再結晶により精製して１０８ｍｇ　（７０％）の（２゛Ｒ，３°　５）− ２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。

以上の説明から、本発明のい（つかの主題が達成されることが理解されよう。

本発明の範回から逸脱することな（、前記の組成及び方法に種々の変更を行うこ とができるので、以上の説明に含まれる全ての事項は例示に過ぎず、制限的なも のと解してはならない。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＣＡ、　Ｃ５，Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＲＵ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（ここで、Ｔ１は水素又はヒドロキシ 保護基であり、Ｚは−ＯＴ２又は−ＯＣＯＣＨ２であり、Ｔ２は水素又はヒドロ キシ保護基であり、Ｍは金属であり、Ａｃはアセチルであり、Ｐｈはフェニルで ある） を有する金属アルコキシド。
2. ２．ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ又はＴｉである請求の範囲１記載の金属アルコキ シド。
3. ３．Ｍがリチウムである請求の範囲１記載の金属アルコキシド。
4. ４．Ｍがリチウムであり、Ｚが−ＯＴ２であり、Ｔ２がヒドロキシ保護基である 請求の範囲１記載の金属アルコキシド。
5. ５．Ｔ１及びＴ２が独立して１−エトキシエチル、２，２，２−トリクロルエト キシメチル、トリアルキルシリル及びトリアリールシリルよりなる群から選択さ れる請求の範囲１記載の金属アルコキシド。