FI109796B - Metallialkoksidit - Google Patents

Metallialkoksidit Download PDF

Info

Publication number
FI109796B
FI109796B FI941323A FI941323A FI109796B FI 109796 B FI109796 B FI 109796B FI 941323 A FI941323 A FI 941323A FI 941323 A FI941323 A FI 941323A FI 109796 B FI109796 B FI 109796B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
taxol
thf
triethylsilyl
mixture
Prior art date
Application number
FI941323A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941323A (fi
FI941323A0 (fi
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Publication of FI941323A publication Critical patent/FI941323A/fi
Publication of FI941323A0 publication Critical patent/FI941323A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109796B publication Critical patent/FI109796B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)

Description

109796
Metallialkoksidit
Viittaus vastaaviin hakemuksiin Tämä hakemus on jatko-osa hakemukselle US-sarjanu-5 mero 07/862 778, rekisteröity 3. huhtikuuta 1992, joka on US-sarjanumeron 07/763 805 C-I-P hakemus, rekisteröity 23. syyskuuta 1991.
Keksinnön tausta Tämän keksinnön kohteena ovat uudet metallialkoksi-10 dit, jotka ovat hyödyllisiä bakkatiini III:n ja 10-dease-tyylibakkatiini III:n johdannaisten, kuten taksoli-, tak-soteri- ja muiden taksaanijohdannaisten, joilla on biologista aktiivisuutta, valmistuksessa.
Terpenttiinien taksaaniperhe, jonka jäsen taksoli 15 on, on erityisen kiinnostava sekä biologian että kemian aloilla. Taksoli on lupaava syövän kemoterapeuttinen aine, jolla on laaja leukemiaa ja kasvaimia inhiboivan aktiivisuuden spektri. Taksonilla on seuraava rakenne: OAc
20 C6HgCONH O 'V „ OH
c6l·^ ^ CI) δΗ
OH iH /TA
• : = oac'^o c6i%oco ϊ0 25
Johtuen tästä lupaavasta aktiivisuudesta taksoreil-la tehdään parhaillaan kliinisiä kokeita sekä Ranskassa että Yhdysvalloissa.
Tällä hetkellä taksolia kliinisiä kokeita varten on 30 saatu Taxus brevifolian (läntinen marjakuusi) kaarnasta. Kuitenkin taksolia on havaittu ainoastaan pieniä määriä näiden hitaasti kasvavien ikivihreiden kaarnassa, mikä aiheuttaa huomattavaa huolta siitä, että taksolin rajoittunut saatavuus ei vastaa kysyntää. Tästä johtuen kemistit 35 ovat monia vuosia käyttäneet voimavarojaan yrittäessään 109796 2 löytää toteuttamiskelpoisen synteettisen menetelmän takso-lien valmistamiseksi. Tähän mennessä tulokset eivät ole olleet täysin tyydyttäviä.
Eräässä ehdotetussa synteettisessä menetelmässä 5 kohteena on tetrasykliinitaksaaniryhmän synteesi kemikaa leista. Of ton et ai. ovat kuvanneet taksolin kongeneerisen taksusiinin valmistusta julkaisussa JACS 110, 6558 (1988). Riippumatta tehdystä edistyksestä, siinä menetelmässä taksolin lopullinen kokonaissynteesi on tästä huolimatta näh-10 tävästi monivaiheinen, vaivalloinen ja kallis menetelmä.
Vaihtoehtoisen menetelmän taksolin valmistamiseksi ovat esittäneet Greene et ai. julkaisussa JACS 110, 5917 (1988) ja se käsittää taksolin kongeneerin, 10-deasetyyli-bakkatiinin lii, jolla on seuraavassa esitetty kaavan II 15 rakenne, käytön: 0H o CII) 20 HoVn /
H A V
·*: Ph_Ac0·—0 . : o 10-deasetyylibakkatiinia III on helpommin saatavissa kuin 25 taksolia, koska sitä voidaan saada Taxus baccatan neulasista. Greene et ai:in menetelmän mukaisesti 10-deasetyy-libakkatiini III muutetaan taksoliksi liittämällä C-10-asetyyliryhmään ja liittämällä C-13-B-amidoesterisivuketju esteröimällä C-13-alkoholi β-aminokarboksyylihappoyksiköl-30 lä. Vaikka tämä lähestymistapa vaatii suhteellisen vähän vaiheita, β-amidokarboksyylihappoyksikön synteesi on moni-vaihemenetelmä, joka etenee alhaisena saantona ja kytken-täreaktio on vaivalloinen ja etenee myös alhaisin saannoin. Kuitenkin tämä kytkentäreaktio on avainvaihe, joka 35 tarvitaan jokaisessa käytetyssä taksolin tai sen biologi- 109796 3 sesti aktiivisen johdannaisen synteesissä, koska Lani et ai. ovat osoittaneet julkaisussa JACS 93, 2325 (1971), että β-amidoesterisivuketjun läsnäolo C13:ssa vaaditaan kasvaimia vastustavalle aktiivisuudelle.
5 Hiljattain ovat Colin et ai. osoittaneet US-paten- tissa nro 4 814 470, että seuraavilla kaavan III taksoli-johdannaisilla on aktiivisuus, joka on huomattavasti korkeampi kuin taksolilla (I).
10 * \ ° SH
vVbC
/ \/ (III)
co-o—< Y
2' CH-R' 1 '-/ ..
C6H5—CH-R1 · 1 OH \ H
15 3' \ OCOCH3 OCOCgHj R' on vety tai asetyyli ja toinen R'':sta ja R''':sta on hydroksi ja toinen on tert-butoksikarbonyyliamino, ja ste-20 reoisomeerisiä muotoja ja seoksia.
Colin et ai:in mukaisesti US-patentissa 4 418 470 yleisen kaavan (III) tuotteet saadaan tert-butyyli-N-kloo-rikarbamaatin natriumsuolan toiminnasta yleisen kaavan tuotetta: ;": 25 R1 O 'O OCOOCH2Cl3 / \/ CIV) co-o-/ x 30 r I OH : h sN/°
CeHj OCOCgHs ; OCOCH3 35 kohtaan, 109796 4 jossa kaavassa R' on asetyyli tai 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyliryhmä, mitä seuraa 2,2,2-trikloorietoksikarbo-nyyliryhmän tai ryhmien korvaaminen vedyllä. Dennis et ai. ovat kuitenkin osoittaneet US-patentissa nro 4 924 Oli, 5 että tämä menetelmä johtaa isomeerien seokseen, joka on erotettava ja tästä johtuen ei kaikkea bakkatiini III:sta tai 10-deaktyylibakkatiini III:sta, joita käytetään yleisen kaavan (IV) valmistuksessa, voida muuttaa yleisen kaavan (III) tuotteeksi.
10 Yrityksessä parantaa Colin et ai:in menetelmää Den nis et ai. ovat esittäneet erilaisen menetelmän bakkatiini III johdannaisten tai 10-deasetyylibakkatiini III johdannaisten, joilla on yleinen kaava
15 R' o o 2H
/\/ (V) co—o—( y
20 CH-OH
OCOCgHj j 0,,¾-CH—NHCOOC(CH3)3 OCOCHg • · • · · ·' valmistamiseksi, • · 25 jossa kaavassa R' on vety tai asetyyli, jossa menetelmässä ,·' happo, jolla on yleinen kaava: s f * i » o—R, . : A Cvt) , ; (ch3)3coconhv / cooh *. 30 Ύ
CeH5 jossa Rx on hydroksi-suo jaryhmä, kondensoidaan taksaani johdannaisella, jolla on yleinen kaava 109796 5 r2o o or3 / \/ Cvii)
HO'\ X
OH^T^hYO^0 : 0COCH3 OCOCeH5 jossa R2 on asetyylihydroksi-suojaryhmä ja R3 on hydroksi-10 suojaryhmä ja suojaryhmät Rlt R3 ja, missä tarkoituksenmukaista, R2 korvataan sitten vedyllä. Kuitenkin tätä menetelmää käytetään suhteellisen ankarissa olosuhteissa, se etenee huonolla konversiolla ja antaa pienempiä kuin opti-misaantoja.
15 Huomattava vaikeus taksolin ja muiden potentiaalis ten kasvaimia vastustavien aineiden synteesissä on bakka-tiini III- ja 10-deasetyylibakkatiini III -johdannaisten, jotka on aktivoitu C-13 hapessa, puute. Tällaisten johdannaisten kehitys mahdollistaisi β-amidoesterisivuketjun 20 liittymisen korkeana saantona ja täten helpottaisi taksolin kuten myös vastaavien kasvaimia vastustavien aineiden, • · joissa on modifioitu ydinsubstituenttien joukko tai modi-fioitu C-13 sivuketju, synteesiä. Toinen taksolin syntee-',· siin liittyvä huomattava vaikeus on, että tunnetut mene- ·’ : 25 telmät β-amidoesterisivuketjun liittämiselle C-13 asemaan, eivät tavallisesti ole riittävän diastreoselektiivisiä. Täten sivuketjuprekursori on valmistettava optisesti aktiiviseen muotoon antamaan haluttu diastereomeeri liittämisen yhteydessä.
30 Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena on aktivoitujen bakkatiini III- ja 10-deasetyylibakkatiini III-johdannaisten valmis-tus, joka mahdollistaa β-amidoesterisivuketjun liittymisen korkeina saantoina, tällaiset johdannaiset, jotka mahdol-35 listavat sivuketjuprekursorin raseemisen seoksen käytön, 109796 6 eliminoiden tarpeen kalliille, aikaavievälle prekursorin erotusmenetelmälle sen vastaaviksi isomeerisiksi muodoiksi ja tällaiset johdannaiset, jotka mahdollistavat taksaa-nien, joissa on suurempi vaihtelevuus sivuketjussa, val-5 mistuksen.
Lyhyesti tämän keksinnön kohteena on metallialkok-sidi, jolla on kaava: 2 o
HoV \ f ^1 ^ phCOO \
AcO »—O
15 jossa Tx on vety tai hydroksisuojaryhmä, Z on -OT2 tai -OCOCH3, T2 on vety tai hydroksisuojaryhmä ja M on metalli, edullisesti Li, Mg, Na, K tai Ti ja Ph on fenyyli.
Muut tämän keksinnön ominaisuudet ja kohteet ovat ilmeisiä ja osittain esitetty seuraavassa.
20 Yksityiskohtainen kuvaus ,. Metallialkoksidit (1) ovat bakkatiini III:n ja/tai , . 10-deasetyylibakkatiini lii:n johdannaisia ja ne ovat eri- tyisen hyödyllisiä menetelmässä taksolin, taksoterin ja ·' muiden biologisesti aktiivisten taksaani johdannaisten val- ·’ : 25 mistuksessa. Tämän keksinnön mukaisesti metallialkoksidit (1) saatetaan reagoimaan β-laktaamin (2) kanssa muodosta-·’ maan β-amidoesteri välituote. Sitten välituote muutetaan biologisesti aktiiviseksi taksaanijohdannaiseksi.
\| B-laktaamilla (2) on yleinen kaava: \ 30 Β,ΝΝ^° : »4—p I »1 : r3 rs ! 35 109796 7 jossa
Rx on -0R6, -SR7 tai -NReR9; r2 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai he-teroaryyli; 5 R3 ja R4 ovat riippumattomasti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai asyyli, edellyttäen kuitenkin, että R3 ja R4 eivät molemmat ole asyyli; R5 on -COR10, -COOR10, -COSR10, -CONReR10, -SOjRn tai -POR12R13; R6 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli 10 tai hydroksisuojaryhmä; R7 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai sulfhydryyli suojaryhmä; R8 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli; 15 Rg on aminosuojaryhmä; R10 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli;
Rn on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli, -OR10 tai -NR8R14; 20 R12 ja R13 ovat riippumattomasti alkyyli, alkenyyli, alky nyyli, aryyli, heteroaryyli, -OR10 tai -NR8R14; ja • R14 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai he- • » ,··! teroaryyli.
Tämän keksinnön mukaisesti R5 β-laktaamissa (2) on 25 edullisesti -COR10, jossa R10 on aryyli, p-substituoitu fe- nyyli tai alempi alkoksi ja edullisimmin fenyyli, metoksi, etoksi, tert-butoksi ("tBuO''; (CH3)3CO-) tai 30 X"O~ jossa X on Cl, Br, F, CH30- tai N02-. Edullisesti R2 ja R4 ovat vety tai alempi alkyyli. R3 on edullisesti aryyli, edullisimmin naftyyli, fenyyli, 109796 8 J3C>. -@e. ^ tai ijj>— jossa X on kuten edellä on määritetty, Me on metyyli ja Ph on fenyyli. Edullisesti Rj valitaan ryhmästä -OR6, -SR7 tai 15 -NR8R9, joissa R6, R7 ja R9 ovat hydroksi, sulfhydryyli ja amiinisuojaryhmiä, vastaavasti ja R8 on vety, alkyyli, al-kenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli. Edullisimmin Rx on -OR6, jossa R6 on trietyylisilyyli ("TES"), 1-etoksi-etyyli ("EE") tai 2,2,2-trikloorietoksimetyyli.
20 β-laktaami alkyyliryhmät, joko pelkästään tai edel lä määritettyjen erilaisten substituenttien kanssa ovat , , edullisesti alempi alkyyli, joka sisältää 1 - 6 ja enin- • » tään 15 hiiliatomia pääketjussa. Ne voivat olla haarautu-·' mattomia tai haarautuneita ketjuja ja ovat metyyli, etyy- 25 li, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-bu-tyyli, aryyli, heksyyli ja vastaavia.
:: β-laktaami alkenyyliryhmät, joko pelkästään tai edellä määritettyjen erilaisten substituenttien kanssa ovat edullisesti alempi alkenyyli, jossa on 2 - 6, enin-30 tään 15 hiiliatomia pääketjussa. Ne voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia ketjuja ja ovat etenyyli, pro-penyyli, isopropenyyli, butenyyli, isobutenyyli, aryyli, heksenyyli ja vastaavia.
β-laktaami alkynyyliryhmät, joko pelkästään tai 35 erilaisten edellä määritettyjen substituenttien kanssa 109796 9 ovat edullisesti alempi alkynyyli, Jossa on 2 - 6 ja enintään 15 hiiliatomia pääketjussa. Ne voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia ketjuja ja ovat etynyyli, pro-pynyyli, butynyyli, isobutynyyli, aryyli, heksynyyli ja 5 vastaavia.
Kuvatut β-laktaami aryyliosat, joko pelkästään tai erilaisten substituenttien kanssa sisältävät 6-15 hiiliatomia ja ovat fenyyli, α-naftyyli tai β-naftyyli jne. Substituentit ovat alkaanioksi, suojattu hydroksi, halo-10 geeni, alkyyli, aryyli, alkynyyli, asyyli, asyylioksi, nitro, amino, amido jne. Fenyyli on edullisemmin aryyli.
Kuten edellä on todettu, Rx β-laktaamissa (2) voi olla -0R6, R6:n ollessa alkyyli, asyyli, etoksietyyli ("EE"), trietyylisilyyli ("TES"), 2,2,2-trikloorietoksi- 15 metyyli tai muu hydroksyylisuojaryhmä kuten asetaaleja tai eettereitä, ts. metoksimetyyli ("MOM"), bentsyylioksime-tyyli; estereitä, kuten asetaatteja; karbonaatteja, kuten metyylikarbonaatteja; ja alkyyli- ja aryylisilyyli, kuten trietyylisilyyli, trimetyylisilyyli, dimetyyli-t-butyyli-20 silyyli, dimetyyliaryylisilyyli, dimetyyliheteroaryylisi-lyyli ja tri-isopropyylisilyyli ja vastaavia. Erilaisia . suojaryhmiä hydroksyyliryhmää varten ja niiden valmistus • i voidaan löytää julkaisusta "Protective Groups in Organic • · ' Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981. Valitun 25 hydroksyylisuojaryhmän tulisi olla helposti poistettani vissa olosuhteissa, jotka ovat riittävän lieviä, esim.
:! 48-%:isessa HF:ssä, asetonitriilissä, pyridiinissä tai 0,5-%:isessa HCl/vesi/etanolissa ja/tai sinkissä, etikka-* hapossa, niin että se ei häiritse esterisidosta tai muita 30 taksolivälituotteen substituentteja.
Myös kuten edellä on todettu, R7 voi olla sulfhyd-ryylisuojaryhmä ja R, voi olla amiinisuojaryhmä. Sulfhyd-ryylisuojaryhmiä ovat hemitioasetaalit, kuten 1-etoksi-• i etyyli ja metoksimetyyli, tioesterit tai tiokarbonaatit.
35 Amiinisuojaryhmiä ovat karbamaatit, esimerkiksi 2,2,2-tri- 109796 10 kloorietyylikarbamaatti tai tertbutyylikarbamaatti. Erilaisia sulfhydryyli- ja amiinisuojaryhmiä voidaan löytää edellä viitatusta T.W. Greenen tekstistä.
β-laktaamit (2) voidaan valmistaa helposti saata-5 vissa olevista aineista, kuten seuraavissa kaavioissa A ja B on esitetty:
Kaavio A _ 10 γΛ, · o Af OAc 15 0^Hcf° \f
* x s#—\ J—L
ΑΓ 'OEE Ar *OEE ^ \Ac
Kaavio B
20 Ά , r A" i TESO OEt — » TESO OEt L J\ κΡ \ h t N—γ
• 25 Γ Ί S' X
ArCHO -1* Ar—/' ^ @r\f 30 J—\
Ar OTES
Reagenssit: (a) trietyyliamiini, CH2C12, 25 °C, 18 tuntia; / (b) 4 ekvivalenttia serium(lV)ammoniumnitraattia, CH3CN, -10 eC, 10 minuuttia; (c) KOH, THF, H20, 0 eC, 30 minuutti 35 tia; (d) etyylivinyylieetteri, THF, tolueeni, sulfonihappo 109796 11 (kat.), O °C, 1,5 tuntia; (e) n-butyylilitium, eetteri, -78 °C, 10 minuuttia; bentsoyylikloridi, -78 °C, 1 tunti; (f) litiumdi-isopropyyliamidi, THF, -78 °C - -50 °C; (g) litiumheksametyylidisilatsidi, THF, -78 °C - 0 °C; (h) 5 THF, -78 °C - 25 °C, 12 tuntia.
Lähtöaineita on helposti saatavissa. Kaaviossa A α-asetoksi asetyylikloridi valmistetaan glykolihaposta ja tertiaarisen amiinin läsnä ollessa se syklokondensoituu imiineillä, jotka on valmistettu aldehydeistä ja p-metok-10 sianiliinista, antamaan l-p-metoksifenyyli-3-asyylioksi-4-aryyliatsetidin-2-oneja. p-metoksifenyyliryhmä voidaan helposti poistaa hapettamalla serium(IV)ammoniumnitraatil-la ja asyylioksiryhmä voidaan hydrolysoida standardiolo-suhteissa, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneille, an-15 tamaan 3-hydroksi-4-aryyliatsetidin-2-oneja. 3-hydroksyy- liryhmä suojataan 1-etoksietyylillä, mutta voidaan suojata erilaisilla standardisuojaryhmillä, kuten trietyylisilyy-liryhmällä tai muilla trialkyyli (tai aryyli) silyyliryh-millä. Kaaviossa B etyyli-a-trietyylisilyylioksiasetaatti 20 valmistetaan helposti glykolihaposta.
Raseemiset β-laktaamit voidaan resoloida puhtaiksi enantiomeereiksi ennen suojaamista toistokiteyttämällä ‘ vastaavat2-metoksi-2-(trifluorimetyyli)fenyylietikkahappo esterit. Kuitenkin seuraavassa kuvatussa reaktiossa, jossa 25 β-amidoesteri sivuketju on liittynyt, on se etu, että se « '!' on hyvin diastereoselektiivinen mahdollistaen täten sivu- ketjuprekursorin raseemisen seoksen käytön.
3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-oni kaa-. ; viossa A ja 3-(l-trietyylisilyylioksi)-4-fenyyliatsetidin- 30 2-oni kaaviossa B voidaan muuttaa fi-laktaamiksi (2) käsit- >' telemällä emäksellä, edullisesti n-butyylilitiumilla ja ” asyylikloridilla, sulfonyylikloridilla, fosfinyyliklori- dilla, fosforyylikloridilla tai alkyylikloroformiaatilla , ’ -78 °C:ssa tai alle sen.
109796 12
Edullisesti metallialkoksidit valmistetaan saattamalla alkoholi, jossa on 2 - 4 taksaaniytimen rengasta ja C-13 hydroksyyliryhmä, reagoimaan metallo-orgaanisen yhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa. Edullisimmin alko-5 holi on suojattu bakkatiini III, erityisesti 7-O-trietyy-lisilyyli bakkatiini III (joka voidaan saada kuten ovat kuvanneet Greene et ai. julkaisussa JACS 110, 5917 (1988) tai muita reittejä pitkin) tai 7,10-bis-0-trietyylisilyy-libakkatiini (III).
10 Kuten Greene et ai. ovat esittäneet, 10-deasetyyli- bakkatiini III muutetaan 7-0-trietyylisilyyli-10-deasetyy-libakkatiini III:ksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: « yMt ^Ur*· 110 \ /^¾ CSH9N 110 110 i ex: ex: h, ho · ococh3 OCOCeHj OCOCeHj 20 (3) (4a) .·. Ilmoitetuissa huolellisesti optimoiduissa olosuh- , : teissä 10-deasetyylibakkatiini III saatetaan reagoimaan 20
I * I
ekvivalentin kanssa (C2H5)3SiCl 23 °C:ssa argonin ilmakehäs- 25 sä 20 tunniksi 50 ml:n pyridiini/mmol 10-deasetyylibakka-tiinia III läsnä ollessa antamaan 7-trietyylisilyyli-10-deasetyylibakkatiini III (4a) reaktiotuotteena 84 - 86 %:n saantona puhdistuksen jälkeen.
Reaktiotuote (4a) asetyloidaan sitten 5 ekvivalen- ,'·· 30 tiliä CH3COCI ja 25 ml:11a pyridiiniä/mmol yhdistettä 4a : 0 eC:ssa argonin ilmakehässä 48 tunnin aikana antamaan ·’ 86 %:n saanto 7-0-trietyylisilyylibakkatiinia III (4b) • · ... kuten ovat esittäneet Greene et ai. julkaisussa JACS 110, 5917 - 5918 (1988).
> * * I I » 109796 13
Vaihtoehtoisesti 7-trietyylisilyyli-10-deasetyyli-bakkatiini III (4a) voidaan suojata C-10-hapessa happamal-la labiililla hydroksyylisuojaryhmällö. Esimerkiksi yhdisteen (4a) käsittely n-butyylilitiumilla THFjssä, mitä seu-5 raa käsittely trietyylisilyylikloridilla (1,1 mol ekviv.) 0 °C:ssa antaa 7,10-bis-0-trietyylisilyylibakkatiinin III (4c) 95 %:n saantona. Myös yhdiste (4a) voidaan muuttaa 7-0-trietyylisilyyli-10-(l-etoksietyyli )bakkatiini III :ksi (4d) 90 %:n saantona käsittelemällä ylimäärällä etyylivi- 10 nyylieetteriä ja katalyyttisellä määrällä metallisulfoni-happoa. Näitä valmisteita on kuvattu seuraavassa reaktio-kaaviossa.
OCOCHj i ς ho··/ \f*\/
15 \ Γ\ X—C
CHjCOCI^ g V_/
w I
S 3 OCOCgH, 20 SSiCC2H5)3 n-BuLi / \ ^ \ > OSirc,H.·), 4a _HOMim/ ^ ^3 ; ( CjHj) 3SiCl \ 25 H° ( ·;· f OCOCH3 m : : öcoCgHg ·,: so .8“
(CATJCHgSOjH
HO i V_/ f /VJV C4d) 35 f ococh3 s » > « 000^1¾ 14 109796 7-O-trietyylisilyylibakkatiini III -johdannaiset (4b, 4c tai 4d) saatetaan reagoimaan metallo-orgaanisen yhdisteen, kuten n-butyylilitiumin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa (THF), muodostamaan metallial-5 koksidi 13-0-litium-7-0-trietyylisilyylibakkatiini III -johdannainen (5b, 5c tai 5d), kuten seuraavissa reaktio-kaavioissa on esitetty: z
ch3 f O
10 i( <=2^)3
CH,CH3CH3CH3Li + HO--/'* xC' F
V / CH,^\ i ococh3 OCOC-H.
15
THF
'1 z
CH, 1 O
CH,CH3CH,CH, ♦ LiO -/’* XT*'3JL-f 3 2 2 3 \_/ CH, t\ ) (22b) Z = -OCOCH3
0H
i /\_>, (22C) Z = -OSl(C2H,)3
C22d> 2 s -OEE
25 ococjHj
Kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty, 13-0-litium-7-0-trietyylisilyylibakkatiini III -johdannainen (5b, 5c tai 5d) saatetaan reagoimaan β-laktaamin (2) » 30 kanssa antamaan välituote (6b, 6c tai 6d), joissa C-7 ja / C-2' hydroksyyliryhmät on suojattu trietyylisilyyliryhmäl- lä. Trietyylisilyyli- ja etoksietyyliryhmät hydrolysoidaan ... sitten lievissä olosuhteissa häiritsemättä esterisidosta > · ‘1* tai taksaanisubstituentteja.
109796 15 J o z ) ♦ X\ tO τηγ h Ra Ri V/X/ \ I V-/ "i Γ ' -«t hd| \ / c iico U r3 Ra phcoo /r\ 5 h~a (2)-6 b-d ,n b, Z = -OCOCH3 c, Z - -OSi(C2Hc)o
d, Z - —OEE
jossa Ti on hydroksi suojaryhmä; M on metalli; Ph on fenyy-li; Ac on asetyyli; ja Rj - Rs ovat kuten tässä edellä on 15 määritetty.
Metallisubstituentti M metallialkoksidissa (3) on ryhmä IA, IIA, IIIA, lantanidi tai aktinidi alkuaine tai siirtymämetalli, ryhmä IIIA, IVA, VA tai VIA metalli. Edullisesti se on ryhmä IA, IIA tai siirtymämetalli ja 20 edullisimmin se on litium, magnesium, natrium, kalium tai titaani.
Sekä alkoholikonversio metallialkoksidiksi että taksaanijohdannaisen lopullinen synteesi voivat tapahtua , samassa reaktioastiassa. Edullisesti β-laktaamia lisätään : 25 reaktioastiaan metallialkoksidin muodostumisen jälkeen.
, Metallo-orgaanista yhdistettä n-butyylilitiumia ;;; käytetään edullisesti bakkatiini III:n tai 10-deasetyyli- bakkatiini III:n muuttamisessa vastaavaksi meetallialkok-sidiksi, mutta muita metallisia substituenttilähteitä, i t , *i 30 kuten litium di-isopropyyliamidia, muita litium- tai mag- nesiumamideja, etyylimagnesiumbromidia, metyylimagnesium-bromidia, muita litiumorgaanisia yhdisteitä, muita magne- ,···, siumorgaanisia yhdisteitä, natriumorgaanisia, titaanior- • · gaanisia, sirkoniumorgaanisia, sinkkiorgaanisia, kadmium-·.35 orgaanisia tai kaliumorgaanisia yhdisteitä tai vastaavia 109796 16 amideja voidaan myös käyttää. Metallo-orgaanisia yhdisteitä on helposti saatavissa tai ne voidaan valmistaa saatavissa olevilla menetelmillä, mukaan lukien orgaanisten ha-lidien pelkistys metallilla. Alemmat alkyylihalidit ovat 5 edullisia. Esimerkiksi butyylibromidi voidaan saattaa reagoimaan litiummetallin kanssa dietyylieetterissä antamaan liuos, jossa on n-butyylilitiumia, seuraavalla tavalla:
-10 °C
CH3CH2CH2CH2Br + 2 Li------► CH3CH2CH2CH2Li + LiBr 10 Et20
Vaihtoehtoisesti litiumalkoksidi voidaan saattaa läpikäymään vaihtoreaktion metallihalidien kanssa muodostamaan alumiinin, boorin, seriumin, kalsiumin, sirkoniumin tai sinkin alkoksideja.
15 Vaikka THF on edullinen liuotin reaktioseoksessa, voidaan käyttää myös muita eetteripitoisia liuottimia, kuten dimetoksietaania tai aromaattisia liuottimia. Tietyt liuottimet, mukaan lukien eräät halogenoidut liuottimet ja jotkut haarautumattomat hiilivedyt, joissa reagoivat ai-20 neet ovat liian huonoliukoisia, eivät ole sopivia. Jotkut liuottimet eivät ole sopivia muista syistä. Esimerkiksi esterit eivät sovellu käytettäviksi tiettyjen metallisten • · ’ organoyhdisteiden, kuten n-butyylilitiumin kanssa johtuen ,'·! yhteensopimattomuudesta.
V 25 Vaikka tässä kuvattu reaktiokaavio on kokonaan suunnattu tässä esitettyjen taksoli-, taksoteri- ja muiden ·;· taksaanijohdannaisten valmistukseen, reaktiokaaviota voi- daan käyttää modifioimalla joko β-laktaami tai tetrasykli-nen metallialkoksidi muodostamaan muita yhdisteitä. Täten : 30 β-laktaami ja tetrasyklinen metallialkoksidi voi olla joh- I · dettu luonnosta peräisin olevista tai ei-luonnosta peräi-sin olevista lähteistä muiden synteettisten taksolien, taksolijohdannaisten, 10-deasetyylitaksolien ja niiden • * ,! enantiomeerien ja diastereomeerien, joita on kuvattu tässä ; 35 keksinnössä, valmistamiseksi.
109796 17
Keksinnön mukaisella menetelmällä on myös tärkeä hyöty sikäli, että se on hyvin diastereoselektiivinen. Täten sivuketjuprekursorien raseemisia seoksia voidaan käyttää. Pääosa kustannussäästöistä saadaan siitä, että 5 raseemisia β-laktaameja ei tarvitse resoloida niiden puhtaiksi enantiomeereiksi. Lisäkustannussäästöjä voidaan tehdä, koska tarvitaan vähemmän sivuketjuprekursoria, esim. 60 - 70 % vähemmän suhteessa aikaisempiin menetelmiin.
10 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 2'-etoksietyyli-7-trietyylisilyyli taksolin ja tämän jälkeen taksolin valmistus raseemisesta B-laktaamista:
Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia 15 III (20 mg, 0,028 mmol) 1 ml:ssa THF -78 °C:ssa, lisättiin tipoittain 0,17 ml 0,164 M liuosta, jossa oli nBuLi hek-saanissa. 30 minuutin kuluttua -78 °C:ssa seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli cis-l-bentsoyyli-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-onia (47,5 mg, 20 0,14 mmol) 1 mlrssa THF. Liuoksen annettiin lämmetä hi taasti (n. 1,5 tuntia) 0 eC:seen ja sitä sekoitettiin sit-ten 0 °C:ssa yksi tunti ja 1 ml 10-%:ista AcOH-liuosta : THF:ssä lisättiin. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen ,. NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaa- 25 nisen kerroksen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puh-. distettiin flashkromatografisesti antamaan 23 mg (80 %) ;;; (2'R,3'S)-2,-etoksietyyli-7-trietyylisilyylitaksolia ja ·’ 3,5 mg (13 %) 2’,3’-epi(2,S,3,R)-2,-etoksietyyli-7-tri- etyylisilyylitaksolia.
, ·: 30 5 mg:n näyte (2'R,3'S)-2,-etoksietyyli-7-trietyy- ,lisilyylitaksolia liuotettiin 2 ml:aan etanolia ja 0,5 ml 0,5-%:ista vesipitoista HCl-liuosta lisättiin. Seosta se-’·*·, koitettiin 0 °C:ssa 30 tuntia ja laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 20 ml:11a kyllästettyä *: 35 vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin nat- 1β 109796 riumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flashkromatografisesti antamaan 4,5 mg (n. 90 %) taksolia, joka oli identtinen autenttisen näytteen kanssa kaikissa suhteissa.
5 5 mg:n näyte, jossa oli 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'-etok- sietyyli-7-trietyylisilyylitaksolia, liuotettiin 2 ml:aan etanolia ja 0,5 ml 0,5-%:ista vesipitoista HCl-liuosta lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 tuntia ja laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 10 20 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaatti- liuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flashkromatografisesti antamaan 4,5 mg (n. 90 %) 2',3'-epitaksolia.
Esimerkki 2 15 2',7-(bis)trietyylisilyyli taksolin ja tämän jäl keen taksolin valmistus raseemisesta B-laktaamista:
Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia III (100 mg, 0,143 mmol) 1 ml:ssa THF -45 °C:ssa, lisättiin tipoittain 0,087 ml 1,63 M liuosta, jossa oli nBuLi 20 heksaanissa. Yhden tunnin kuluttua -45 °C:ssa seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli cis-l-bentsoyyli-3-trietyylisilyylioksi)-4-fenyyliatsetidin-2-onia (274 mg, 0,715 mmol) 1 ml:ssa THF. Liuoksen annettiin lämmetä 0 eC:seen ja pidettiin 0 °C:ssa yksi tunti. 1 ml 10-%:ista 25 AcOH-liuosta THF:ssä lisättiin. Seos jaettiin kyllästetyn . vesipitoisen NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen kerroksen haihduttaminen antoi jäännök- » · ’ sen, joka puhdistettiin flashkromatografisesti, mitä seurasi jälleenkiteyttäminen antamaan 131 mg (85 %) 30 (2'R,3’S)-2',7-(bis)trietyylisilyylitaksolia ja 15 mg ‘,,,' (10 %) 2',3,-epi(2,S,3'R)-2',7-(bis)trietyylisilyyli tak- solia.
1 t * *·, Liuokseen, jossa oli 121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,- i » 3'S)-2',7-(bis)trietyylisilyylitaksolia 6 ml:ssa asetonit-·.’ i 35 riiliä ja 0,3 ml:ssa pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 0,9 ml 109796 19 48-%:ista vesipitoista HF. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kahdeksan tuntia ja sitten 25 °C:ssa kuusi tuntia. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattiliuoksen haihdutta-5 minen antoi 113 mg ainetta, joka puhdistettiin flashkroma-tografisesti ja jälleenkiteytettiin antamaan 94 mg (98 %) taksolia, joka oli identtinen autenttisen näytteen kanssa kaikissa suhteissa.
Liuokseen, jossa oli 5 mg (2'R,3'S)-2',7-(bis)tri-10 etyylisilyylitaksolia 0,5 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,03 mlrssa pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 0,09 ml 48-%:ista vesipitoista HF. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kahdeksan tuntia ja sitten 25 °C:ssa kuusi tuntia. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin ja 15 etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattiliuoksen haihdutta minen antoi 5 mg ainetta, joka puhdistettiin flashkromato-grafisesti ja jälleenkiteytettiin antamaan 4,6 mg (noin 95 %) 2',3'-epitaksolia.
Esimerkki 3 20 Taksoterin valmistus
Liuokseen, jossa oli 7,10-bis-trietyylisilyylibak-'*,: katiinia III (200 mg, 0,248 mmol) 2 mlrssa THF -45 °C:ssa, : lisättiin tipoittain 0,174 ml 1,63 M liuosta, jossa oli a i nBuLi heksaanissa. 0,5 tunnin kuluttua -45 °C:ssa liuos, 25 jossa oli cis-l-(tertbutoksikarbonyyli)-3-trietyylisilyy- lioksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia (467 mg, 1,24 mmol) 2 mlrssa THF lisättiin tipoittain seokseen. Liuos lämmitettiin 0 “Crseen ja pidettiin tässä lämpötilassa yksi tunti ennen 1 mlrn 10-%rista AcOH-liuosta THFrssä lisää- > Ί 30 mistä. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03rn ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen kerroksen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi antamaan 280 mg raakaa > 2',7,10-tris-trietyylisilyyli taksoteriä.
f % i » = - * 109796 20
Liuokseen, jossa oli 280 mg raakaa tuotetta, joka oli saatu edeltävästä reaktiosta, 12 mltssa asetonitriiliä ja 0,6 ml:ssa pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 1,8 ml 48-%:ista vesipitoista HF. Seosta sekoitettiin 0 “Ctssa 5 kolme tuntia, sitten 25 °C:ssa 13 tuntia ja jaettiin kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattiliuoksen haihduttaminen antoi 215 mg ainetta, joka puhdistettiin flashkromatografi-sesti antamaan 190 mg (95 %) taksoteriä, joka jälleenkl- 10 teytettiin metanoii/vedestä. Kaikki analyyttiset tulokset ja spektritiedot olivat identtisiä US-patentissa 4 814 470 taksoterille ilmoitettujen kanssa.
Esimerkki 4 OAc
ie O Nnj O \ f O
i 1 \ /% r—\ H OH / «o
AcO
20 0 dossa N*on 25 I · 3,-desfenyyli-3'-(2-naftyyli)taksolin valmistus » !’.! Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia ‘ III (200 mg, 0,286 mmol) 2 ml:ssa THF -45 eC:ssa, lisät tiin tipoittain 0,174 ml nBuLi:n 1,63 M liuosta heksaanls- • · • 30 sa. 0,5 tunnin kuluttua -45 °C:ssa liuos, jossa oli cis-1- bentsoyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-naf tyyli )atsetidin-2-onia (620 mg, 1,43 mmol) 2 mltssa THF, lisättiin tipoit-·. tain seokseen. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin • t tässä lämpötilassa yksi tunti ennen 1 ml tn 10-%tista AcOH- 35 liuosta THFtssä lisäämistä. Seos jaettiin kyllästetyn ve- 109796 21 sipi toisen NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen kerroksen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi antamaan 320 mg seosta, joka sisälsi (2'R,3'S)-2',7-(bis)tri-5 etyylisilyyli-3'-desfenyyli-3’-(2-naftyyli)taksolia ja pieniä määriä (2'S,3'R)isomeeriä.
Liuokseen, jossa oli 320 mg (0,283 mmol) seosta, joka oli saatu edeltävästä reaktiosta, 18 ml:ssa asetonit-riiliä ja 0,93 ml:ssa pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 10 2,8 ml 48-%:ista vesipitoista HF. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kolme tuntia, sitten 25 °C:ssa 13 tuntia ja jaettiin kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattiliuoksen haihduttaminen antoi 255 mg ainetta, joka puhdistettiin flashkroma-15 tografisesti antamaan 166 mg (64 %) 3'-desfenyyli-3'-(2-naftyyli)taksolia, joka jälleenkiteytettiin metanoli/ve-destä.
Sp. 164 - 165 °C; [a]25Na -52,6 0 (c 0,005, CHC13).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, bentso-20 aattiorto), 7,96 (m, 1H, aromaattinen), 7,90 (m, 1H, aromaattinen), 7,85 (m, 2H, aromaattinen), 7,76 (m, 2H, aro-• maattinen), 7,60 (m, 3H, aromaattinen), 7,52 (m, 4H, aro- :·< maattinen), 7,41 (m, 2H, aromaattinen), 7,01 (d, J = 8,8 ·': Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, HIO), 6,26 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, ;··· 25 1H, H13), 5,97 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2B), 4,93 (m, 1H, H5), 4,92 (m, 1H, H2' ), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20B), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,48 (m, 1H, H6a), 2,45 (br, 1H, • · 30 70H), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, ·;· lOAc), 1,83 (m, 1H, H6B), 1,82 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
109796 22
Esimerkki 5 2',7-hydroksisuojatun taksolin valmistus käyttäen magnesiumalkoksidia:
Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia 5 III (100 mg, 0,143 mmol) 1 ml:ssa THF -45 °C:ssa, lisättiin tipoittain 0,048 ml 3,0 M liuosta, jossa oli metyy-limagnesiumbromidia eetterissä. Yhden tunnin kuluttua -45 °C:ssa seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (+ )-cis-l-bentsoyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-fenyyliatse-10 tidin-2-onia (82 mg, 0,215 mmol) 1 mlrssa THF. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa neljä tuntia ennen 1 ml:n 10-%:ista AcOH-liuosta THF:ssä lisäämistä. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen kerrok-15 sen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin flashkromatografisesti, mitä seurasi jälleenkiteyttäminen antamaan 148 mg (96 %) (2,R,3’S)-2',7-(bis)trietyylisilyy-litaksolia.
Esimerkki 6 20 2',7-hydroksisuojatun taksolin valmistus käyttäen kaliumalkoksidia: * Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia III (100 mg, 0,143 mmol) 1 ml:ssa THF -45 °C:ssa, lisät-tiin tipoittain 0,286 ml 0,5 M liuosta, jossa oli kalium-25 heksametyylidisilatsidia tolueenissa. Yhden tunnin kulut-··· tua -45 °C:ssa seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa
I M
’j·. oli (+ )-cis-l-bentsoyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-fenyy- liatsetidin-2-onia (82 mg, 0,215 mmol) 1 ml:ssa THF. Liuos . . lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 30 kolme tuntia ennen 1 ml:n 10-%:ista AcOH-liuosta THF:ssä lisäämistä. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen ker-roksen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin .* . flashkromatografisesti, mitä seurasi jälleenkiteyttäminen 109796 23 antamaan 139 mg (90 %) (2 ' R, 3' S)-2',7-(bis)trietyylisilyy-litaksolia.
Esimerkki 7 2',7-hydroksisuojatun taksolin valmistus käyttäen 5 litiumalkoksidia litiumheksametyylidisilatsidista:
Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia III (100 mg, 0,143 mmol) 1 ml:ssa THF -45 °C:ssa, lisättiin tipoittain 0,143 ml 1,0 M liuosta, jossa oli litium-heksametyylidisilatsidia THF:ssä. Yhden tunnin kuluttua 10 -45 °C:ssa seokseen lisättiin tipottain liuos, jossa oli (+) -cis-l-bentsoyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-f enyyliatse-tidin-2-onia (82 mg, 0,215 mmol) 1 ml:ssa THF. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja tämä lämpötila pidettiin kaksi tuntia ennen 1 ml:n 10-%:ista AcOH-liuosta THF:ssä lisäämis-15 tä. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen kerroksen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin flashkromatografisesti, mitä seurasi jälleenkiteyttäminen antamaan 151 mg (98 %) (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietyylisilyy- 20 litaksolia.
Esimerkki 8
Taksolin valmistus käyttäen litiumalkoksidia (li-tiumheksametyylidisilatsidista): ; Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia • 25 III (100 mg, 0,143 mmol) 1 ml:ssa THF -45 °C:ssa, lisät- tiin tipoittain 0,143 ml 1,0 M liuosta, jossa oli litium-heksametyylidisilatsidia THF:ssä. Yhden tunnin kuluttua -45 °C:ssa seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli ( + )-cis-l-bentsoyyli-3-( 2-metoksi-2-propyylioksi )-4-fenyy-30 liatsetidin-2-onia (58 mg, 0,172 mmol) 1 ml:ssa THF. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin siinä lämpötilassa kaksi tuntia ennen 1 ml:n 10-%:ista AcOH-liuosta THF:ssä ; lisäämistä. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03:n ja 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen ker-35 roksen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin 24 109796 jälleenkiteyttämällä antamaan 147 mg (99 %) (2,R,3,S)-2'~ (2-metoksi-2-propyylioksl)-7-trietyylisilyylitaksolla.
Liuokseen, jossa oli 116 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2' -(2-metoksi-2-propyylioksi )-7-trietyylisilyylitaksolia 5 6 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,3 ml:ssa pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 0,9 ml 48-%:ista vesipitoista HF. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kahdeksan tuntia ja sitten 25 °C:ssa 10 tuntia. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaatti-10 liuoksen haihduttaminen antoi 113 mg ainetta, joka puhdistettiin jälleenkiteyttämällä antamaan 95 mg (99 %) takso-lia, joka oli identtinen autenttisen näytteen kanssa kaikissa suhteissa.
Esimerkki 9 15 2',7-hydroksisuojatun taksolin valmistus käyttäen natriumalkoksidia:
Liuokseen, jossa oli 7-trietyylisilyylibakkatiinia III (100 mg, 0,143 mmol) 1 ml:ssa THF -45 °C:ssa, lisättiin tipoittain 0,143 ml 1 M liuosta, jossa oli natrium-20 heksametyylidisilatsidia THFissä. Yhden tunnin kuluttua -45 °C:ssa seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (+ )-cis-l-bentsoyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-fenyyliatse-tidin-2-onia (82 mg, 0,215 mmol) 1 ml:ssa THF. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa kolme 25 tuntia ennen 1 ml:n 10-%:ista AcOH-liuosta THFrssä lisää-mistä. Seos jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03:n ja ‘\‘‘m 60/40 etyyliasetaatti/heksaanin kesken. Orgaanisen kerrok- • · sen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka puhdistettiin flashkromatografisesti, mitä seurasi jälleenkiteyttäminen • 30 antamaan 108 mg (70 %) (2^,3^)-21,7-(bis)trietyylisilyy- litaksolia.
Edeltävän valossa on ymmärrettävä, että keksinnön monet kohteet on saavutettu.
Koska monia muutoksia voidaan tehdä edeltäviin 35 koostumuksiin ja menetelmiin poikkeamatta keksinnön piiristä, on tarkoitettu että kaikki aineisto edeltävässä kuvauksessa tulkitaan kuvaavana eikä rajoittavana.

Claims (5)

109796
1. Metallialkoksidi, jolla on seuraava kaava: Z o Moniini^ 'Y /*Tl HO f V_/ PhCOO #\\ AcO V—O 10 tunnettu siitä, että Ti on hydro ks i suo jaryhmä, Z on -OT2 tai -OCOCH3, T2 on hydroksisuojaryhmä, M on metalli, Ac on asetyyli ja Ph on fenyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen metallialkoksidi, tunnettu siitä, että M on Li, Mg, Na, K tai Ti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen metallialkoksidi, tunnettu siitä, että M on litium.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen metallialkoksidi, 20 tunnettu siitä, että M on litium, Z on -OT2 ja T2 V, on hydroksisuojaryhmä.
. . 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen metallialkoksidi, » * ' • * * ),* tunnettu siitä, että Ti ja T2 valitaan riippu- • · mattomasti ryhmästä 1-etoksietyyli, 2,2,2-trikloorietok- • · · · 25 simetyyli, trialkyylisilyyli ja triaryylisilyyli. » I · * I J » I I • 1 t - » 109796
FI941323A 1991-09-23 1994-03-22 Metallialkoksidit FI109796B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76380591A 1991-09-23 1991-09-23
US76380591 1991-09-23
US07/862,778 US5229526A (en) 1991-09-23 1992-04-03 Metal alkoxides
US86277892 1992-04-03
US9207952 1992-09-22
PCT/US1992/007952 WO1993006094A1 (en) 1991-09-23 1992-09-22 Metal alkoxides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI941323A FI941323A (fi) 1994-03-22
FI941323A0 FI941323A0 (fi) 1994-03-22
FI109796B true FI109796B (fi) 2002-10-15

Family

ID=27117339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941323A FI109796B (fi) 1991-09-23 1994-03-22 Metallialkoksidit

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5229526A (fi)
EP (1) EP0605638B1 (fi)
JP (1) JP3320416B2 (fi)
CN (1) CN1058714C (fi)
AT (1) ATE184004T1 (fi)
AU (1) AU643911B2 (fi)
CA (1) CA2098568C (fi)
CZ (1) CZ289299B6 (fi)
DE (1) DE69229916T2 (fi)
DK (1) DK0605638T3 (fi)
ES (1) ES2137951T3 (fi)
FI (1) FI109796B (fi)
HU (1) HU225914B1 (fi)
IL (1) IL103192A (fi)
MX (1) MX9205370A (fi)
MY (1) MY128481A (fi)
NO (1) NO305120B1 (fi)
NZ (1) NZ244458A (fi)
PH (1) PH30213A (fi)
PT (1) PT100884B (fi)
RU (1) RU2098413C1 (fi)
TW (1) TW368502B (fi)
UA (1) UA41287C2 (fi)
WO (1) WO1993006094A1 (fi)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
ZA926829B (en) * 1991-09-23 1993-03-15 Univ Florida State Novel substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them.
US5284864A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Florida State University Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
FR2698363B1 (fr) * 1992-11-23 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
AU682173B2 (en) * 1993-01-15 1997-09-25 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
WO1994020485A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6710191B2 (en) * 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
US5547981A (en) * 1993-03-09 1996-08-20 Enzon, Inc. Taxol-7-carbazates
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
PT690712E (pt) * 1993-03-22 2002-05-31 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo
ES2242807T3 (es) * 1993-03-22 2005-11-16 Florida State University Taxanos que tienen furilo o tienilo sustituido en la cadena lateral sustituida.
FR2703049B1 (fr) * 1993-03-22 1995-04-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de purification des taxoïdes.
IT1261667B (it) * 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
NZ533467A (en) * 1993-07-19 2006-02-24 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1995011020A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
FR2718137B1 (fr) * 1994-04-05 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III.
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
EP0788493A1 (en) * 1994-10-28 1997-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6100411A (en) * 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5847170A (en) * 1995-03-27 1998-12-08 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
AU728057B2 (en) * 1995-09-13 2001-01-04 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
IL126856A0 (en) * 1996-05-06 1999-09-22 Univ Florida State 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750736A (en) * 1996-07-11 1998-05-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5973170A (en) * 1996-09-25 1999-10-26 Napro Biotherapuetics, Inc. C-7 metal alkoxides of baccatin III
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
US5914411A (en) * 1998-01-21 1999-06-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
CN100348589C (zh) 1998-05-01 2007-11-14 梅思医药（美国）股份有限公司 从c－7,c－10双苄酯基浆果赤霉素iii合成红豆杉醇的方法和有用的中间体
US6066749A (en) * 1998-05-01 2000-05-23 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis
US6048990A (en) * 1998-05-01 2000-04-11 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for selective acylation of C-2'-O-protected-10-hydroxy-taxol at the C-10 position
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6136999A (en) * 1999-06-21 2000-10-24 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof
US6143902A (en) * 1999-06-21 2000-11-07 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6548293B1 (en) 1999-10-18 2003-04-15 Fsu Research Foundation, Inc. Enzymatic process for the resolution of enantiomeric mixtures of β-lactams
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
US6703599B1 (en) * 2002-01-30 2004-03-09 Microsoft Corporation Proximity sensor with adaptive threshold
AU2003273671A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Phytogen Life Sciences, Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
US20050272807A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel
US20050288520A1 (en) * 2004-06-25 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel
JP2006302679A (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Seiko Epson Corp 導電膜の形成方法、及び電子機器の製造方法
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
CA2756603C (en) * 2006-10-20 2013-05-28 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Process for making crystalline docetaxel trihydrate
CN101289432B (zh) * 2007-04-20 2010-12-15 上海天伟生物制药有限公司 异丝氨酸酯衍生物及其制备方法
CA2723654A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
KR101096282B1 (ko) 2009-04-24 2011-12-20 주식회사 삼양제넥스 탁산 유도체를 제조하는 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
MY128481A (en) 2007-02-28
CZ289299B6 (cs) 2001-12-12
HUT66398A (en) 1994-11-28
PT100884B (pt) 1999-07-30
UA41287C2 (uk) 2001-09-17
PT100884A (pt) 1993-11-30
US5229526A (en) 1993-07-20
DK0605638T3 (da) 2000-02-28
PH30213A (en) 1997-02-05
RU2098413C1 (ru) 1997-12-10
CN1075718A (zh) 1993-09-01
MX9205370A (es) 1993-03-31
JP3320416B2 (ja) 2002-09-03
AU643911B2 (en) 1993-11-25
CN1058714C (zh) 2000-11-22
FI941323A (fi) 1994-03-22
DE69229916D1 (de) 1999-10-07
CA2098568C (en) 1997-06-03
FI941323A0 (fi) 1994-03-22
EP0605638A4 (en) 1994-08-24
IL103192A0 (en) 1993-02-21
HU9400831D0 (en) 1994-06-28
TW368502B (en) 1999-09-01
NO941020D0 (no) 1994-03-22
NO941020L (no) 1994-05-20
AU2688892A (en) 1993-04-27
WO1993006094A1 (en) 1993-04-01
EP0605638B1 (en) 1999-09-01
EP0605638A1 (en) 1994-07-13
NO305120B1 (no) 1999-04-06
DE69229916T2 (de) 2000-02-17
JPH07502982A (ja) 1995-03-30
ATE184004T1 (de) 1999-09-15
IL103192A (en) 1997-06-10
ES2137951T3 (es) 2000-01-01
CZ66294A3 (en) 1994-12-15
CA2098568A1 (en) 1993-03-24
HU225914B1 (en) 2007-12-28
NZ244458A (en) 1994-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109796B (fi) Metallialkoksidit
US5274124A (en) Metal alkoxides
US5254703A (en) Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US6653490B2 (en) Process for the preparation of ammonium alkoxides
US5723634A (en) Metal alkoxide compounds
KR0161499B1 (ko) 옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조방법
JP3469237B2 (ja) 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造
JPH0830050B2 (ja) タキソールの製造方法
US20040073048A1 (en) Perparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and beta-lactams