JPH069600A - タクソールのベンゾエート誘導体 - Google Patents

タクソールのベンゾエート誘導体

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JPH069600A
JPH069600A JP5103820A JP10382093A JPH069600A JP H069600 A JPH069600 A JP H069600A JP 5103820 A JP5103820 A JP 5103820A JP 10382093 A JP10382093 A JP 10382093A JP H069600 A JPH069600 A JP H069600A
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JP
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compound
taxol
formula
benzoate
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JP5103820A
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Henry Wong
ウォン ヘンリー
Terrence Doyle
ドイル テランス
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

(57)【要約】 【構成】次式Ｉ： 【化１】 で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩に
関する。 【効果】 式Ｉで表わされる化合物を含む薬剤配合物は
哺乳動物腫瘍の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はタクソールのベンゾエート誘導
体、これらを用いた薬剤配合物ならびに哺乳動物の腫瘍
の治療方法に関する。タクソールは最初にウエスタンユ
ー（Western Yew)、タクサスブレビフォリア（Taxus br
evifolia) ナツッ（タクサセア Taxaceae)の茎の皮から
単離されそして以下の構造（２′−および７−位の表示
とともに）を有する
【０００２】
【化６】 国立ガン研究所（ＮＣＩ）により支援されている継続中
の臨床実験において、タクソールは卵巣、肺および他の
ガンの進行したケースと戦う有望な結果を示した。ジャ
ーナル オブ ナショナル キャンサー インスティチ
ュート（the Journal of National Cancer Institute)
における最近の論文記事には、作用のそのメカニズム、
毒性、臨床結果等についての概説が講じられている。イ
−・ロウィンスキー（E. Rowinsky)ら、Taxol : A Nove
l Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl.
Cancer Inst., 82 : 1247-1259 (1990)。 タクソールが持っている１つの深刻な問題は、化合物が
水にほんのわずかに溶けるだけで、この低溶解性により
ヒトの治療に有用な適する薬剤配合物を開発するのに重
要な問題をもたらすということである。静脈注入用の配
合剤の中には低水溶性の問題を克服するための薬剤担体
として初めはクレモポールＥＬ（Ｒ）を利用するものが
開発された。しかしながら、クレモポールは特異体質的
ヒスタミン遊離とアナフィラキシー様の反応を起こす毒
性をそれ自身いくらか有する。したがって、化学的修正
により水の溶解度を上昇させるという改善がいずれにし
ても非常に強く望まれている。
【０００３】幾つかの場合、タクソールは親水性基で
２′−および／または７−ヒドロキシ基を誘導化するこ
とでさらに一層水溶性を高めその結果プロドラッグとし
て知られている生物学的両立形（bioreversible form)
である。プロドラッグは多くの化合物の物理化学的特性
（たとえば溶解性、親油性、等）および生物学的特性を
向上することが見出されている。ヒドロキシ含有分子の
水溶性プロドラッグを形成する１つのアプローチはヒド
ロキシ基をＮ−置換−（アミノメチル）ベンゾエートエ
ステルへ誘導化することであった。たとえばブンドガー
ド(Bund gaard)ら、J. Med. Chem., 32, p2507〜2509
(1989) ; ジェンセン(Jensen)ら、International Journ
al of Pharmaceutics. 58, p143-153 (1990) ; 米国特
許第4,623,486 号、1986年11月18日ロンバルジノ(Lomba
rdino)出願参照。
【０００４】ここにおいて我々は、特定の２′−Ｎ−置
換−アミノメチルベンゾエートまたは２′−Ｎ−置換ア
ミノベンゾエートタクソール誘導体であって、場合によ
りタクソールの（Ｃ）７−位が（ホスホノオキシフェニ
ル）アルカノイルオキシ基、（ホスホノオキシ）アルカ
ノイルオキシ基または〔（ホスホノオキシアルキル）フ
ェニル〕アルカノイルオキシ基で置換されたものがかな
りの水溶解性とそして良好な抗腫瘍活性を有することを
見出した。すなわち、７−Ｏ−（ホスホノオキシフェニ
ル）アルカノイル、（ホスホノオキシ）アルカノイルま
たは〔（ホスホノオキシアルキル）フェニル〕アルカノ
イル基を有するかまたは有さない新規２′−Ｎ−置換ア
ミノメチルベンゾエートまたは２′−Ｎ−置換−アミノ
ベンゾエートタクソール誘導体であって哺乳動物腫瘍の
治療に有用である誘導体を提供することが本発明の目的
である。
【０００５】
【発明の構成および効果】本発明は、次式Ｉ
【０００６】
【化７】 〔式、Ｒ2 は次式：
【０００７】
【化８】 （式中、Ｒa およびＲb は独立して水素原子またはＣ
1-6 アルキル基であり、前記Ｃ1-6 アルキル基は場合に
よりヒドロキシ、ホスホノ、ホスホノオキシ、カルボキ
シまたはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ基で置換されてい
てよく；またはＮＲa Ｒb は一緒になって
【０００８】
【化９】 で表される基を表わしその際ｙは１〜３であり、そして
Ｒa は前記定義のものであり；Ｒp およびＲr は独立し
て同一または異なったＣ1-6 アルキル基である）で表わ
される基であり；Ｒ1 は水素原子または次式：
【０００９】
【化１０】 （式中、Ｑは場合により１〜６個の同一または異なった
Ｃ1-6 アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基で置換
されてもよい−（ＣＨ2)f −であるかまたは前記−（Ｃ
Ｈ2)f −の炭素原子がＣ3-6 シクロアルキリデンの一部
でもよく；Ｒ3 およびＲ4 は独立して水素原子またはＣ
1-6 アルキル基であるかまたはＲ3 およびＲ4 はこれら
が接続している炭素原子と一緒になってＣ3-6 シクロア
ルキリデンを形成し；Ｒ5 は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ
＝Ｏ（ＯＨ)2または−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2であり、
その際ＲはＣ1-6 アルキル基であり；Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
およびＲ9 は独立してハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ1-6 アルコキシ基または水素原子であり、ただし
Ｒ5 が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒである場合、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
またはＲ9 の１つは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2であり；ｆは２
〜６であり；Ｒ5 が−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2である場
合ｎは０でありｍは１または０であり；Ｒ5 が−ＯＣ
（＝Ｏ）Ｒまたは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2である場合ｎは１
または０でありｎは１である）で表わされる基Ｚであ
る〕で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる
塩に関する。
【００１０】本発明はまた式Ｉで表わされる化合物を用
いた薬剤配合物および哺乳動物の腫瘍を治療する方法を
提供するものである。本発明は次式Ｉ
【００１１】
【化１１】 〔式中、Ｒ2 は次式：
【００１２】
【化１２】 （式中、Ｒa およびＲb は独立して水素原子またはＣ
1-6 アルキル基であり、前記Ｃ1-6 アルキルは場合によ
りヒドロキシ、ホスホノ、ホスホノキシ、カルボキシま
たはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ基で置換されていてよ
く；またはＮＲa Ｒb が一緒になって次式：
【００１３】
【化１３】 （式中、ｙは１〜３であり、そしてＲa は前記定義のも
のである）で表わされる基を表わし；Ｒp およびＲr は
独立して同一または異なったＣ1-6 アルキル基である）
で表わされる基であり；Ｒ1 は水素原子または次式；
【００１４】
【化１４】 （式中、Ｑは場合により１〜６個の同一または異なった
Ｃ1-6 アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基で置換
されてもよい−（ＣＨ2)f −であるかまたは前記−（Ｃ
Ｈ2)f −基の炭素原子がＣ3-6 シクロアルキリデンの一
部でもよく；Ｒ3 およびＲ4 は独立して水素原子または
Ｃ1-6 アルキル基であるかまたはＲ3 およびＲ4 はこれ
らが接続している炭素原子と一緒になってＣ3-6 シクロ
アルキリデンを形成し；Ｒ5 は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ
Ｐ＝Ｏ（ＯＨ)2または−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2であ
り、その際ＲはＣ1-6 アルキル基であり；Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 およびＲ9 は独立してハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキ
ル基、Ｃ1-6 アルコキシ基または水素原子であり、ただ
しＲ5 が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒである場合、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 またはＲ9 の１つは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2であり；ｆは
２〜６であり；Ｒ5 が−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2である
場合ｎは０であり、ｍは０または１であり；Ｒ5 が−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2である場合ｎは
１または０でありｍは１である）で表わされる基Ｚであ
る〕で表わされるベンゾエートタクソール誘導体または
その薬剤上許容されうる塩に関する。
【００１５】式Ｉで表わされる幾つかの化合物は薬剤上
許容されうる金属およびアミン油を形成してもよくその
際陽イオンは塩の毒性または生物学的活性に対しほとん
ど寄与せずそして通常の薬剤用ビヒクルと適合性があり
経口または腸管外投与に適するものである。これらの塩
もまた本発明の一部である。適当な金属塩はナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛およびアル
ミニウム塩を含む。ナトリウムまたはカリウム塩が好ま
しい。適当な塩を形成しうるアミンはトリアルキルアミ
ンたとえばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エ
フェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベ
ンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様なア
ミンが含まれる。
【００１６】式Ｉで表わされる幾つかの化合物もまた薬
剤上許容されうる酸付加塩を形成してもよくこの塩にお
いて陰イオンは塩の毒性に対しほとんど寄与せずそして
通常の薬剤用ビヒクルと適合性があり経口または腸管外
投与に対し適するものである。薬剤上許容されうる酸付
加塩は式Ｉで表わされる化合物と鉱酸たとえば塩酸、臭
化水素酸、リン酸および硫酸との塩、有機カルボン酸ま
たは有機スルホン酸たとえば酢酸、クエン酸、マレイン
酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデリ
ン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸および同様の酸との塩が含まれ
る。本発明の幾つかの化合物は両性イオン形として存在
する。薬剤上許容されうる塩には薬剤上許容されうる金
属およびアミン塩ならびに薬剤上許容されうる酸付加塩
ばかりでなく両性イオン形もまた含まれ、これはまた本
発明の範囲内でもある。
【００１７】本出願において、記号“Ｃ”の後の下付き
数字は、特定の基が含むことのできる炭素原子の数を定
義する。たとえば、Ｃ1-6 アルキル基は炭素原子１〜６
個を有する直鎖および枝分れ鎖アルキル基に関し、この
ような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、３−メチルペンチルまたは同様のアルキル基を含
む；Ｃ3-6 シクロアルキリデン基はシクロプロピリデ
ン、シクロブチリデン、シクロペンチリデンまたはシク
ロヘキシリデン基に関し；Ｃ3-6 シクロアルキル基はシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシル基に関し；Ｃ1-6 アルキルオキシ基（アル
コキシ基）は直鎖または枝分れ鎖のアルキルオキシ基た
とえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔーブトキシ、ｎ−ペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシまたは３−メチルペンチルオ
キシ基、少数のものを含み；ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミ
ノ基は同一または異なったＣ 1-6 アルキル基を有するア
ミノ基に関したとえばＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ
−ヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、等であり；ホ
スホノ基は基−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ)2に関し；ホスホノオ
キシ基は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ)2に関し；そしてハロ
ゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子に関する。
【００１８】本発明のベンゾエートタクソール誘導体の
合成は多くの様々な方法により行なわれうる。一つの実
施態様において、反応式Ｉに示すように、式Ｉ1 の化合
物（これは式Ｉの化合物の範囲内である）は以下の工程
を含む工程により得られうる：〔工程（１）〕タクソー
ルを式XXXVで表わされるクロロメチル安息香酸無水物と
反応させて式XXX で表わされる化合物を得；そして〔工
程（２）〕式XXX で表わされる化合物を次式 ＨＮＲtＲu 〔式中、Ｒt およびＲu は独立して水素原子またはＣ
1-6 アルキル基であり、前記Ｃ1-6 アルキル基は場合に
よりジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ基もしくはヒドロキシ
基、または通常の保護カルボキシ、ホスホノもしくはホ
スホノオキシ基で置換されていてもよく；またはＮＲt
Ｒu が一緒になって次式：
【００１９】
【化１５】 （式中、ｙは１〜３でありＲt は前記定義のものであ
る）で表わされる基を表わす〕で表わされる第二アミン
と反応させる。通常のカルボキシ、ホスホノオキシまた
はホスホノ保護基を除去する追加の工程〔工程（３）〕
は、Ｒt およびＲu のいずれかまたは両方がこのような
保護基を含む場合に必要となる。ここで使用される場
合、カルボン酸機能を妨害または保護するために本発明
で使用されうる通常のカルボキシ保護基は当業者にとっ
て公知であり、好ましくは前記基は所望により分子の残
りの部分に何らの明らかな破壊を生ずることのない方法
により除去される。このような直ちに除去されうるカル
ボキシ保護基の例としては、たとえばＣ1-6 アルキル、
ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、２−ナフチルメ
チル、４−ピリジルメチル、フェナシル、アセトニル、
２，２，２−トリクロロエチル、シリルたとえばトリメ
チルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル、フェニ
ル、環置換されたフェニル、たとえば４−クロロフェニ
ル、トリルおよびｔ−ブチルフェニル、フェニルＣ1-6
アルキル、環置換されたフェニルＣ1-6 アルキル、たと
えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベン
ジル（ｐ−ニトロベンジル）、２−ニトロベンジル（ｏ
−ニトロベンジル）、およびトリフェニルメチル（トリ
チル）、メトキシメチル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシメチル、Ｃ1-6 アルカ
ノイルオキシＣ1-6アルキルたとえばアセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、Ｃ2-6 アルケニルたと
えばビニルおよびアリル基のような部分が含まれる。上
記しなかった当業界で公知の他の適切なカルボキシ保護
基は“プロテクティブ グループス インオーガニック
シンセシス（Protective Groups in Organic Synthes
is）”、テオドラ ダブリュ・ガリーニィ（Theodora
W. Greene) およびピーター ジィ・エム・ウッツ（Pet
er G. M. Wuts）、ジョン ウィリー アンド サン
ズ、２版、１９９１年、第５章に記載されている。特に
有利なカルボキシ保護基はベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、アリル、置換アリル、ｔ−
ブチルまたはジフェニルメチル（ＤＰＭ）基である。
【００２０】通常のホスホノまたはホスホノオキシ保護
基はＣ1-6 アルキル、ベンジル、アリルまたは２，２，
２−トリクロロエチル基であり、好ましいホスホノ保護
基はエチル基であり好ましいホスホノオキシ保護基はベ
ンジル、アリルまたは２，２，２−トリクロロエチル基
である。反応式Ｉの工程（１）は、通常、強塩基たとえ
ばＬＤＡ（リチウム ジイソプロピルアミド）の存在下
に、不活性溶媒たとえば１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、
ＤＭＦ、ジグリム、塩化メチレンまたは同様の溶媒中、
低下した温度下で行なわれる。さらに、実施例２８にお
ける３つの方法（方法Ａ〜Ｃ）すべてが式XXX で表わさ
れる化合物の位置異性体のいずれかを作るのに適するで
あろう。実施例２９における代表的２′−〔（Ｎ−置換
−４−アミノメチル）ベンゾエート〕タクソールを作る
方法は他の２′−〔（Ｎ−置換アミノメチル）ベンゾエ
ート〕タクソール誘導体を作るのに適している。
【００２１】他の例として、式Ｉ中Ｒa および／または
Ｒb 基がヒドロキシ基を含む場合、ヒドロキシ基を
（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホロクロリデー
トと反応させ、得られた生成物から、２，２，２−トリ
クロロエチル基を除去して式Ｉ中ここでホスホノオキシ
基を含む化合物を得る。実施例３１および３２参照。
【００２２】
【化１６】 式Ｉ2 で表わされる化合物（これはさらに式Ｉの化合物
の範囲内である）を作る方法を反応式IIに示す。工程
（１）において、式XXX で表わされる化合物を、次式： ＨＮＲa ′Ｒb ′ （式中、Ｒa ′およびＲb ′は独立して水素原子または
Ｃ1-6 アルキル基であり、前記Ｃ1-6 アルキル基は場合
により通常の保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、ホス
ホノオキシもしくはホスホノ基で、またはジ（Ｃ1-6 ア
ルキル）アミノ基で置換されてもよく；またはＮＲa ′
Ｒb ′が一緒になって次式：
【００２３】
【化１７】 （式中、ｙは１〜３であり、Ｒa ′は前記定義のもので
ある）で表わされる基を表わす）で表わされる第二アミ
ンと反応させる。反応式（II）の工程（１）は、反応式
Ｉの工程（２）のような同一またはほぼ同一の方法で行
なわれうる。式XXXIで表わされる化合物の７−ヒドロキ
シを続いて次式IXまたはXXV ：
【００２４】
【化１８】 （式IXまたはXXV で表わされる酸は式XXXIで表わされる
化合物の７−ヒドロキシ基でエステル化される）で表わ
される酸でアシル化すると式XXXII で表わされる化合物
が得られる。式IXまたはXXV 中、Ｒ5 ′は−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ、−ＯＰ＝Ｏ（ＯＲ10)2または−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ
（ＯＲ10)2であり；Ｒ6 ′、Ｒ7 ′、Ｒ8 ′および
Ｒ9 ′は独立してハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ
1-6 アルコキシ基または水素原子であり、ただしＲ5 ′
が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒの場合、Ｒ6 ′、Ｒ7′、Ｒ8 ′ま
たはＲ9 ′の１つは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ10)2であり；
Ｒ5 ′が−ＣＨ 2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＲ10)2である場合ｎは０
でありｍは１または０であり；Ｒ5 ′が−ＯＣ（＝Ｏ）
Ｒまたは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＲ10)2である場合ｎは１または
０でありｍは１であり；Ｑ、Ｒ、Ｒ3 およびＲ4 が前記
定義のものであり；そしてＲ10は通常のホスホノオキシ
保護基である。式XXXII 中、Ｒd は次式：
【００２５】
【化１９】 で表わされる基である。工程（３）において式XXXII で
表わされる化合物からすべての保護基を次に除去すると
式Ｉ2 で表わされる化合物が得られる。Ｒ10基がベンジ
ル基である場合、接触水素化分解によりこれを除くこと
ができる。ここで使用されるように、通常のヒドロキシ
保護基はヒドロキシ機能を妨害するかまたは保護するた
めに使用されうる部分であり、これらは当業者によく知
られている。好ましくは、前記基は分子の残りの部分に
何らの明らかな破壊を生ずることのない方法により除去
されうるものである。このような直ちに除去されうるヒ
ドロキシ保護基の例としてはクロロアセチル、メトキシ
メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｔ−ブチル、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ジフェニルメチル、トリアルキルシリル、トリフェニル
シリル基等である。タクソールの２′−ヒドロキシ基に
対する特に有利な保護基はベンジルオキシカルボニル基
であり、これは接触水素化分解により有利に除去されう
る。使用されうる他の適当な基は“プロテクティンググ
ループス イン オーガニック シンセシス（Protecti
ng Groups in OrganicSynthesis)”、２版、テオドラ
ダブリュ、グリーネおよびピーター ジィ・エム・ウッ
ツ（1991年、ジョン ウィリー アンド サンズ）の第
２章に見られる。 カルボン酸を用いてヒドロキシ基を
アシル化する技術は当業界でよく知られている。本発明
に対し特に有用なものは、脱水剤たとえばジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、アルキルクロロホルメ
ートおよびトリエチルアミン、ピリジニウム塩−Ｂｕ3
Ｎ、フェニルジクロロホスフェート、ＤＣＣおよびアミ
ノピリジン、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベン
ゼンおよびビリジン、ポリホスフェートエステル、クロ
ロスルホニルイソシアネート、クロロシラン、ＭｅＳＯ
2 Ｃl −トリエチルアミン、Ｐｈ3 ＰＣＣl4−トリエチ
ルアミンまたはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、
その他の少数のものを使用することである。これらの試
薬に対する参考が“アドバーンスト オーガニック ケ
ミストリィ（Advarced Organic Chemistry) ”、第３
版、ジェリー マーチ（Jerry March)、p.348-351 (1985
年、ジョン ウィリーアンドサンズ）に記載されてい
る。より好ましく有利な脱水系はＤＣＣと４−ジメチル
アミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）からなるものである。
【００２６】式Ｉ3 で表わされる化合物（これは式Ｉで
表わされる化合物の範囲内である）はタクソールの２′
−ヒドロキシ基を式XXXIV で表わされる酸でアシル化す
ることにより作られうる。次の７−ヒドロキシ基の工程
（２）における式XXV またはIXの酸を用いたアシル化に
より式XXXIIIで表わされる化合物が生ずる。式XXXIIIで
表わされる化合物からすべての保護基を除くと式Ｉ4 で
表わされる化合物が得られ、これはさらに式Ｉの化合物
の範囲内である。
【００２７】
【化２０】 いずれの当業者でも上記反応式（Ｉ−III ）において通
常のホスホノオキシ保護基Ｒ10または通常のホスホノ保
護基の除去を塩基の適当量の存在下に実施する場合ホス
ホノオキシまたはホスホノ基の相当する塩を得ることが
できることが理解されるであろう。たとえば、除去の間
に重炭酸ナトリウムの存在によりナトリウム塩が得られ
る。式IXの酸の合成は非常に多様な方法により行なわれ
うる。たとえば、例示として、式IX′で表わされる酸
（これは式IXで表わされる酸の範囲内である）の合成は
反応式Ａに示されるような一連の工程により行なわれう
る。反応式において、Ｒ6 ′、Ｒ7 ′、Ｒ8 ′およびＲ
9 ′は好ましくは独立して水素原子またはＣ1- 6 アルキ
ル基であり；Ｒ、Ｒ3 およびＲ4 は前に定義したもので
ある。
【００２８】式III およびIV中Ｒ6 ′およびＲ8 ′が水
素原子でありＲ7 ′がメチル基または水素原子であり、
そしてＲ9 ′がメチル基である特定化合物を作るため
の、アムスベリーら（Amsberry etal.), Journal of Or
ganic Chemistry , 55, p5867-5877 (1990)により記載
された方法は式III およびIVで表わされる別の化合物を
作るのに適している。さらに特異的には、工程（ａ）は
アクリル酸エステルの式IIで表わされるフェノール誘導
体を用いた酸促進トランスエステル化反応とそれに続く
環化により式III で表わされる化合物を得ることを含
む。反応は通常不活性有機溶媒たとえばベンゼン、トル
エンまたはキシレン中で実施され、そして好ましい触媒
は濃硫酸である。反応は高めに温度好ましくはベンゼン
の沸点またはそれ以上で通常は行なわれる。
【００２９】
【化２１】 工程（ｂ）において、式III で表わされるラクトンは還
元されている。還元は通常不活性溶媒たとえば１，４−
ジオキサン、ジグリメ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
またはジエチルエーテル中で実施される。適当な還元剤
は水素化アルミニウムリチウムである。ラクトンをアル
コールへ還元するために公知の別の水素化アルミニウム
金属がさらに使用されている。工程（ｃ）は、式IVで表
わされる化合物における遊離アルキルヒドロキシ基を保
護して式Ｖ中Ｒ12が通常のヒドロキシ保護基である式Ｖ
で表わされる化合物を得ることを含む。通常のヒドロキ
シ保護基の例の幾つかは上記されている。ここで、より
好ましいＲ12に対する基はｔ−ブチルジメチルシリル基
である。ヒドロキシ基におけるｔ−ブチルジメチルジメ
チルシリル基の接続は不活性溶媒たとえばジエチルエー
テル、１，４−ジオキサン、ジグリメ、クロロホルム、
ＤＭＦ、ＴＨＦまたは塩化メチレン中、ならびにアミン
塩基たとえばイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンもしくはいずれかの他のトリ（Ｃ1-6 ）アル
キルアミンの存在下にヒドロキシ基をｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリドと反応させることにより行なわれう
る。
【００３０】工程（ｄ）において、式Ｖで表わされる化
合物のフェノール性ヒドロキシ基を式XXIVで表わされる
化合物でホスホリル化すると式VI中Ｒ10が上記定義され
たホスホノオキシ保護基である化合物が得られる。ここ
で、好ましいＲ10基はベンジル基である。例として、ジ
ベンジルホスホノ基の追加は式Ｖで表わされる化合物の
フェノール性塩をテトラベンジルピロホスフェートと反
応させ、これはジベンジルホスフェートとＤＣＣ少なく
とも0.５当量から作られうる。工程（ｄ）は不活性の非
極性溶媒たとえば１，４−ジオキサン、ジグリメ、ＤＭ
ＦまたはＴＨＦ中で一般に実施されうる。式Ｖで表わさ
れる化合物のフェノール性塩の陽イオンはナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、ベンジルトリエチル
アンモニウムまたはテトラエチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウムまたは他のいずれかのテトラ（Ｃ
1-6 ）アルキルアンモニウムである。フェノール性塩の
形成は塩基たとえば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムまたは第四級水酸化アンモニウムたとえ
ば水酸化テトラブチルアンモニウムまたは水酸化ベンジ
ルトリエチルアンモニウムによりフェノール性陽子を除
去することにより行なわれうる。
【００３１】工程（ｅ）において、ヒドロキシ保護基Ｒ
12が除去される。Ｒ12がｔ−ブチルジメチルシリル基で
ある場合、フッ化物イオンまたはアルコール中の鉱酸を
その除去のために使用する。フッ化物イオンの供給源は
テトラブチルアンモニウムフルオリドからである。フッ
化物を用いた除去は、不活性溶媒たとえばＴＨＦ、塩化
メチレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、クロロホルム
または同様の不活性溶媒中で実施される；そして好まし
くは反応媒体は弱酸たとえば酢酸を用いて緩衝化され
る。アルコール中の鉱酸の例はイソプロパノール中の塩
酸である。工程（ｆ）はヒドロキシ基のアルデヒド基へ
の酸化を伴なう。非常に多くの試薬が第一アルコールの
アルデヒドへの酸化へ利用でき、これはまた工程（ｆ）
を実施するために使用することもできる。幾つかの例に
は次のものが含まれる：ジピリジンＣr(VI) オキシド
（コーリン試薬）、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐ
ＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、セリッ
ク硝酸アンモニウム（ＣＡＮ）、水中のＮa2Ｃr2Ｏ7 、
Ｎ−ヨードスクシンイミドおよびＢu4Ｎ+Ｉ-、Ａg2ＣＯ
3 担持セライト、Ｎ−メチルモルホリン−ｎ−オキシ
ド、Ｒu 錯体等。上述の試薬および酸化のための他の幾
つかの試薬に対する参考は“AdvancedOrganic Chemistr
y ”、第３版、ジェリー マーチ（Jerry March)、p105
7-1060および1081-1082 のようなテキストに見出され
る。工程（ｆ）に対する好ましい試薬は塩化メチレン中
のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）である。工
程（ｇ）は式VIIIで表わされるアルデヒドの式IX′で表
わされる酸への別の酸化を含む。アルデヒドの酸への転
化のための多くの試薬が知られている。幾つかの例は次
のものを含む：過マンガン酸カリウム、Ａg2Ｏ−水、ｍ
−クロロ過安息香酸、ジョーンズ試薬（水中クロム酸お
よび硫酸）等。工程（ｇ）における酸化はアセトン中ジ
ョーンズ試薬を用いて行なわれるのが好ましい。
【００３２】より好ましい実施態様において、式IVで表
わされる化合物は、工程（ｄ）のために前記で特定した
方法を用いて式VII で表わされる化合物へ直接転化され
うる。さらに、式VII で表わされる化合物はジョーンズ
試薬を用いて式IX′で表わされる化合物へ直接転化され
うる。別の実施例として、式IX″で表わされる酸（式IX
の化合物の範囲内）の合成は反応式Ｂで示したような一
連の工程により作られうる。反応式において、Ｒ6 ′、
Ｒ7 ′およびＲ9 ′は好ましくは独立して水素原子また
はＣ1-6 アルキル基であり；Ｒ、Ｒ3 およびＲ4 は予め
定義したものである。工程（ａ）において、式Ｘで表わ
されるキノンは、たとえばナトリウムハイドロサルファ
イトを用いるような標準的キノン還元法により式XIで表
わされるハイドロキノンへ還元される。工程（ｂ）にお
ける環状化は反応式Ａの工程（ａ）に対して記載された
と同じかまたはほぼ同じ条件を用いて行なわれうる。式
XII で表わされる化合物におけるフェノール性ヒドロキ
シ基は工程（ｃ）において保護されて式XIIIで表わされ
る化合物が得られる。工程（ｃ）の目的に対し適するフ
ェノール保護基Ｒ″はベンジル基である。他の公知のフ
ェノール保護基、たとえば“ Protecting Groups in Or
ganic Synthesis ”、第二版、テオドラ ダブリュ グ
リーネ およびピーター ジィ・エム・ウッツ（1991
年、ジョンウィリー アンド サンズ）の p.144-170
に列挙したものもまた使用してもよい。工程（ｄ）にお
ける還元は反応式Ａの工程（ｂ）に対し記載したと同じ
またはほぼ同じ方法で実施されうる。式XIV で表わされ
る化合物におけるアルキルヒドロキシ基のＲ12（以前に
定義した意味を有する）を用いた保護は、反応式Ａにお
ける工程（ｃ）に対し記載したのと同じかまたはほぼ同
じ方法で実施される。式XVで表わされる化合物における
フェノール性ヒドロキシ基は続いて工程（ｆ）において
アシル化される。本発明に有用なアシル化法は上記され
ている。さらに、式（ＲＣ＝Ｏ)2Ｏで表わされるカルボ
ン酸無水物を用いたアシル化はまた工程（ｆ）に対し特
に有用でもある。工程（ｇ）において、フェノール性ヒ
ドロキシ保護基Ｒ″を除去する。Ｒ″がベンジル基であ
る場合、接触水素分解により除去されうる。工程（ｈ）
において、式XVIIで表わされる化合物の式XVIII で表わ
される化合物への転化は反応式Ａの工程（ｄ）に対して
記載されたと同じかまたはほぼ同じ方法で行なわれう
る。好ましいＲ10基は再びベンジル基である。式XVIII
で表わされる化合物からのヒドロキシ保護基Ｒ12の除去
は反応式Ａの工程（ｅ）に対し記載されたと同じかまた
はほぼ同じ方法で行なわれうる。工程（ｊ）におけるア
ルコールのカルボキシル基への酸化はジョーンズ試薬を
用いて行なわれうる。
【００３３】別の例として、式IX″′で表わされる酸
（式IXの化合物の範囲内）の合成は反応式Ｃに示すよう
な一連の工程によりなされる。反応式において、
Ｒ6 ′、Ｒ7′、Ｒ8 ′およびＲ9 ′は好ましくは独立
して水素原子またはＣ1-6 アルキル基である。反応式Ａ
の工程（ｃ）および（ｅ）に対し記載したのと同じまた
はほぼ反応条件を用いて反応式Ｃの工程（ａ）および
（ｃ）の各々を行なう。式XXII中Ｒ10がアリル基または
ベンジル基である化合物を作るために、式XXI で表わさ
れる化合物を塩基たとえば１Ｈ−テトラゾールの存在下
にビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホス
フィンまたはジベンジルオキシ（ジイソプロピルアミ
ノ）ホスフィンと反応させる；そして得られた付加生成
物を続いてたとえばｍ−クロロ過安息香酸により酸化す
る。工程（ｄ）の酸化はジョーンズ試薬を用いて行なわ
れる。
【００３４】式XXV で表わされる酸の合成は様々な方法
で達成されうる。たとえば、実例として、反応式Ｄにお
ける一連の工程を用いて式中ｑが２〜６に等しい式 XX
V′で表わされる化合物（これは式XXV 化合物の範囲内
である）を作る。反応式において、式XXVI で表わされ
るジオールの１個のヒドロキシ基を以前に定義したＲ12
基で保護すると式XXVII で表わされる化合物が得られ
る。Ｒ10基で保護されるホスホノオキシ基が反応式Ｃの
工程（ｂ）に対し記載されたのと同じかまたはほぼ同じ
方法で導入される。反応式Ａの工程（ｅ）と同じまたは
ほぼ同じ方法を用いて式XXVIIIで表わされる化合物から
Ｒ12を除去する。ジョーンズ試薬を用いた式XXIXで表わ
される化合物を酸化すると式 XXV′化合物が得られる。
ここで示した構造式は本発明化合物の構造を最も良く表
わすものと思われる。しかしながら、本発明の範囲内の
幾つかの化合物は他の互変異性形として存在してもよ
く、ここでは水素原子は分子の他の部分へ移りそして分
子の原子間の化学結合はしたがって転位している。構造
式がこれらが存在する限りにおいてすべての互変異性体
形を表わすということは理解されるであろう。
【００３５】
【化２２】
【００３６】
【化２３】
【００３７】
【化２４】
【００３８】
【化２５】
【００３９】
【化２６】
【００４０】
【実施例】以下の特定の実施例は本発明の代表的化合物
の合成を示し本発明を一定範囲に制限するものと解釈す
べきものではない。方法は、本発明方法により包含され
ているが特別に記載はされていない化合物を作るための
変法に合わせる。さらに、多少異なったやり方で同じ化
合物を作る変法もまた当業者に明らかであろう。温度は
すべて特記しない限り摂氏（Ｃ）である。核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル特性は、対照標準物としてのテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一（ppm)で
表わされる化学シフト（δ）に関する。プロトンＮＭＲ
スペクトルデータにおける様々なシフトに対し報告され
る対照領域は分子における特定官能型の水素原子の数に
担当する。多重度に関するシフトの特徴は以下のように
記載する：広い一重線（bs) 、広い二重線、広い三重線
（bt) 、広い四重線（bq) 、一重線（ｓ）、多重線
（ｍ）、二重線（ｄ）、四重線（ｑ）、三重線（ｔ）、
二重線の二重線（dd）、三重線の二重線（dt）および四
重線の二重線（dq）。ＮＭＲスペクトルを行なうために
使用する溶媒はＤＭＳＯ−ｄ6 （ペルジュ−テロジメチ
ルスルホキシド）、Ｄ2Ｏ（ジューテロ化水）、ＣＤＣl
3（ジューテロクロロホルム）および他の通常のジュー
テロ化溶媒である。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記述は
官能基同定値を有する吸収波数（cm-1) のみを含む。
【００４１】セライトは、けいそう土についてのジョー
ンズ−マンヴィレ プロダクツ コーポレーション（Jo
hns-Manville Products Coporation) の登録商標名であ
る。ここで使用する略語は当業界で広く使用されている
略語である。そのうちの幾つかは以下のようである： ＭＳ ： 質量分析 ＨＲＭＳ ： 高分離能質量分析 ＤＭＦ ： ジメチルホルムアミド Ａc ： アセチル ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド Ｐh ： フェニル Ａr ： アリール ＤＣＩ ： 脱着化学イオン化 Ｙ ： 収率 ｖ／ｖ ： 容量／容量 ＦＡＢ ： 高速原子衝撃 ＮＯＢＡ ： ｍ−ニトロベンジルアルコール Ｒt ： 保持時間 ｍｉｎ ： 分 ｈ ： 時間 ｔｌｃ ： 薄層クロマトグラフィ ｔＢu ： ターシャリーブチル ｉ−Ｐr ＯＨ ： イソプロピルアルコール Ｃｂz ： ベンジルオキシカルボニル Ｂz （タクソール構造とともに用いる場合）： ベンゾ
イル 以下の実施例において、ヘキサン（単数）およびヘキサ
ン（複数）は互換可能に使用されうる。
【００４２】実施例１ ４，４，５，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロクマ
リン(IIIａ）
【００４３】
【化２７】 ３，５−ジメチルフェノール（IIａ）（3.２ｇ、２6.２
ミリモル）、エチル３，３−ジメチルアクリレート（５
ml、３６ミリモル、1.４当量）および濃硫酸（1.５ml）
を無水ベンゼン（３０ml）に溶かし、そして反応混合物
を２時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、
連続して水（２×４０ml）、５％Ｎa ＨＣＯ3 水溶液
（２×２０ml）、ブライン（２×２０ml）で洗浄しそし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶
媒を減圧下に除去すると暗褐色ゴム状物が得られた。こ
のゴム状物質へ無水エーテル（５ml）を加え、２分間蒸
気浴中で沸とうした。標題化合物、 IIIａ、（3.３４
ｇ、１6.４ミリモル、Ｙ：６2.４％）が氷浴中で冷却す
ると混合物から晶出した： mp, 95.8-96.3 ℃; 1H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δ
ppm: 1.41 (6H, s,4,4-Me2), 2.24 (3H, s, 5-Me), 2.4
6 (3H, s, 7-Me), 2.61 (2H, s, 3-H2),6.68 (1H, s, A
r-H), 6.76 (1H, s, Ar-H); MS （イソブタン−DCI):
m/e205(M+H)+ ; IR (KBr) ν最大： 1770, 1250, 119
0, 870 cm-1 分析： 計算値(C13H16O2) : C, 76.45; H, 7.90. 実測値： C, 76.63; H, 7.83. 実施例２ ３−（２′−ヒドロキシ−４′，６′−ジメチルフェニ
ル）−３，３−ジメチルプロパノール（IVａ）
【００４４】
【化２８】 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ １００ml）中に化合
物 IIIａ（２７ｇ、１３2.２ミリモル）が溶解している
液を、乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中に９５％水素化アルミ
ニウムリチウム（ＬＡＨ 5.３ｇ、１３2.５ミリモル）
が懸濁している攪拌液へ３０分間かけて滴加し、懸濁液
が還流するために温度が上昇しなかった。反応混合物を
３０分間機械的攪拌器を用いて激しく攪拌した。過剰の
ＬＡＨを１０％ＨＣl 水溶液（１５ml）を用いて急冷し
た。不溶性物質を濾去し、Ｅt ＯＡc で洗浄した。集め
た濾液とＥt ＯＡc 洗液から溶媒を真空蒸発した。この
ようにして得られた残渣をＥt ＯＡc （１５０ml）に吸
収した。酢酸エチル層をブライン（２×５０ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を、濾去し
そして濾液を減圧下に濃縮するとゴム状物質が得られ
た。このゴム状物質へヘキサン／アセトン（２０ml、
９：１、ｖ／ｖ）を加えそして蒸気浴中で２分間沸とう
した。標題化合物、IVａ（２3.３ｇ、１１1.９ミリモ
ル、Ｙ：８4.６％）が氷浴中で冷却すると混合物から晶
出した： mp, 116-117 ℃; 1H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δpp
m: 1.52 (6H, s,3,3-Me2), 2.1 (3H, s, 6'-Me), 2.17
(2H, t, J=7.7 Hz, 2-H2), 2.43 (3H,s, 4'-Me), 3.14
(1H, t, J=5.2 Hz, 1-0H, D2Oで変換），3.39-3.45(2
H, m,1-H2), 6.37 (1H, s, Ar-H), 6.49 (1H, s, Ar-
H), 7.98 (1H, s, 2'-OH 変換したD2O); MS(イソブタ
ン−DCI): m/e 209 (M+H)+ ; IR (KBr) ν最大：351
0, 3230, 1310, 850 cm -1 分析： 計算値(C13H20O2) : C, 74.97; H, 9.68 実測値： C, 75.35; H, 9.92 実施例３ １−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２′−ヒド
ロキシ−４′，６′−ジメチルフェニル）−３，３−ジ
メチルプロパノール（Ｖａ）
【００４５】
【化２９】 無水ＤＭＦ（３０ml）中に化合物IVａ（６ｇ、２8.８ミ
リモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（5.２
ｇ、３4.５ミリモル、1.２当量）およびイミダゾール
（4.９ｇ、７1.９７ミリモル、2.５当量）が混合してい
る液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＥt ＯＡc
（５０ml）で希釈し、ブライン（５×４０ml）で洗浄し
そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去
し、濾液を真空濃縮すると白色固体が得られこれをヘキ
サンから再結晶すると標題化合物Ｖａ8.９ｇ（２7.５９
ミリモル、Ｙ：９６％）が白色結晶性物質として得られ
た： mp, 117-118 ℃; 1H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δpp
m: -0.15 (6H, s,Si-Me2), 0.83 (9H, s, tBu), 1.53(6
H, s, 3,3-Me2), 2.10(3H, s, 6'-Me),2.19 (2H, t, J=
7.5 Hz, 2-H2), 2.43 (3H, s, 4'-Me), 3.51 (2H, t, J
=7.5Hz, 1-H2), 6.37 (1H, s, Ar-H), 6.50 (1H, s, Ar
-H), 8.0 (1H, s, 2'-OH,D2O で変換）; MS( イソブタ
ン−DCI): m/e 323 (M+H)+ ; IR (KBr)ν最大:3308 (O
H), 2856, 1614, 1390, 1260 cm-1 ; UV (MeOH:H2O, 1:
1) λ最大:196(ε3.3 × 104), 284 nm (ε1.9 × 1
02) 分析： 計算値(C19H34O2Si) : C, 70.75; H, 10.63 実測値： C, 70.52; H, 10.83 実施例４ １−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔２′−（ジ
ベンジルホスホノ）オキシ−４′，６′−ジメチルフェ
ニル〕−３，３−ジメチルプロパノール（VIa)
【００４６】
【化３０】 水素化ナトリウム（６０％鉱油中、８６０mg、２1.５ミ
リモル、1.２当量）をヘキサンで洗浄し、窒素下に乾燥
し、無水ＤＭＦ（７０ml）中に懸濁した。この懸濁液へ
化合物Ｖａ（5.８ｇ、１８ミリモル）を加え、そして混
合物を５分間６５℃にて油浴中で攪拌した。この温反応
混合物へテトラベンジルピロホスフェート（XXIVａ）
（１4.５ｇ、２6.９３ミリモル、1.５当量；ピロホスフ
ェートXXIVａをジベンジルホスフェートおよびＤＣＣか
ら調製した）を一度に加えた。反応混合物を６５℃にて
１０分間攪拌し続けた。次いで、Ｅt ＯＡc （３００m
l）で希釈し、ブライン（４×１００ml）で洗浄し、そ
して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、
濾液を真空濃縮すると化合物VIａが粗生成物として得ら
れ、これをシリカゲルカラム中で精製した。カラムをヘ
キサン中の１０％Ｅt ＯＡc を用いて溶出すると標題化
合物VIａ１０ｇ（１7.１６ミリモル、Ｙ：９５％）がゴ
ム状物質として得られた：1 H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δppm: -0.57 (6H, s,
Si-Me2),0.82 (9H, s, tBu), 1.52(6H, s, 3,3-Me2),
2.11 (2H, t, J=7.3 Hz, 2-H2),2.14 (3H, s, 6'-Me),
2.5 (3H, s, 4'-Me), 3.51 (2H, t, J=7.3 Hz, 1-H2),
5.13-5.21 (4H, 2 ABq, CH 2Ph), 6.75 (1H, Ar-H), 7.
12 (1H, s, Ar-H),7.33-7.4 (10H, m) ; MS( イソブタ
ン−DCI): m/e 583 (M+H)+ ; IR(NaClフィルム）ν最
大: 1280 (P=O), 1260, 1018 (P-O) cm-1 ; UV (MeOH
:H2O, 1:1) λ最大: 196nm(ε3.95×103) 分析： 計算値(C33H47O5PSi) : C, 68.02; H, 8.13 実測値： C, 68.19; H, 7.94 実施例５ ３−〔２′−（ジベンジルホスホノ）オキシ−４′，
６′−ジメチルフェニル〕−３，３−ジメチルプロパノ
ール（VIIa)
【００４７】
【化３１】 乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中に化合物VIａ（１０ｇ、１7.
２ミリモル）が溶解している液へ連続してＡc ＯＨ（6.
２ml、１０8.３ミリモル、6.３当量）およびテトラブチ
ルアンモニウムフルオロリド（ＴＢＡＦ）水和物（１3.
５当量）を室温にて加えた。反応混合物を３日間室温に
て攪拌した。溶媒を反応混合物からポンプにより除去
し、ゴム状残渣をＥt ＯＡc （３００ml）へ吸収させ、
ブライン（４×１００ml）で洗浄しそして無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を真空濃縮す
ると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムにより
精製した。カラムをＥt ＯＡc ／ヘキサン（１：１、ｖ
／ｖ）で溶出すると標題化合物 VIIa 5.８ｇ（１2.３８
ミリモル、Ｙ：７２％）がゴム状物として得られた：1 H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δppm: 1.51 (6H, s,
3,3-Me2),1.2 (2H, t, J=7.5 Hz, 2-H2), 2.13 (3H,
s, 6'-Me), 2.49(3H, s, 4'-Me),3.31 (1H, t, J=5.15H
z, 1-0H, D2Oで変換), 3.39-3.46(2H, m, 1-H2),5.17(4
H, ABq, CH 2 Ph), 6.74 (1H, s, Ar-H), 7.1 (1H, s,
Ar-H), 7.3-7.42(10H, m) ; MS(イソブタン−DCI): m/
e 469 (M+H)+ ; IR (NaCl フィルム)ν最大: 3442 (O
H), 1275, (P=O), 1260, 1018 (P-O) cm-1 分析： 計算値(C27H31O5P) : C, 69.21; H, 7.10 実測値： C, 68.94; H, 7.06 実施例６ ３−〔２′−（ジベンジルホスホノ）オキシ−４′，
６′−ジメチルフェニル〕−３，３−ジメチルプロピオ
ンアルデヒド（VIIIa)
【００４８】
【化３２】 無水ＣＨ2 Ｃl2（１００ml）中に化合物VIIa（3.５ｇ、
7.５ミリモル）が溶解している液へ、室温にてピリジニ
ウムクロロクロメート（ＰＣＣ、3.２４ｇ、１5.０３ミ
リモル、２当量）を一度に加えた。反応混合物を室温に
て１時間攪拌した。反応混合物の容量を、真空下に溶媒
を蒸発することにより１０mlまで減らした。得られた粗
製反応生成物をシリカゲルカラム中で精製し、ヘキサン
中の４０％Ｅt ＯＡc で溶出すると標題化合物VIIIa 2.
７４ｇ（5.８７ミリモル、Ｙ：７８％）が黄色粘稠油状
物として得られた：1 H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δppm : 1.57 (6H, s,
3,3-Me2),2.14 (3H, s, 6'-Me), 2.51(3H, s, 4'-Me),
2.91(2H, d, J=2.3 Hz, 2-H2),5.11-5.23 (4H, 2 ABq,
CH 2Ph), 6.78 (1H, s, Ar-H), 7.12 (1H, s, Ar-H),7.
35-7.39 (10H, m), 9.49 (1H, t, J=2.3 Hz, CHO); MS
(イソブタン−DCI):m/e 467 (M+H)+ ; IR (NaCl フィ
ルム) ν最大: 1740 (C=O), 1280 (P=O),1020 (P-O) c
m-1 ; UV (MeOH : H2O, 1:1) λ最大：200(ε3.7 ×
104),264 nm (ε3.6 × 102) 分析： 計算値(C27H31O5P) : C, 69.51; H, 6.70 実測値： C, 69.76; H, 6.73 実施例７ ３−〔２′−（ジベンジルホスホノ）オキシ−４′，
６′−ジメチルフェニル〕−３，３−ジメチルプロピオ
ン酸（IXａ）
【００４９】
【化３３】 アセトン（４０ml）中に化合物VIIIａ（1.４６ｇ、3.１
３ミリモル）が溶解している液へ室温にてジョーンズ試
薬* （３ml）を加えた。反応混合物を室温にて２０分間
攪拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を真空下に濃縮し
た。このようにして得られた残渣をＥt ＯＡc に吸収さ
せシリカゲルカラム中で精製し、Ｅt ＯＡc ／ＣＨ2 Ｃ
l2（１：１、ｖ／ｖ）で溶出すると標題化合物、IXａ
1.0 g（2.０７ミリモル、Ｙ：６６％）がゴム状物とし
て得られた：1 H-NMR (300 MHz,アセトン−d6) δppm: 1.6 (6H, s,
3,3-Me2),2.12 (3H, s, 6'-Me), 2.52(3H, s, 4'-Me),
2.93(2H, s, 2-H2), 5.15-5.18 (4H, 2ABq, CH 2Ph),
6.72 (1H, s, Ar-H), 7.08 (1H, s, Ar-H), 7.33-7.4
(10H, m); MS( イソブタン−DCI): m/e 483 (M+H)+ ;
IR (NaCl フィルム）ν最大: 1715 (C=O), 1260 (P=
O), 1020 (P-O) cm-1 ; UV (MeOH :H2O, 1:1) λ
最大：202(ε4.2 × 104), 258 nm (ε8.3 × 102) 分析： 計算値(C27H31O6P) : C, 67.21; H, 6.48 実測値： C, 66.75; H, 6.29 ＊注： ジョーンズ試薬は濃硫酸（２３ml）にＣr Ｏ3
（２6.７２ｇ）を溶かしそして水で希釈して１００mlの
容量までにすることにより調製された（フィーザーおよ
びフィーザー“ Reagents for Organic Synthesis ”Vo
l 1, p.142,ジョン ウィリー ニューヨーク、1967参
照）。 実施例８ ３−〔２′−（ジベンジルホスホノ）オキシ−４′，
６′−ジメチルフェニル〕−３，３−ジメチルプロパノ
ール（VIIa） 水素化ナトリウム（ＮａＨ、1.２０ｇ、３０ミリモル；
６０％鉱油中、アルドリッヒ）を無水ヘキサンで洗浄
し、乾燥窒素下に乾燥しそして無水ＤＭＦ（１００ml；
アルドリッヒ シュア シール）に懸濁した。この懸濁
液へ化合物IVａ（5.２０ｇ、２5.０ミリモル）を加え、
混合物を５分間６５℃に加熱した。この温混合物へテト
ラベンジルピロホスフェート（XXIVa)（２0.２ｇ、３7.
５ミリモル）を全部一度に加えた。反応混合物を６５℃
にて１１／２時間加熱した。冷却した反応混合物をＥt
ＯＡc （４５０ml）で希釈し、Ｈ2 Ｏ（１５０ml×３）
次いでブライン（１５０ml）で洗浄した。有機層を乾燥
（Ｎa2ＳＯ4)しそして濃縮した。残渣をシリカカラムク
ロマトグラフィにより精製し３５％Ｅt ＯＡc −ヘキサ
ン溶液を溶出すると標題化合物VIIa 4.7０ｇ（１０ミリ
モル、Ｙ：４0.１％）がゴム様油状物として得られた。
この物質は 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、アセトン−ｄ
6)により測定すると実施例５で得られた生成物と同一で
あった。 実施例９ ３−〔２′−（ジベンジルホスホノ）オキシ−４′，
６′−ジメチルフェニル〕−３，３−ジメチルプロピオ
ン酸（IXａ） アセトン（７５ml）中にアルコールVIIa（4.９０ｇ、１
0.５ミリモル）が溶解している液へ室温にてジョーンズ
試薬（１０ml）を加えた。反応混合物を室温にて２０分
間攪拌した。不溶性物質を濾過し濾液を真空下に濃縮し
た。残渣をＥtＯＡc に吸収させシリカゲルカラムクロ
マトグラフィにかけ５０％Ｅt ＯＡc −ＣＨ2 Ｃl2で溶
出すると標題化合物IXa 3.２０ｇ（6.６４ミリモル、
Ｙ：６3.５％）が黄色油状固体として得られた：Rf0.４
４（５０％Ｅt ＯＡc ／ヘキサン）； 1Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨz 、アセトン−ｄ6)はこの物質が実施例７で得
られた生成物と同一であることを示唆した。 実施例１０ １，４−ジヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゼン（XI
ａ）
【００５０】
【化３４】 Ｅt2Ｏ（２００ml）中に２，６−ジメチル−１，４−ベ
ンゾキノン（Xa) （5.６６ｇ、４２ミリモル、アルドリ
ッヒ）が溶解している液を、Ｅt ２０層が明黄色に変わ
るまでナトリウムハイドロサルファイト溶液（ナトリウ
ムジチオナイト、Ｎa2Ｓ2 Ｏ4 、１4.５ｇ、８3.３ミリ
モル）２００mlずつ２回とともに分別ロート中で激しく
振とうした。エーテル層をブライン（２００ml×２）で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、そして真空下に濃縮すると
標題化合物4.８６５ｇ（３5.３ミリモル、Ｙ：８3.９
％）が白色固体として得られた： m. p. 148-150℃（ア
セトン−ヘキサン）〔エル・エー・カルピノ（L. A. Ca
rpino)、エス・エー・トリオロ（S. A. Triolo) および
アール・エー・ベルグランド（R. A. Berglund) J.Org.
Chem., 54, 3303 (1989）により報告されたmp： 145〜
148 ℃〕；Ｒf 0.47（１０％ Ｅt ＯＡc −ＣＨ2 Ｃ
l2）； IR(KBr) 3312 cm-1 (OH) ;1H-NMR (300 MHz,
アセトン−d6) δ ppm: 2.15 (6H, s, Me), 6.45 (2H,
s, Ar-H), 6.58 (1H, s, OH), 7.47 (1H, S, OH) ;
13C-NMR (75 MHz, アセトン−d6) δ ppm: 16.84, 11
6.00, 126.45, 147.46,151.54 ; MS( イソブタン−DC
I): m/e 139 (MH+ ) 実施例１１ ６−ヒドロキシ−４，４，５，７−テトラメチルヒドロ
クマリン（XIIa)
【００５１】
【化３５】 トルエン（２００ml）中に1,４−ジヒドロキシ−２，６
−ジメチルベンゼン（XIa)（4.８３ｇ、３５ミリモ
ル）、エチルβ，β−ジメチルアクリレート（5.３８
ｇ、４２ミリモル；アルドリッヒ）および濃硫酸（２m
l）が混合している液を3.５時間還流加熱した。混合物
を冷却後、連続してH2O （２００ml×２）、５％NaHCO3
水溶液（２００ml×２）次いでブライン（２００ml）
で洗浄した。トルエン溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4)しそして
真空下に濃縮した。残留固体をトルエンから晶出すると
標題化合物4.６３７ｇ（２1.１ミリモル、Ｙ：６0.２
％）がオフホワイトの固体として得られた：mp, 141 〜
142℃〔ケイ・エル・アムスベリィ（K. L. Amsberry)
およびアール・ティ・ボルカルト（R. T. Borchardt) P
harmaceutical Res., 8, 323 (1991) により報告された
mp :140〜142 ℃〕； Rf 0.67(10％ EtOAc - CH2Cl2);
IR(KBr) 3418(OH), 1742 cm-1（ラクトン) ；1H-NMR
(300 MHz,アセトン−d6) δ ppm: 1.43 (6H, s, gem-M
e), 2.22 (3H, s, Ar-Me), 2.38 (3H, s, Ar-Me), 2.56
(2H, s, CH2), 6.66 (1H, s, Ar-H),7.19 (1H, s, OH)
; 13C-NMR (75 MHz,アセトン−d6) δ ppm: 15.1
2, 16.64, 27.94, 36.15, 46.56, 117.56, 124.49, 1
25.26, 129.79, 146.16, 151.45,169.15; MS （イソ
ブタン−DCl) m/e 221 (MH+ ) 分析： 計算値(C13H16O3) : C, 70.89; H, 7.33 実測値： C, 71.21; H, 7.43 実施例１２ ６−ベンジルオキシ−４，４，５，７−テトラメチルヒ
ドロクマリン（XIIa)
【００５２】
【化３６】 無水ＤＭＦ（１０ml；アルドリッヒ シュア シール）
中にヒドロキシヒドロクマリンXIIa（1.１０ｇ、５ミリ
モル）、臭化ベンジル（1.２８ｇ、7.５ミリモル； ア
ルドリッヒ）および無水炭酸カリウム（1.３８ｇ、１０
ミリモル）が混合している液を乾燥窒素雰囲気下に３日
間攪拌した。Ｅt ＯＡc （３０ml）およびH2O （１０m
l）で希釈した混合物を、連続して２Ｎ塩酸（１４m
l）、H2O （１０ml）５％ NaHCO3 水溶液（１０ml）次
いでブライン（１５ml）で洗浄した。Ｅt ＯＡc 層を乾
燥（Na2SO4) し、真空下に濃縮乾固した。得られた固体
をヘキサンとともに磨砕すると標題化合物1.３５９ｇ
（4.３８ミリモル、Ｙ：８7.７％）がオフホワイトの固
体として得られた： mp 94〜96℃（イソプロピルアルコ
ールから再結晶）； Rf 0.57 (30％ヘキサン中のEtOAc)
; IR(KBr) 1768 cm-1（ラクトン）；1H-NMR ( 300
MHz, CDCl3) δ ppm : 1.43 (6H, s, gem-Me）， 2.2
6 (3H, s, Ar-Me), 2.40 (3H, s, Ar-Me), 2.56 (2H,
s, CH2), 4.73(2H, s, OCH2), 6.76(1H, s, Ar -H), 7.
3-7.5 (5H, m, Ar-HS) ; 13C-NMR(75 MHz, CDCl2)δ p
pm : 15.15, 16.54, 27.87, 35.78, 46.15, 74.85, 11
8.00, 128.38, 128.72, 129.12, 129.17, 130.31, 131,
55, 137.88, 148.02,153.44, 169.15 ; MS （イソブタ
ン−DCI) m/e 311 (MH+ ), 91 分析： 計算値(C20H22O3) : C, 77.40; H, 7.15 実測値： C, 77.37; H, 7.13 実施例１３ ３−（２′−ヒドロキシ−５′−ベンジルオキシ−
４′，６′−ジメチルフェニル）３，３−ジメチル−１
−プロパノール（XIVa)
【００５３】
【化３７】 無水ＴＨＦ（７ml）中にベンジルオキシヒドロクマリン
XIIIa （1.１４７ｇ、3.７０ミリモル）が溶解している
液を、無水ＴＨＦ（１５ml）中にLiAlH4（２８１ｇ、7.
４ミリモル）が懸濁している攪拌液へ注意深く添加し
た。混合物を室温にし乾燥窒素雰囲気下に２０分間攪拌
し、次いで３０分間還流加熱しこの時点でtlc(３０％Ｅ
t ＯＡc −ヘキサン）が反応の完了を示した。混合物を
氷浴中で冷却しそして混合物へ注意深くそして連続して
Ｅt ＯＡc （１５ml）、６Ｎ塩酸（５ml）およびH2O
（１５ml）を加えた。Ｅt ＯＡc 層を集め水層をＥt Ｏ
Ａc （２５ml）で抽出した。両方のＥt ＯＡc 層を集
め、連続して１Ｎ塩酸（２５ml）、飽和NaHCO3水溶液
（２５ml）およびブラインで洗う。Ｅt ＯＡc 層を乾燥
（Na 2SO4) しそして真空下に濃縮乾固して標題化合物1.
１０ｇ（3.３５ミリモル、Ｙ：９0.６％）を白色固体と
して得た： mp 90〜91℃； Rf 0.15(30％ EtOAc−ヘキ
サン ) ; IR(KBr) 3462, 3262, 1606 cm-1； 1H-NMR
(300 MHz, アセトン−ｄ6) δ ppm : 1.58 (6H, s,
gem-Me), 2.16 (3H, s, Ar-Me),2.21 (2H, t, J=7.8 H
z, CH2), 2.46 (3H, s, Ar-Me), 3.17 (1H, t, J=5 Hz,
OH), 3.45-3.52 (2H, m, CH2O), 4.69(2H, s, OCH2Ph),
6.55(1H, s, Ar-H),7.3-7.55 (5H, m, Ph-Hs), 7.85
(1H, s, Ar-OH) ; 13C-NMR (75 MHz, アセトン−ｄ6)
δ ppm : 16.47, 32.73, 41.00, 46.39, 61.15, 75.02,
118.03,127.90, 129.01, 129.11, 129.46, 129.68, 1
31,86, 132.40, 139.68, 150.92, 153.88 ; MS （FAB/N
OBA+NaI+KI) m/e 353 (MK+ ), 337(MNa+ ), 314
(M+ ), 229, 223 分析： 計算値(C20H26O3) : C, 76.41; H, 8.34 実測値： C, 76.28; H, 8.25 実施例１４ １−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（５′−ベン
ジルオキシ−４′，６′−ジメチル−２′−ヒドロキシ
フェニル）−３，３−ジメチルプロパノール（XVa)
【００５４】
【化３８】 ＤＭＦ（５ml；アルドリッヒ、シュア シール）中にジ
オールXIVa（1.０１７ｇ、3.１０ミリモル）、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（５６１mg、3.７２ミリモ
ル；アルドリッヒ）およびイミダゾール（５２７mg、7.
７５ミリモル）が混合している液を室温にて窒素下に１
８時間攪拌した。この混合物をＥt ＯＡc（２０ml）で
希釈し、そして連続してH2O （１５ml×３）およびブラ
イン（１５ml）で洗浄した。Ｅt ＯＡc 相を乾燥（Na2S
O4）し、真空下に濃縮すると標題化合物1.３８ｇ（3.１
６ミリモル、Ｙ：＞１００％）が粗製油状物として得ら
れた： Rf 0.72 (30 ％ EtOAc−ヘキサン) ; IR( フイ
ルム）3380 cm-1 (OH) ;1H-NMR (300 MH2,アセトン−
ｄ6)δ ppm : -0.03 (6H, s, SiMe2), 0.84 ( 9H, s,
SitBu), 1.56 (6H, s, gem-Me), 2.15 (3H, s, Ar-M
e), 2.20 (2H, t, J=7.5 Hz, CH2), 2.45 (3H, s, Ar-M
e), 3.56 (2H, t, J=7.5 Hz, CH2OSi), 4.67 (2H, s,
OCH2Ph) , 6.54 (1H, s, Ar-H), 7.3-7.5 (5H, m, Ph-H
s), 7.88(1H, s, Ar-OH); MS（イソブタン−DCI) m/e
429 (MH+ ), 337, 297, 201 実施例１５ １−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２′−アセ
トキシ−５′−ベンジルオキシ−４′，６′−ジメチル
フェニル）３，３−ジメチルプロパノール(XVIａ）
【００５５】
【化３９】 ピリジン（２ml；ＮａＯＨで乾燥）中にフェノールXVa
（1.３８ｇ、3.１０ミリモル；粗製）が溶解した液へ酢
酸無水物（１ml、１0.６ミリモル）を加え、溶液を室温
にて１５時間攪拌した。揮発物を真空下に蒸発し、CH2C
l2（２０ml）で希釈した残渣を連続してH2O （１５ml×
２）およびブライン（１５ml）で洗浄した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィ（SiO2、１００ｇ）にかけ、１２％
Ｅt ＯＡc −ヘキサンで溶出すると標題化合物1.２４ｇ
（2.６４ミリモル、Ｙ：８5.２％）が透明油状物として
得られた：Rf 0.23(10％ EtOAc−ヘキサン ) ; IR(フイ
ルム）1760 cm-1 (OAc); 1H-NMR (300 MH2, CDCl3)
δ ppm : -0.03(6H, s, SiMe2), 0.83 (9H, s, SitBu),
1.47 (3H, s, Ar-Me), 2.05 (2H, t, J=7.5 Hz,CH2),
2.23 (3H, s, Ar-Me), 2.25 (3H, s, OAc), 2.47 (3H,
s, Ar-Me), 3.50 (2H, t, J=7.5 Hz, CH2OSi), 4.72 (2
H,s, OCH2Ph), 6.58 (1H, s, Ar-H), 7.2-7.5 (5H, m,
Ph-Hs); MS（イソブタン−DCI) m/e 471 (MH+ ), 41
3, 385, 201 分析： 計算値(C28H42O4Si) : C, 71.45; H, 9.
00 実測値： C, 71.47; H, 9.21 実施例１６ １−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２′−アセ
トキシ−４′−６′−ジメチル−５′−ヒドロキシフェ
ニル）−３，３−ジメチルプロパノール(XVIIａ）
【００５６】
【化４０】 無水ＥｔＯＨ（１００ml）中にベンジルエーテルXVIa
（1.１９ｇ、2.５３ミリモル）が溶解している液へ、１
０％Ｐｄ−Ｃ（４００mg、アルドリッヒ）を加え、そし
て混合物を水素雰囲気（３０psi ）下に室温にて２時間
パール（Parr) 装置において攪拌した。触媒をセライト
を介して濾去し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィ（SiO2、１５ｇ）にかけ２０％Ｅt ＯＡc −
ヘキサンで溶出することにより精製すると標題化合物８
６３mg（2.２７ミリモル、Ｙ：９7.１％）が白色固体と
して得られた： mp 87〜88℃（ EtOAc／ヘキサンから
再結晶）； Rf 0.34(20％ EtOAc−ヘキサン）； IR(KB
r) 3490 (OH), 1734, 1232cm-1 (OAc); 1H-NMR (300 M
Hz, アセトン−ｄ6)；δ ppm : -0.03(6H, s, SiMe 2),
0.84 (9H, s, tBu), 1.46 (6H, s, gem-Me),2.05 (2H,
t, J=7.5 Hz,CH2O),2.16 (3H, s, Ar-Me), 2.19 (3H,
s, OAc), 2.40 (3H, Ar-Me), 3.53 (2H, t,J=7.5 Hz, C
H2O), 6.50 (1H,s, Ar-H), 7.10 (1H, s, Ar-OH) ; MS
（イソブタン−DCI) m/e 381 (MH+ ), 323, 295, 20
1, 145 分析： 計算値(C21H36O4Si) : C, 66.28; H, 9.
54 実測値： C, 66.28; H, 9.83 実施例１７ １−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２′−アセ
トキシ−５′ジベンジルホスホノオキシ−４′，６′−
ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルプロパノール
（XVIIIa)
【００５７】
【化４１】 ＮａＨ（１２０mg、3.０ミリモル；６０％分散液、アル
ドリッヒ）を無水ヘキサンで洗浄し油状物を除去する。
無水ＤＭＦ（１０ml；アルドリッヒ シュアシール）中
に残渣が懸濁している液へＤＭＦ（５ml）中にフェノー
ルXVIIa （７６０mg、2.０ミリモル）が溶解している液
を添加した。混合物を６０〜７０℃にて乾燥窒素雰囲気
下に１５分間加熱しそしてこれへテトラベンジルピロホ
スフェート(XXIVa）（1.６１ｇ、3.０ミリモル）を加え
た。混合物を６０〜７０℃にて３０分間加熱し続けた。
混合物を次いで冷却し、Ｅt ＯＡc （３０ml）で希釈
し、連続してH2O （２０ml×３）およびブライン（２０
ml）で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）し濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2、１００ｇ）にか
け２０％Ｅt ＯＡc −ヘキサンで溶出することにより精
製すると標題化合物1.０４ｇ（1.６３ミリモル、Ｙ：８
1.６％）が油状物として得られた： Rf 0.23(20 ％ Et
OAc−ヘキサン）； IR(フィルム） 1760 cm-1 (OAc);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)；δ ppm : -0.04(6H, s, Si
Me2), 0.83 (9H, s, tBu), 1.42 (6H, s, gem-Me), 2.0
0 (2H, t, J=7.5 Hz, CH2), 2.24 (3H, s, Ar-Me), 2.
25 (3H,s, OAc), 2.43 (3H, s, Ar-Me), 3.54 (2H, t,
J=7.5 Hz, CH2OSi), 5.03 (2H,s, OCH2Ph), 5.06 (2H,
s, OCH2Ph); 6.55 (1H, s, Ar-H), 7.2-7.4 (10H, m,Ph
-Hs);MS （イソブタン−DCI) m/e 641 (MH+ ), 583,
441 分析： 計算値（C35H49O7PSi) : C, 65.61; H,
7.71 実測値 ： C, 65.68; H, 7.64 実施例１８ ３−（２′−アセトキシ−５−ジベンジルホスホノオキ
シ−４′，６′−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチ
ルプロパノール（XIXa)
【００５８】
【化４２】 無水ＴＨＦ（３０ml；ベンゾフェノンケチルから蒸留）
中にシリルエーテルXVIIIa（９６０mg、1.５ミリモル）
が溶解している液へＨＯＡｃ（0.６ml １0.５ミリモ
ル；氷酢酸）を加え、続いてテトラブチルアンモニウム
フルオロリド水和物（1.５９ｇ；アルドリッヒ）を加え
た。得られた混合物を室温で1.５時間攪拌した。混合物
をＥt ＯＡc （５０ml）で希釈し、連続してH2O （×
２）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Na2S
O4）し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2
９０ｇ）にかけ３０％Ｅt ＯＡc −ヘキサンで溶出す
ることより精製すると、出発シリルエーテル XVIIIa 2
5 5mg （0.３９８ミリモル、Ｙ：２6.５％）と標題化合
物 XIXa ２５４mg（0.４８３ミリモル、Ｙ：３2.２％）
が油状物として得られた； Rf 0.23 (50 ％ EtOAc−ヘ
キサン）； IR(フィルム）3440 (OH), 1758 cm-1 (OA
c); 1H-NMR (300 MHz, アセトン−ｄ6) δ ppm :1.46
(6H, s, gem-Me), 2.24 (3H, s, OAc), 2.25 (3H, s,
Ar-Me), 2.48(3H,s, Ar-Me), 3.28 (2H, t, J=5.2 Hz,
OH), 3.44 (2H, m, CH 2OH), 5.12 (2H,s, OCH2Ph), 5.
15 (2H, s, OCH2Ph), 6.66 (1H, s, Ar-H), 7.36 (10H,
s, Ph-Hs); MS （イソブタン−DCI) m/e 527 (MH+ ) 実施例１９ ３−（２′−アセトキシ−５′−ジベンジルホスホノオ
キシ−４′，６′−ジメチル）フェニル−３，３−ジメ
チルプロピオン酸（IXb)
【００５９】
【化４３】 アセトン（５ml）中にアルコール XIXa （２５０mg、0.
４７ミリモル）が溶解している液へ０−５℃（氷浴）に
てジョーンズ試薬（0.４ml）を加えた。混合物を３０分
間攪拌し、反応物をイソプロピルアルコールを加えるこ
とにより急冷した。この緑色の混合物へEtOAc とH2O を
加えた。水相をEtOAc （１５ml×３）で抽出した。EtOA
c 抽出物を集め、連続してH2O （１５ml）およびブライ
ン（１５ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮す
ると標題化合物２２６mg（0.４１９ミリモル、粗収率８
９％）が粗製油状物として得られた。この油状物の一部
（５３mg）をカラムクロマトグラフィ（SiO2、８ｇ）に
かけ５０％EtOAc −CH2Cl2で溶出すると標題化合物IXb
、２４mg（0.０４４ミリモル、Ｙ：４０％）が油状物
として得られた： Rf 0.17 (20％ EtOAc-CH2Cl2) ; IR
( フィルム）〜 3000（広い）1758 (OAc), 1728 cm-1
(CO2H); 1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm :1.54 (6H,
s, gem-Me), 2.23 (3H, s, Ar-Me), 2.27 (3H, s, OA
c), 2.45 (3H,s, Ar-Me), 2.79 (2H, s, CH2), 5.03 (2
H, s, OCH2Ph), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.57 (1H, s,
Ar-H), 7.25-33 (10H, m, Ph-Hs); MS （イソブタン−
DCI)m/e 541 (MH+ ), 481 (MH-HOAc) 実施例２０ １−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−ヒド
ロキシメチルベンゼン（XXIa)
【００６０】
【化４４】 次のシリル化を、コレイ（corey)およびベンカテスワル
（Venkateswarlu) J.Am. Chem. Soc., 94, 6190 (1972)
により報告された条件を用いて実施した。無水ＤＭＦ
（１０mg； アルドリッヒ シュア シール）中にジオ
ール（1.３８ｇ、１０ミリモル；アルドリッヒ）、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（1.８１ｇ、１２ミリモ
ル；アルドリッヒ）およびイミダゾール（1.７ｇ、２５
ミリモル）が混合している液を室温にて１８時間攪拌し
た。この混合物へEtOAc （１５ml）およびH2O （１５m
l）を加えた。EtOAc 相をH2O （１５ml×２）次いでブ
ラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして真空下に濃
縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ（SiO2 １
００ｇ）にかけ２０％EtOAc −ヘキサンで溶出すると標
題化合物1.０１８ｇ（4.０４ミリモル、Ｙ：４0.４％）
が透明な油状物として得られた： Rf 0.53(30％ EtOAc
−ヘキサン）； IR( フィルム）3380 cm-1(OH); 1H-
NMR (300 MHz, アセトン−ｄ6) δ ppm : 0.10 (6H,
s, SiMe2),0.92 (9H, s, SitBu), 4.05 (1H, t, J=5.7
Hz, OH), 4.67 (2H, d, J=5.5 Hz,CH 2OH), 4.84 (2H,
s, CH2OSi), 7.24 (2H, m, ArHs), 7.42 (2H, m, ArH
s);MS（イソブタン−DCI) m/e 253 (MH+ ), 235, 121 分析： 計算値(C14H23O2Si) : C, 66.88; H, 9.
22 実測値： C, 66.59; H, 9.58 実施例２１ １−（ビスアリルホスホノオキシ）メチル−２−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチルベンゼン（XXIIa)
【００６１】
【化４５】 CH2Cl2（１０ml；アルドリッヒ シュア シール）中に
シロキシメチルベンジルアルコール XXIa （２５２mg、
１ミリモル）が溶解している液へ、１Ｈ−テトラゾール
（２１０mg、３ミリモル；アルドリッヒ）および次いで
ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフ
ィン（５２０mg、1.５ミリモル；バーンワース Bannwar
thの方法、Tet. Lett., 30, 4219 (1989) により調製）
を室温にて加えた。混合物を窒素雰囲気下に室温にて４
時間攪拌した。混合物を−４０℃まで冷却し、この混合
物へ−４０℃にてCH2Cl2（３ml）中にｍ−クロロ過安息
香酸（２４０mg、1.１１ミリモル； アルドリッヒ、８
０−８５％）が溶解している液を加えた。得られた混合
物を０〜５℃にて１時間攪拌し、連続してNaHSO3水、飽
和 NaHCO3 およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
（SiO2、４０ｇ）にかけ３０％EtOAc −ヘキサンで溶出
すると標題化合物２６９mg（0.６５５ミリモル、Ｙ：６
5.５％）が無色油状物として得られた： Rf 0.35 (30
％ EtOAc−ヘキサン）； 1H-NMR (300 MHz, アセトン−
ｄ6) δ ppm : 0.126 (6H, s, SiMe2), 0.957 (9H, s,
tBu),4.53 (4H, m, OCH2C=), 5.16 (2H, s, CH2OSi),
5.2 (4H, m, =CH2およびCH2OP), 5.36 (2H, bd, J=17 H
z, =CH2), 5.95 (2H, m, CH=), 7.3-7.5 (4H, m, Ar-H
s);MS (イソブタン−DCI) m/e 413(MH+ ) 分析： 計算値(C20H33O5PSi) : C, 58.23; H,
8.06; P, 7.51 実測値： C, 58.03; H, 8.05; P,
7.50 実施例２２ ２−〔（ビスアリルホスホノオキシ）メチル〕ベンジル
アルコール（XXIIIa)
【００６２】
【化４６】 イソプロパノール（３０ml）中にシリルエーテルXXIIa
（2.０６ｇ、5.００ミリモル）が溶解している液へ６Ｎ
ＨＣl(2.０ml、１２ミリモル）を加え、混合物を室温に
て３時間攪拌した。溶媒を真空下に加熱することなく蒸
発し残渣をEtOAc で希釈した。この混合物をH2O （×
２）、ブラインで希釈しそして乾燥（Na2SO4）した。溶
媒を蒸発すると粗油状物が得られ、これをカラムクロマ
トグラフィ（SiO2、１００ｇ）にかけ５０％EtOAc −CH
2Cl2で溶出すると標題化合物1.３３ｇ（4.４６ミリモ
ル、Ｙ：８9.２％）が無色油状物として得られた： Rf
0.3(50％ EtOAc−CH2Cl2）； IR （フィルム）3406 (O
H), 1264 cm-1; 1H-NMR (300 MHz,アセトン−ｄ6)
δ ppm : 4.26 (1H, t, J=5.5 Hz, OH), 4.51 (4H m,OC
H2), 4.74 (2H, d, J=5.2 Hz, CH 2OH), 5.15-5.22 (4H,
m, CH2OP および=CH2), 5.32 (2H, qd, J=1.5, 17.2 H
z, =CH2), 5.85-6.01 (2H, m, CH=), 7.29-7.48 (4H,
m, ArHs); MS ( イソブタン−DCI) m/e 299(MH+ )
281, 179 分析： 計算値(C14H19O5P) : C, 56.38; H, 6.4
3 実測値： C, 56.21; H, 6.44 実施例２３ ２−〔（ビスアリルホスホノオキシ）メチル〕安息香酸
（IXc)
【００６３】
【化４７】 アセトン（３０ml）中にベンジルアルコール XXIIIa
（1.３１ｇ、4.４０ミリモル）が溶解している液へ室温
にてジョーンズ試薬（３ml）を加えた。混合物を室温に
て0.５時間攪拌し、反応物をｉ−PrOH( 0.５ml）の添加
により急冷した。この緑色の冷却混合物へEtOAc （５０
ml）を加え次いでH2O （３０ml）を加えた。混合物を攪
拌すると透明な二相溶液が得られた。水相をEtOAc （２
０ml）で抽出した。有機相を集め、H2O （×２）および
ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下に濃
縮乾固すると標題化合物1.３４７ｇ（4.３２ミリモル、
Ｙ：９8.１％）が粘稠油状物として得られた： Rf 0.1
8 （EtOAc ）； IR （フィルム）〜3000 (CO2H), 1712
(CO2H), 1260, 1226cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ
ppm : 4.61 (4H, m, OCH2), 5.24 (2H, dd, J=1.2, 10.
5 Hz, =CH2), 5.36(2H, qd, J=1.5, 17.1 Hz, =CH2),
5.66 (2H, d, J=6.9 Hz, CH2OP), 7.38 (1H,t, J=7.3 H
z, 4-H), 7.57 (1H, t, J=7.6 Hz, 4-H), 7.69 (1H, d,
J=7.8 Hz,3-H), 8.07 (1H, dd, J=1.3, 7.7 Hz, 6-H);
MS （イソブタン−DCI), m/e 313(MH+ ), 179, 135 分析： 計算値(C14H17O6P) : C, 53.85; H, 5.4
9 実測値： C, 53.63; H, 5.50 実施例２４ １−（ジベンジルホスホノオキシ）−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）ブタン（XXVIIIa)
【００６４】
【化４８】 乾燥ＴＨＦ（１００ml）中に1.４−ブタンジオール（１
0.５４ｇ、0.１１７モル）が溶解している液をｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（１7.３０ｇ、0.１１４モ
ル）およびイミダゾール（7.８０ｇ、0.１１４モル）で
処理した。室温にて２時間後、酢酸エチルと水で処理し
続いて有機相を乾燥しそして濃縮すると粗生成物が得ら
れ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２
０％酢酸エチル−ヘキサン）にかけることにより精製す
ると標題生成物１5.５ｇ（Ｙ：６５％）が無色油状物と
して得られた； 1H-NMR (CDCl3 、 300 MHz) δ 3.58 (m
4H)1.58 (m, 4H) 0.84 (s, 9H) 0.01 (s, 6H) 乾燥ジクロロメタン（１０ml）中のこの油状物（１７1.
１mg、0.９０８ミリモル）を、ジベンジルオキシ（ジイ
ソプロピルアミノ）ホスフィン〔バーンワース、ダブリ
ュ； トルツェシアクエー・（Trzeciak A) Helv. Chi
m. Acta, 70, p175 (1987)のように調製〕および１−テ
トラゾール（１９１mg、2.２７０ミリモル）で処理し
た。室温にて３時間後、懸濁液を−４０℃まで冷却し、
固体ｍ−クロロ過安息香酸（５０〜６０％、５７０mg、
1.８２ミリモル）を加えた。１時間後混合物の温度を０
℃までにした。酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶
液で処理すると粗生成物が得られこれをシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル−ヘキサン
で溶出）にかけることにより精製すると標題化合物が黄
色油状物として得られた。（185 mg, Y: 45 ％）；1H-N
MR ( CDCl3、 300 MHz)δ 7.40-7.26 (m, 10H) 5.00 (m,
4H) 4.01 (q, 2H) 3.57 (t, 2H) 1.72-1.47(m, 4H) 0.
87 (s, 9H) 0.02 (s, 6H) HRMS計算値（MH+ ）： 465.2226, 実測値： 465.22
16 実施例２５ ４−（ジベンジルホスホノオキシ）−１−ブタノール
（XXIXa)
【００６５】
【化４９】 乾燥ＴＨＦ（１ml）中のシリル化ホスフェート XXVIIIa
（90mg、0.２０１ミリモル）をテトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（１ＭＴＨＦ中、0.４ml、0.４ミリモル）
で処理した。室温で３時間後、混合物を水とEtOAc の間
に分配し、乾燥し、そしてシリカゲルフラッシュカラム
（４０％酢酸エチル−２０％メタノールを含むヘキサン
で溶出）に充てんすると標題化合物が油状物として得ら
れた、64.4 mg (Y: 92％）； 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 7.38-7.28 (m, 10H) 5.01 (m,4H) 4.02 (q, 2H) 3.5
9 (t, 2H) 1.73-1.51 (m, 4H) HRMS計算値（MH+ ）： 351.1361, 実測値： 351.13
71 実施例２６ ４−（ジベンジルホスホノオキシ）ブタン酸（XXVa)
【００６６】
【化５０】 ０℃でアセトン（６ml）中のアルコール XXIXa（７７２
mg、2.２００ミリモル）をクロム酸（ジョーンズ試薬、
2.７Ｍ、4.１５ml、１１ミリモル）で処理した。室温で
１６時間後、混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽
出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥しそして濃縮すると標題化合物が無色油状物
（７４6.８mg、Ｙ：９３％）が得られた。この油状物を
さらに精製することなく次の工程へ直接使用した： 1H
-NMR ( CDCl3、 300 MHz)δ 7.53-7.27 (m, 10H) 4.99
(m, 4H) 3.97 (q, 2H) 2.31 (t, 2H) 1.84 (m, 2H) HRMS計算値（MH+ ）： 365.1154, 実測値： 365.11
32 実施例２７
【００６７】
【化５１】 乾燥テトラヒドロフラン（２５０ml）中に４−クロロ安
息香酸（３4.０ｇ、0.２モル）が懸濁している液へジシ
クロヘキシルカルボジイミド（４4.０ｇ、0.２２モル）
を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。これを乾
燥エーテルで希釈して容量１リットルにし、室温でさら
に３０分間攪拌した。混合物を濾過すると白色固体２6.
０ｇが得られた（Ｙ：４０％）。母液を蒸発乾固すると
固体３0.０ｇが得られこれは出発物質と生成物の混合物
であった。これをシリカゲルクロマトグラフィにかけ塩
化メチレンと１０％アセトニトリル−塩化メチレンで溶
出することにより精製すると標題生成物の追加の量が得
られた； IR (KBr) 3432,3066, 1728, 1644 cm-1 。 実施例２８ ２′−（４−クロロメチルベンゾエート）タクソール
（XXXa) 方法Ａ：乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）中にタクソ
ール（0.６９ｇ、0.８０８９ミリモル）が溶解している
冷溶液（−３０℃）へ新しく調製した0.１Ｍリチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（１2.０ml 1.２ミ
リモル）を加えた。混合物を−３０℃で３０分間攪拌し
た。次いで４−クロロメチル安息香酸無水物（XXXVa)
（0.３９ｇ、1.２ミリモル）を固体として加え、得られ
た混合物を−３０℃にて４時間攪拌した。ブラインと酢
酸エチルで処理し、層を分離した。水層を酢酸エチルで
再度抽出し、集めた有機層を乾燥（MgSO4)し蒸発乾固す
ると白色泡状物が得られた。これをシリカゲルクロマト
グラフィ（塩化メチレンならびに１０％および２０％ア
セトニトリル−塩化メチレンで溶出）にかけると標題生
成物0.６ｇ（Ｙ：７４％）が得られた： IR (KBr) 343
2, 3066, 1728, 1644, 1612,1580, 1526, 1486, 1452,
1416, cm -1 ; Ms (FAB) MH+ m/z 1006, (M+ Na)+m/z
1028,1H-NMR (CDCl3) δ 1.074 (s, 3H), 1.206 (s,
3H), 1.653 (s,3H), 1.737-1.904 (m, H), 1.938 (s,
3H), 2.099-2.120 (m, H), 2.201 (s,3H), 2.270-2.321
(m, H), 2.419 (s, 3H), 2.483-2.587 (m, H), 3.793
(d, H), 4.165 (d, H), 4.288 (d, H), 4.485 (m, H),
4.586 (s, 2H),4.948 (d, H),5.655 (m, 2H), 6.017 (d
d, H), 6.22 (t, H), 6.272 (s, H), 7.00 (d, H), 7.
29-8.10 (m, 19H) 方法Ｂ：ＤＭＡＰ（0.３６６ｇ、3.０ミリモル）、ＤＣ
Ｃ（0.９３ｇ、4.５ミリモル）および４−クロロメチル
安息香酸（0.７８ｇ、4.５ミリモル）が乾燥CH2Cl2（５
０ml）中に混合している液を室温にて３０分間攪拌し
た。タクソール（2.５０ｇ、3.０ミリモル）を固体とし
て加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を
濃縮乾固した；残渣をアセトンとともに磨砕した；そし
て不溶性物質を濾過した。アセトン濾過溶液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム（ CH2Cl2 ならびに１０％、２
０％および３０％ CH2Cl2 −CH3CN で溶出）で精製する
と標題化合物1.８０ｇ（Ｙ：６０％）が得られた。スペ
クトルデータは化合物と一致した。 方法Ｃ：乾燥 CH2Cl2 （２０ml）中にタクソール（0.４
３ｇ、0.５ミリモル）が溶解している冷却液（５℃）へ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.５ml）を加え
続いて乾燥 CH2Cl2 （２ml）中の４−クロロメチルベン
ゾイルクロリド（0.１９ｇ、1.０ミリモル）を滴加し
た。得られた混合物を５〜１５℃で３時間攪拌した。こ
れを飽和 NaHCO3 水溶液とブラインで洗浄した。これを
乾燥（MgSO4)し濃縮すると固体残渣が得られた。残渣シ
リカゲル板（ CH2Cl2 ：３０％ CH3CNで溶出）上で精製
すると標題生成物0.５ｇが得られた（Ｙ：１００％）。 実施例２９ 様々な２′〔（Ｎ−置換−４−アミノメチル）ベンゾエ
ート〕タクソール誘導体（Ｉ1)の一般的調製 アセトン（１０〜２０ml）中に式XXX で表わされる化合
物（１当量）が溶解している液へＮａＩ（0.１当量）を
添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌した。次い
で適当なアミン（２〜２０当量）を加え、そして混合物
を室温にて１〜２日間攪拌した。反応混合物をセライト
上で濾過し蒸発乾固すると遊離塩基が泡状物として得ら
れた。この泡状物をシリカゲルカラム上で精製し一般に
塩化メチレンと２〜１０％メタノール−塩化メチレンで
溶出すると所望の生成物が得られた。 特定例：２′−〔４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾ
エート〕タクソール（I1a) アセトン（１０ml）中に化合物 XXXa （0.１ｇ；0.１ミ
リモル）が溶解している液へＮａＩ（２０mg）を加え
た。得られた混合物を室温にて１５分間攪拌し次いでジ
エチルアミン（１4.６mg； 0.００２ml； 0.２ミリモ
ル）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌しそして
蒸発乾固した。残渣をシリカゲル調製用板（１０％ MeO
H - CH2Cl2で溶出）上で精製すると標題生成物７３mg
（Ｙ：７３％）が得られた。
【００６８】遊離塩基をアセトンに溶かしＬ−酒石酸の
１モル当量で処理した。この溶液を濃縮し乾燥エーテル
で処理すると標題化合物のＬ−酒石酸塩が白色固体とし
て得られた； mp 176〜180 ℃ （分解）： IR (KBr) 3450, 3064, 2970, 1728, 167
0, 1610, 1582, 1484,1452 cm-1 ; MS (FAB) MH+ m
/z 1043, (M+Na)+ m/z 1043 ; 1H-NMR(CDCl3) δ
1.065 (t, 6H), 1.124 (s, 3H), 1.224 (s, 3H), 1.672
(s, 3H), 1.879(m, H), 1.962 (s, 3H), 2.147 (m,
H), 2.223 (s, 3H), 2.327 (m, H), 2.433(s, 3H), 2.5
53 (m, 5H), 3.655 (m, 2H), 3.799 (d, H), 4.201 (d,
H), 4.325(d, H), 4.447 (m, H), 4.956 (d, H), 5.67
2 (m, 2H), 6.028 (m, H), 6.266(t, H), 6.288 (s,
H), 7.052 (d, NH), 7.20-8.20 (m, 19H) HRMS 計算値 MH+ : 1043.4541 実測値： 1043.
4517 ２′−〔４−（モルホリノメチル）ベンゾエート〕タク
ソール ( I1b ) アセトン（１０ml）中に化合物 XXXa （0.２ｇ； 0.２
ミリモル）が溶解している液へＮａＩ（２０mg）を添加
した。この混合物を室温で１５分間攪拌し、続いてモル
ホリン（３５mg； 0.０４ml； 0.４ミリモル）を加え
た。混合物を室温で１８時間攪拌し蒸発乾固した。残渣
をシリカゲルカラム（ CH2Cl2 ならびに５％および１０
％ MeOH-CH2Cl2で溶出）中で精製すると標題生成物が定
量の収率で得られた。
【００６９】遊離塩基をアセトンに溶かし無水クエン酸
１モル当量で処理した。溶液を濃縮して乾燥エーテルで
希釈すると標題化合物のクエン酸塩がベージュ色の固体
として得られた； mp 170-172 ℃； IR (KBr) 3440, 3
064, 2938, 2856, 1726,1666, 1612, 1582, 1452, 140
6, 1418, 1372 cm-1 ; MS (FAB) MH+ m/z1058, (M
+K)1 m/z 1096 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.117 (s, 3
H), 1.216 (s,3H), 1.664 (s, 3H), 1.821 (m, H),
1.907 (s, 3H), 2.151 (m, H), 2.221(s, 3H), 2.277
(m, H), 2.430 (s, 3H), 2.505 (m, 4H), 3.719 (m, 4
H), 3.815 (d, H), 4.104 (d, H),4.286 (d, H), 4.425
(m, H), 4.945 (d, H), 5.677(m, 2H), 6.022 (m, H),
6.223 (t, H), 6.250 (s, H), 7.071 (d, NH), 7.200
-8.200 (m, 19H) HRMS 計算値（MH+ ) : 1057.4334 実測値： 105
7.4346 ２′−〔４−（１−（ピペリジニル）メチル〕ベンゾエ
ート〕タクソール(I1c) アセトン（１０ml）中に化合物 XXXa （0.１ｇ；0.１ミ
リモル）が溶解している液へＮａＩ（２０mg）を加え
た。この混合物を室温にて１５分間攪拌し、続いてピペ
リジン（１７mg； 0.０２ml； 0.２ミリモル）を添加
した。混合物を室温にて１８時間攪拌しそして蒸発乾固
した。残渣をシリカゲル調製板（１０％MeOH-CH2Cl2で
溶出）上で精製する標題化合物５４mg（Ｙ：５４％）が
得られた。
【００７０】遊離塩基を１０％メタノール−塩化メチレ
ン中に溶かし、乾燥エーテル中の冷１ＮＨＣl １当量で
処理した。混合物を濃縮し濾過すると標題化合物の塩酸
塩が黄色固体として得られた； mp 170 ℃（分解）；
IR (KBr) 3460, 2940, 1730,1660, 1250 cm-1 ; MS
(FAB) MH+ m/z 1055 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.118
(s, 3H), 1.217 (s, 3H), 1.665 (m, 7H), 1.880 (m,
H), 1.959 (s, 3H), 2.127 (m, H), 2.158 (s, 3H), 2.
216 (s, 3H), 2.319 (m, H), 2.439 (s, 3H), 2.621
(m, 4H), 3.816 (d, H), 4.165 (d, H), 4.293 (d, H),
4.444 (m, H), 4.950 (d, H), 5.658 (m, 2H), 6.041
(m, H), 6.257 (t, H), 6.282 (s, H), 7.043(d, NH),
7.200-8.200 (m, 19H) HRMS 計算値（MH+ ) : 1055.4541 実測値： 105
5.4514 ２′−〔４−〔（ジエタノールアミノ）メチル〕ベンゾ
エート〕タクソール（I1d) アセトン（１０ml）中に XXXa （0.４１ｇ； 0.４０７
５ミリモル）が溶解している溶液へＮａＩ（２０mg）を
加えた。この混合物を室温にて１５分間攪拌し続いてジ
エタノールアミン（８６mg、0.８１５０ミリモル）を添
加した。混合物を室温にて１８時間攪拌し蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル調製板（１０％ MeOH-CH2Cl2で
溶出）上で精製すると標題化合物0.２４ｇ（Ｙ：５５
％）が得られた。
【００７１】遊離塩基をアセトンに溶かし、無水クエン
酸１モル当量で処理した。この混合物を濃縮し乾燥エー
テルで処理すると標題化合物のクエン酸塩が白色固体と
して得られた； mp 141-144℃； IR (KBr) 3438, 306
4, 2944,2898, 1726, 1660,1610, 1582 cm-1 ; MS (F
AB) MH + m/z 1075, (M+K)+ m/z 1113 ; 1H-NMR
(CDCl3) δ 1.118(s, 3H), 1.211 (s, 3H), 1.659 (s,
3H), 1.894 (m, H), 1.948(s, 3H), 2.129 (m, H), 2.
203 (s, 3H), 2.306 (m, H), 2.431 (s, 3H), 2.257
(m, H), 2.693 (m, 4H), 3.648 (m, 4H), 3.781 (d,
H), 4.158 (d, H), 4.305(d, H), 4.418 (m, H), 4.937
(d, H), 5.687 (m, 2H), 6.041 (m, H),6.239 (t,
H), 6.286 (s, H), 7.216 (d, NH), 7.200-8.200 (m, 1
9H) HRMS 計算値（MH+ ) : 1075.4440 実測値： 107
5.4430 ２′−〔４−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕ベンゾエート〕タクソール（I1e) アセトン（１０ml）中に化合物 XXXa （0.３３ｇ、0.３
２８ミリモル）が溶解している液へＮａＩ（３０mg）を
加えた。この混合物を室温にて１５分間攪拌し続いてＮ
−メチルピペラジン（0.３３ｇ、3.２８ミリモル、0.３
７ml）を添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌しそ
して蒸発乾固した。残渣をシリカゲルに調製板（１０％
MeOH-CH2Cl2で溶出）上で精製すると標題化合物0.２２
ｇ（Ｙ：６３％）が得られた。
【００７２】遊離塩基をアセトンに溶かしＬ−酒石酸１
モル当量で処理した。この混合物を濃縮しそして乾燥エ
ーテルで処理すると標題化合物の酒石酸塩から白色固体
として得られた； mp 160-163 ℃；IR (KBr) 3448, 306
4, 3030, 1726, 1664, 1612,1582, 1518 cm-1 ; MS
(FAB) MH+ m/z 1070,(M+Na)+ m/z 1092, (M+K)+m/
z 1108; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.085(s, 3H), 1.156
(s, 3H), 1.586 (s,3H), 1.683 (m, H), 1.894 (s, 3
H), 2.063 (m, H), 2.153 (s, 3H), 2.226 (s,3H), 2.3
66 (s, 3H), 2.438(m, 8H), 3.498 (s,2H), 3.835(d,
H), 4.132 (d,H), 4.254 (d, H), 4.384 (m, H), 4.9
11 (m, H), 5.617 (m, 2H), 5.974 (m,H), 6.190 (t,
H), 6.225 (s, H), 6.967 (d, NH), 7.200 -8.200 (m,
19H) HRMS 計算値 MH+ : 1070.4650 実測値： 107
0.4676 ２′−〔４−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル〕メチル〕ベンゾエート〕タクソール（I1
f) アセトン（３０ml）中に化合物 XXXa （0.５３ｇ； 0.
５２６３ミリモル）が溶解している液へＮａＩ（５０m
g）を加えた。この混合物を室温にて１５分間攪拌し次
いで１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（0.１３
７ｇ；0.１３ml；1.０５３６ミリモル）を添加した。混
合物を室温にて１８時間攪拌し蒸発乾固した。残渣をシ
リカゲル調製板（１０％ MeOH-CH2Cl2で溶出）により精
製すると標題化合物0.５ｇ（Ｙ：８６％）が得られた。
【００７３】遊離塩基をアセトンに溶かし、Ｌ−酒席酸
の２モル当量で処理した。この混合物を濃縮し乾燥エー
テルで処理して標題化合物の酒石酸塩が黄色固体として
得られた； mp 170-173 ℃； IR (KBr) 3422, 3064,
2940, 2818, 1724, 1652,1534 cm-1 ; MS (FAB) MH
+ m/z 1100, (M+K)+ m/z 1138 ; 1H-NMR (CDCl3)δ
1.102 (s, 3H), 1.199 (s, 3H), 1.648 (s, 3H), 1.853
(m, H), 1935 (s,3H), 2.096 (m, H), 2.195 (s, 3H),
2.303 (m, H), 2.415 (s, 3H), 2.603 -2.766 (m, 10
H), 3.568 (s, 2H), 3.713 (m, 2H), 3.795 (d, H), 4.
175 (d, H), 4.297 (d, H), 4.424 (m, H), 4.953 (d,
H), 5.655 (m, 2H), 5.995 (m, H),6.224 (t, H), 6.26
9 (s, H), 7.088 (d, NH) 7.200 - 8.200 (m, 19H) HRMS 計算値 MH+ : 1100.4756 実測値： 1100.
4729 ２′−〔４−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペリジニル〕メチル〕ベンゾエート〕タクソール（I1
g) アセトン（２０ml）中に化合物 XXXa （0.２９ｇ； 0.
２８８２ミリモル）が溶解した液へＮａＩ（２０mg）を
加えた。この混合物を室温にて１５分間攪拌し続いて４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（５６mg、0.４
３２３ミリモル）を添加した。混合物を室温にて１８時
間攪拌し蒸発乾固した。残渣をシリカゲル調製板上で精
製すると標題化合物0.３２ｇ（定量）が得られた。
【００７４】遊離塩基（0.３２ｇ；0.２９１４ミリモ
ル）をアセトン（１０ml）に溶かしそして0.１Ｍ Ｌ−
酒石酸− MeOH （2.９ml；0.２９ミリモル）で処理し
た。この混合物を濃縮しそして乾燥エーテルで処理する
と標題化合物の酒石酸塩が白色固体として得られた；
mp 178-180 ℃； IR (KBr) 3440, 3064, 3030, 2934,
2802, 1662, 1610, 1582, 1518, 1486, 1452, 1372cm
-1 ; MS (FAB) MH+ m/z1099, (M+Na)+ m/z 1121,
(M+K)+ m/z 1137 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.119(s, 3
H), 1.217 (s, 3H), 1.518 (m, 7H), 1.667 (s, 3H),
1.873 (m, H),1.957 (s, 3H), 2.111 (m, H), 2.215
(s, 3H), 2.316 (m, H), 2.432 (s,3H),2.597 (m, H),
2.875 (m, 2H), 3.684 (m, 2H), 3.816 (d, H), 4.196
(d, H),4.370 (d, H), 4.440 (m, H), 4.975 (d, H),
5.665 (m, 2H), 6.030 (m, H),6.252 (t, H), 6.284
(s, H) 7.096 (d, NH), 7.200 - 8.700 (m, 19H) HRMS 計算値 (MH+ ): 1099.4804 実測値： 1099.
4767 ２′−〔４−〔〔２−Ｓ−（ヒドロキシメチル）−１−
ピロリジニル〕メチル〕ベンゾエート〕タクソール（I1
h) アセトン（１０ml）中に化合物 XXXa （0.２９ｇ、0.２
８８２ミリモル）が溶解している液へＮａＩ（２０mg）
を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌し続いてＬ
−プロリノール（４４mg、0.０４２ml、0.４３３ミリモ
ル）を添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、蒸
発乾固し、シリカゲル調製板上で精製すると標題化合物
0.１５ｇ（Ｙ：５０％）が得られた。
【００７５】遊離塩基（0.１７６ｇ、0.１６３５ミリモ
ル）をアセトン（１０ml）に溶かし、メタノール中のＬ
−酒石酸（0.１Ｍ、1.６０ml；0.１６０ミリモル）で処
理した。この混合物を濃縮しそして乾燥エーテルで処理
しそして濾過すると標題化合物の酒石酸塩0.１８ｇが得
られた； mp 150-153 ℃； IR (KBr) 3438, 3064,29
44, 1726, 1662, 1612, 1582, 1486 cm-1 ; MS (FA
B) MH+ m/z 1071,(M+Na)+ m/z 1093, (M+K)+ m/z
1109 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.112 (s,2H), 1.218
(s, 3H), 1.705 (s, 3H), 1.804 - 2.116 (m, 6H), 2.2
21 (s, 3H),2.373 (m, H), 2.441 (s, 3H), 2.545 (m,
3H), 3.454 - 3.697 (m, 4H), 3.794 (d, H),4.170 (d,
H), 4.320 (d, H), 4.445 (m, H), 4.951 (m, 2H),
5.671(m, 2H), 6.026 (m, H), 6.250 (t, H), 6.287
(s, H), 7.098 (d, NH), 7.200-8.200 (m, 19H) HRMS 計算値 (MH+ ): 1071.4491 実測値： 1071.
4449 ２′−〔４−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジ
アミノ）メチル〕ベンゾエート〕タクソール（I1i) アセトン（２０ml）中に化合物 XXXa （0.５ｇ、0.５ミ
リモル）が溶解している液へＮａＩ（0.１ｇ）を加え
た。この混合物を室温にて１５分間攪拌し、続いてＮ，
Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン（５1.０９mg、
0.０６４ml、0.５ミリモル）を添加し、室温にて１８時
間攪拌し、そして蒸発乾固した。残渣をシリカゲル調製
板（１０％ MeOH-CH2Cl2で溶出する）上で精製すると標
題化合物0.２４ｇ（Ｙ：４５％）が得られた。
【００７６】遊離塩基（0.２ｇ、0.１８６７ミリモル）
をアセトン（２ml）およびメタノール（１ml）に溶かし
そしてメタノール中のＬ−酒石酸（0.１Ｍ、3.７２ml、
0.３７２ミリモル）で処理した。この混合物を濃縮し、
乾燥エーテルで処理し、そして濾過すると標題化合物の
Ｌ−酒石酸塩がアイボリー色の固体として得られた
（Ｙ：0.１４ｇ）； mp 140-143 ℃； IR (KBr) 343
2, 3062, 3030, 2944, 2816,1724, 1660, 1610, 1580,
1486 cm-1 ; MS (FAB) MH+ m/z 1072, (M+Na)+m/z
1094 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.113 (s, 3H), 1.211
(s, 3H), 1.657(s, 3H), 1.860 (m, H), 2.025 (s, 3
H), 2.076 (m, 3H), 2.204 (s, 3H), 2.243 (s, 3H),
2.437 (s, 3H), 2.584 (m, H), 2.695 (s, 6H), 2.837
(m, 2H),3.072 (m, 2H), 3.647 (s, 2H), 3.775 (d,
H), 4.182 (d, H), 4.309 (d, H),4.346 (m, H), 5.667
(m, 2H), 6.031 (m, H), 6.217 (t, H), 6.276 (s,
H), 7.224 (d, NH), 7.200 - 8.200 (m, 19H) HRMS 計算値 (MH+ ): 1072.4807 実測値： 1072.
4767 ２′−〔４−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−
プロパンジアミノ）メチル〕ベンゾエート〕タクソール
（I1j) アセトン（２０ml）中に化合物 XXXa （0.５ｇ；0.５ミ
リモル）が溶解している液へＮａＩ（0.１ｇ）を加え
た。この混合物を室温にて１５分間攪拌し続いてＮ，
Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（５
8.１０５mg、0.０７３３ml、0.５ミリモル）を添加し
た。混合物を室温にて１８時間攪拌しそして蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル調製板（１０％ MeOH-CH2Cl2）上
で精製すると標題化合物0.１６ｇ（Ｙ：３０％）が得ら
れた。
【００７７】遊離塩基（0.１３ｇ、0.１１９８ミリモ
ル）をアセトン（２ml）およびメタノール（１ml）に溶
かし、そしてメタノール中のＬ−酒石酸（0.１Ｍ、2.４
ml、0.２４ミリモル）で処理した。混合物を濃縮し、乾
燥エーテルで処理し、そして濾過すると標題化合物のＬ
−酒石酸塩が得られた（Ｙ：0.１３ｇ）； mp 161-16
4 ℃； IR (KBr) 3424, 3062, 2942, 2804, 2700, 165
8, 1610, 1580, 1524,1486, cm -1 ; MS (FAB): MH
+ m/z 1086, (M+K)+ m/z 1124 ; 1H-NMR (CDCl3)
δ 1.118(s, 3H), 1.215 (s, 3H), 1.663 (s, 3H), 1.8
30 - 2.111 (m, 4H), 2.004 (s, 3H), 2.221 (s, 3H),
2.225 (s, 3H), 2.443 (s, 3H), 2.534 (m, 4H), 2.747
(s, 6H), 3.055 (m, 2H), 3.603 (s, 2H), 3.783 (d,
H), 4.160(d, H), 4.290 (d, H), 4.442 (m, H), 4.94
6 (d, H), 5.677 (m, 2H), 6.018(m, H), 6.225 (t,
H), 6.282 (s, H), 7.160 (d, NH), 7.200 - 8.200 (m,
19H) HRMS 計算値 (MH+ ): 1086.4963 実測値： 1086.
4915 実施例３０ ２′−〔４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート〕タクソ
ール（I3 a) ジメチルアミノ安息香酸（0.２ｇ，1.２ミリモル）、DM
AP(0.12g, 1.0 ミリモル）およびDCC(0.２５ｇ；1.２ミ
リモル）が乾燥CH2Cl2（３０ml）に混合している液を室
温にて１５分間撹拌した。この混合物へ乾燥CH2Cl2（５
ml）中のタクソール（0.８５ｇ，1.0 ミリモル）を滴加
した。混合物を室温にて３日間撹拌しそして蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲル調製板（２０％CH3CN-CH2Cl2で溶
出）で精製すると標題化合物1.０ｇ（Ｙ：９２％）が得
られた。
【００７８】遊離塩基をアセトンに溶かしそしてＬ−酒
石酸の１モル当量で処理した。混合物を濃縮しそして乾
燥エーテルで処理すると標題化合物のＬ−酒石酸塩が白
色固体として得られた；mp 175-177℃；IR (KBr) 3446,
3328, 3064, 2930, 1716, 1668, 1628, 1580 cm-1； M
S (FAB) MH+ m/z 1001, (M+Na)+ m/z 1023, (M+K)+ m/z
1039； 1H-NMR (CDC13）δ 1.112 (s, 3H), 1.217
(s,3H), 1.658 (s, 3H),1.922 (s, 3H), 2.092 (m, H),
2.215 (s, 3H), 2.429 (s, 3H), 2.536 (m, H), 3.05
8 (s, 6H), 3.799 (d, H), 4.184 (d, H) , 4.302 (d,
H), 4.440 (m, H), 4.962 (d, H), 5.650 (m, H), 5.94
9 (m, H), 6.233 (t, H), 6.270 (s, H),6.632 (d, 2
H), 7.175 (d, NH), 7.200 - 8.200 (m, 21H)。 HRMS 計算値 MH+ : 1001.4072. 実測値：1001.4061. 実施例３１ ２′−〔４−〔〔４−〔２−（ホスホノオキシ）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゾエート〕タク
ソール（I1 k) 乾燥CH2Cl2（２０ml）中の化合物I1 f (0.３３ｇ，0.３
ミリモル）へ、ジィソプロピルエチルアミン（0.５ml）
続いてビス（2,2,２−トリクロロエチル）ホスホロクロ
リデート（0.５７ｇ，1.５ミリモル）を添加した。得ら
れた混合物を室温にてアルゴン雰囲気下に３時間撹拌し
た。これを冷NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4 ）し、そして濃縮すると残渣が得ら
れ、これをシリカゲル板（１０％MeOH - CH2Cl2 で溶
出）上で精製すると２′−〔４−〔〔４−〔２−〔ビス
（2,2,２−トリクロロエチル）ホスホノオキシ〕エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゾエート〕タク
ソール（XXXIa)が泡状物として得られた。NMR (CDC13)
δ： 1.10 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.
0 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.80 - 2.40 (m, 3H), 2.4
- 2.8 (m, 8H), 3.5 (m, 2H), 3.80 (d, H), 4.15 (d,
H), 4.30 (d, 3H), 4.40 (m, H), 4.60 (m, 2H), 4.90
(d, H), 5.65 (m, 2H), 6.0 (dd, H), 6.20 (t, H), 6.
25 (s, H), 7.0 (d, NH), 7.20 - 8.20 (m, 19H). 化合物XXXIa からの2,2,２−トリクロロエチル基の除去
により標題化合物が得られる。この除去は酢酸／メタノ
ール中の亜鉛を用いて行なわれうる。 実施例３２ ２′−〔４−〔〔〔ビス（２−ホスホノオキシ）エチ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゾエート〕タクソール（I1
m) 乾燥CH2Cl2（１０ml）中の化合物Ｉ1 ｄ（0.２０ｇ；0.
１９ミリモル）ヘ室温にてジイソプロピルエチルアミン
（0.５ml) 続いてビス（2,2,２−トリクロロエチル）ホ
スホロクロリデート（0.８２ｇ，2.１６ミリモル）を加
えた。得られた混合物を室温にてアルゴン下に３時間撹
拌した。冷ＮａＨＣＯ3 水、水およびブラインで洗浄
し、乾燥しそして濃縮すると残渣が得られこれをシリカ
ゲル板（１０％MeOH-CH2Cl2 で溶出）上で精製すると、
２′−〔４−〔〔〔ビス（２−ホスホノオキシ）エチ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゾエート〕タクソール、２′
−テトラキス（2,2,２−トリクロロエチル）エステル
（XXXIb)0.１１ｇ（Ｙ：３４％）が泡状物として得られ
た。NMR (CHC13) δ： 1.15 (s, 3H), 1.20 (bs, 6
H), 1.70 (s, 3H), 2.25 (bs, 6H), 1.6 - 2.4 (m, 3
H), 2.45 (m, 2H), 2.95 (m,4H), 3.50 (m, 2H), 3.80
(m, 4H), 4.15 (d, H), 4.20 (m, 3H), 4.60 (m, 6H),
5.0 (d, H), 5.70 (m, 2H), 6.0 (m, H), 6.20 (t,
H), 6.25 (s, H), 7.0(d, NH), 7.20 - 8.20 (m, 19H). 化合物XXXIb から2,2,２−トリクロロエチル基を除去す
ると標題化合物が得られる。除去は酢酸／メタノール中
で亜鉛を用いて実施されうる。
【００７９】以下の表１に実施例でその特定の合成法が
記載されているタクソール誘導体を挙げる。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】 生物学的データ マウスＭ１０９モデル Ba/b/c×DBA/z Ｆ1 雑種マウスに、ウィリアムローズ
（William Rose）によりEvaluation of Madison 109 Lu
ng Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Dr
ugs, Cancer Treatment Reports, 65,第３−４号（１９
８１）に記載されているように、Ｍ１０９肺ガンの２％
（w/v)ブライを腹膜を通して注入した。ガン注入後1.５
および９日または注入後１および８日のいずれかに様々
な投与量の腹腔内注射を施こすことによりマウスを実験
化合物で処置した。ガン注入後ほぼ７５〜９０日まで生
存についてマウスを毎日観察した。一回の実験で一つの
群のマウスを未処理のままとし対照群として働いた。化
合物処理（Ｔ）マウスの平均生残り時間を対照（Ｃ）マ
ウスの平均生残り時間と比較した。マウスの各化合物処
理群に対する二つの値の比を１００倍し、表２において
特定の代表的化合物についてパーセントとして表わした
（すなわち、％Ｔ／Ｃ）。
【００８３】
【表４】 以下の試験は本発明化合物が哺乳動物において腫瘍抑制
作用を有することを示す。すなわち、本発明の別の見地
は式１で表わされる化合物またはその薬剤上許容されう
る塩に対し感受性の高い哺乳動物腫瘍を抑制する方法に
関する。本発明はまた、１つ以上の薬剤上許容されうる
不活性または生理学的に活性な、担体、賦形剤、希釈剤
または助剤と組合せて式Ｉで表わされる化合物を含む薬
剤組成物（配合物）を提供するものである。配合するタ
クソールまたはその関連誘導体の例（可能性のある投与
量も含む）は多数の文献たとえば米国特許第4,９６0,７
９０号および同第4,８１4,４７０号に記載されており、
このような例は本発明化合物を配合するために注目され
る。たとえば、新規化合物は錠剤、ピル、粉末混合物、
カプセル、注射剤、溶液、坐薬、乳剤、分散剤、食物プ
レミックスおよび他の適当な形である。化合物を含む薬
剤製剤は、非毒性薬剤用有機担体または非毒性薬剤用無
機担体とともに、通常は一回の投与単位当り約0.０１mg
〜２５００mgまで、またはそれ以上、好ましくは５０〜
５００mgで混合するのが都合良い。薬剤上許容されうる
担体の代表的なものは、たとえばマントール、尿素、デ
キストラン、乳糖、ジャガイモおよびトウモロコシデン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポ
リアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビ
ニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭
酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸および
他の通常使用されうる担体である。薬剤製剤はまた非毒
性の補助物質たとえば乳化剤、保存剤、湿油剤、ならび
に同様のものたとえばソルビタンモノラウレート、トリ
エタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノ
ステアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチ
ルナトリウムスルホスクシネート等である。
【００８４】本発明化合物はまた凍結乾燥してもよく、
また所望により他の薬剤上許容されうる賦形剤と組合わ
せて腸管外、注射可能な投与に適する配合剤を作っても
よい。このような投与に対し、配合剤は水（一般に、食
塩水）、または水と有機溶媒たとえばプロピレングリコ
ール、エタノール等の混液中で液状に戻すことができ
る。ヒトガン患者におけるタクソール投与の方法、投与
量およびスケジュールは広範囲に研究されてきた。たと
えば、Ann. Int. Med., lll, p273〜279(1989) 参照。
本発明化合物に対し、投与されるべき量は、一回投与、
複数回投与、または一日投与のいずれにせよ、化合物の
変化する効力、選択された投与経路、受入れ側の大きさ
および患者の症状の特徴のために使用される特定化合物
で変化するであろう。投与されるべき量は明確な境界線
を引くものではないが、これは一般に有効量であるか、
またはその所望の薬理学的および生理学的効果を達成す
るために活性薬剤が代謝放出すると投与形態から生じる
薬理的に活性な遊離形の分子に基づく当量である。投与
されるべき量は、一般に患者の体重の0.８〜８mg／kgま
たは約５０〜２７５mg／m2の範囲内である。ガン治療の
技術を熟知している腫瘍学者は、不適当な実験を行なう
ことなく、タクソールおよびその誘導体の初期の研究を
参照しながら本発明化合物の有効投与についての適当な
規準を確立することができるであろう。
フロントページの続き (72)発明者 テランス ドイル アメリカ合衆国 コネチカット州 06419 キリングワース ウェルズウィープ レ ーン ５

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 〔式中Ｒ2 は、次式： 【化２】 （式中、Ｒa およびＲb は独立して水素原子またはＣ
    1-6 アルキル基であり、前記Ｃ1-6 アルキル基は場合に
    よりヒドロキシ、ホスホノ、ホスホノキシ、カルボキシ
    またはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ基で置換されてもよ
    く；またはＮＲa Ｒb は一緒になって次式： 【化３】 で表わされる基であり、その際ｙは１〜３でありＲa は
    前記定義のものであり；Ｒp およびＲr は独立して同一
    または異なったＣ1-6 アルキル基である）で表わされる
    基であり；Ｒ1 は水素原子または次式： 【化４】 （式中、 Ｑは場合により１〜６個の同一または異なったＣ1-6 ア
    ルキル基またはＣ3- 6 シクロアルキル基で置換されても
    よい−（ＣＨ2)f −であるかまたは前記−（ＣＨ2)f −
    基の炭素原子がＣ3-6 シクロアルキリデン基の一部でも
    よく；Ｒ3 およびＲ4 は独立して水素原子もしくはＣ
    1-6 アルキル基であるかまたはＲ3 およびＲ4 はこれら
    が接続している炭素原子と一緒になってＣ3-6 シクロア
    ルキリデン基を形成し；Ｒ5 は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ
    Ｐ＝Ｏ（ＯＨ)2または−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2であ
    り、その際ＲはＣ1-6 アルキル基であり；Ｒ6 、Ｒ7 、
    Ｒ8 およびＲ9 は独立してハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキ
    ル基、Ｃ1-6 アルコキシ基または水素原子であり、ただ
    しＲ5 が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒである場合、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
    8 またはＲ9 の１つは−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2であり；ｆは
    ２〜６であり；Ｒ5 が−ＣＨ2 ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2である
    場合ｎは０でありｍは１または０であり；Ｒ5 が−ＯＣ
    （＝Ｏ）Ｒ、または−ＯＰ＝Ｏ（ＯＨ)2である場合ｎは
    １または０でありｍは１である）で表わされる基Ｚであ
    る〕で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子であり；Ｒa およびＲb
    が同一または異なったＣ1-6 アルキル基であり、前記Ｃ
    1-6 アルキル基は場合によりヒドロキシ、ホスホノオキ
    シまたはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ基で置換されても
    よく、ただしヒドロキシまたはジ（Ｃ1-6 アルキル）ア
    ミノ基は窒素原子に隣接する炭素原子に接続せず；また
    はＮＲa Ｒb は一緒になって 【化５】 で表わされる基を表わす請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 ２′−〔４−（ジエチルアミノメチル）
    ベンゾエート〕タクソールである請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 ２′−〔４−（モルホリノメチル）ベン
    ゾエート〕タクソールである請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】 ２′−〔４−〔１−（ピペリジニル）メ
    チル〕ベンゾエート〕タクソールである請求項２の化合
    物。
  6. 【請求項６】 ２′−〔４−〔（ジエタノールアミノ）
    メチル〕ベンゾエート〕タクソールである請求項２の化
    合物。
  7. 【請求項７】 ２′−〔４−〔（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）メチル〕ベンゾエート〕タクソールである請
    求項２の化合物。
  8. 【請求項８】 ２′−〔４−〔〔４−（２−ヒドロキシ
    エチル）−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゾエート〕
    タクソールである請求項２の化合物。
  9. 【請求項９】 ２′−〔４−〔〔４−（２−ヒドロキシ
    エチル）−１−ピペリジニル〕メチル〕ベンゾエート〕
    タクソールである請求項２の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２′−〔４−〔〔２−Ｓ−（ヒドロキ
    シメチル）−１−ピロリジニル〕メチル〕ベンゾエー
    ト〕タクソールである請求項２の化合物。
  11. 【請求項１１】 ２′−〔４−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリ
    メチルエチレンジアミノ）メチル〕ベンゾエート〕タク
    ソールである請求項２の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２′−〔４−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリ
    メチル−１，３−プロパンジアミノ）メチル〕ベンゾエ
    ート〕タクソールである請求項２の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２′−〔４−（ジメチルアミノ）ベン
    ゾエート〕タクソールである請求項２の化合物。
  14. 【請求項１４】 ２′−〔４−〔〔４−〔２−（ホスホ
    ノオキシ）エチル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベン
    ゾエート〕タクソールである請求項２の化合物。
  15. 【請求項１５】 ２′−〔４−〔〔〔ビス（２−ホスホ
    ノオキシ）エチル〕アミノ〕メチル〕ベンゾエート〕タ
    クソールである請求項２の化合物。
  16. 【請求項１６】 有効成分として請求項１〜１５のいず
    れか１の化合物またはその薬剤上許容されうる塩を１つ
    以上の薬剤上許容されうる担体、賦型剤または希釈剤と
    組合わせて含む薬剤配合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１５のいずれか１の化合物
    の腫瘍感受性量を哺乳動物へ投与することを含む哺乳動
    物腫瘍の治療方法。
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