DE69333339T2 - 7,8-Zyclopropataxane mit Antitumorwirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit Antitumorwirkung.
  • Taxol wurde erstmals aus der Stammrinde der pazifischen Eibe, Taxus brevifolia Nut. (Taxaceae), isoliert und hat die folgende Struktur (mit angegebener (C)2'-, 7-, 8-, 10'- und 13-Position):
  • Figure 00010001
  • In laufenden, vom National Cancer Institute (NCI) finanziell unterstützten klinischen Untersuchungen zeigte Taxol vielversprechende Ergebnisse im Kampf gegen fortgeschrittenen Ovarialkrebs, Brustkrebs und andere Krebsarten.
  • Taxol ist unter den antimitotischen Arzneimitteln einzigartig, da es die Anordnung von stabilen Mikrotubuli aus Tubulin selbst unter ansonsten ungünstigen Bedingungen fördert. Das Arzneimittel bindet an die Mikrotubuli, was sie vor einer Depolymerisation schützt, so dass das Tubulin-Mikrotubulus-Gleichgewicht zerstört und folglich die Mitose gehemmt wird. Übersichten über den Wirkungsmechanismus, die Toxikologie, die klinische Wirksamkeit usw. von Taxol findet man in zahlreichen Schriften wie in dem Artikel von Rowinsky et al. in Taxol: A Novel Investigafional Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst., 82: SS. 1247–1259 (1990).
  • Seit der Entdeckung seiner beachtlichen Wirksamkeit in der Tumorbehandlung haben viele Laboratorien auf der Suche nach besseren phamakologischen Profilen Programme zur Entwicklung von Taxol-Analoga durchgeführt. Aus einem solchen Programm stammt zum Beispiel die Entdeckung von Taxotere der Formel
    Figure 00020001
    siehe Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, SS. 1176–1184 (1991); Relationships between fhe Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, SS. 992–998 (1991).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft strukturell neue Taxolderivate mit Antitumorwirksamkeit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Taxol-Derivate der Formel I bereit,
    Figure 00020002
    worin
    R1 für Benzoyl oder t-Butoxycarbonyl steht;
    R2 für Phenyl steht;
    R3 für Acetyloxy steht; und R4 für Wasserstoff steht;
    R für C1-6-Alkyl steht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen (Zusammensetzungen) sowie die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren bei Säugern bereit.
  • In der vorliegenden Anmeldung geben die tiefgestellten Zahlen nach dem Symbol "C" die Anzahl der Kohlenstoffatome an, die in einer bestimmten Gruppe enthalten sein kann. Zum Beispiel steht C1-6-Alkyl für geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und zu solchen Gruppen zählen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpentyl oder ähnliche Alkylgruppen. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. In der vorliegenden Anmeldung behalten alle einmal definierten Symbole ihre Bedeutung solange bei, bis sie neu definiert werden.
  • Eine Verbindung der Formel I lässt sich nach einer Vielzahl von Verfahren herstellen. Die nachfolgende Beschreibung der Herstellung und die nachfolgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen in keiner Weise die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach anderen Verfahren beschränken.
  • In einer Ausführungsform kann man eine Verbindung der Formel I gemäß einem Verfahren des Schemas I herstellen. In dem Schema setzt man eine Verbindung der Formel II mit DAST unter Bildung einer Verbindung der Formel III um. Im Folgenden steht R5 für Acetyloxy; R6 für Wasserstoff; R7 ist eine übliche Schutzgruppe für Hydroxy. Das Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel III ergibt eine Verbindung der Formel I.
  • Eine Verbindung der Formel II lässt sich nach vielen herkömmlichen Verfahren unter Verwendung üblicher Ausgangsmaterialien herstellen. Beispielsweise kann man in einer Ausführungsform eine Verbindung der Formel IV, worin R9 für Acetyloxy steht, mit einer Base wie DBU unter Bildung einer Verbindung der Formel V behandeln. Weiteres Schützen der 2'-Hydroxygruppe ergibt eine Verbindung der Formel II1, eine Verbindung im Umfang der Formel II, Schema II.
  • Schema I
    Figure 00040001
  • Schema II
    Figure 00050001
  • Schema III
    Figure 00060001
  • Eine Verbindung der Formel IV kann nach vielen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man ein Azetidinon der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX (ein Baccatin-III-Derivat) umsetzen, wobei man eine Verbindung der Formel VII erhält, worin R10 ebenfalls eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist, die aber vorzugsweise eine andere Hydroxy-Schutzgruppe als R7 in Formel VIII ist. Eine Verbindung der Formel IX, worin R10 für Triethylsilyl steht, ist aus dem U.S. Patent 4,924,011, erteilt für Denis et al. am B. Mai 1990, bekannt. Die Herstellung weiterer 7-Hydroxy-geschützter Baccatin-III-Verbindungen der Formel IX, worin R10 von Trialkylsilyl verschieden ist, sollte für den Fachmann offensichtlich sein. Die allgemeine Klasse der Azetidinone der Formel VIII ist bekannt. Ihre Herstellung oder die Herstellung ihrer Vorstufen werden zum Beispiel beschrieben von Holton in der europäischen Patentanmeldung 0,400,971 A2, veröffentlicht am 5. Dezember 1990; von Ojima et al. in Tetrahedron, 48, Nr. 34, SS. 6985–7012 (1992); Journal of Organic Chemistry 56, SS. 1681–1683 (1991); und Tetrahedron Letters, 33, Nr. 39, SS. 5737– 5740 (1992); und von Palomo et al. in Tetrahedron Letters, 31, Nr. 44, SS. 6429– 6432 (1990); auf alle fünf Offenbarungen wird hiermit im vollen Umfang Bezug genommen. Die Verfahren können angepasst werden, was für den Fachmann selbst verständlich ist, so dass andere Azetidinone im Umfang der Formel VIII hergestellt werden können, die nicht speziell in den fünf zuvor genannten Schriften oder an anderen Stellen beschrieben werden. Die europäischen Patentanmeldung 0,400,971 A2 und Tefrahedron, 48, Nr. 34, SS. 6985–7012 (1992) beschreiben ebenfalls auch Verfahren, worin man die Klasse der Azetidinone der Formel VIII mit der Hydroxygruppe an (C)13 des Baccatin-111-Derivats oder mit dessen Natriumalkoxid umsetzt, so dass man Taxol-Analoga mit einer Vielzahl von Seitenketten an (C)13 erhält. In Schritt (a) des Schemas III ist es von Vorteil, vor der Kupplung die Hydroxygruppe am (C)13-Kohlenstoff in ein Metallalkoxid zu überführen. Das Metallkation des Metallalkoxids ist vorzugsweise unter den Metallen der Gruppe Ia und IIa ausgewählt. Die Bildung eines gewünschten Metallalkoxids kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit einer starken Metallbase wie Lithiumdüsopropylamind, C1-6-Alkyllithium, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Phenyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid oder dergleichen Base erfolgen. Wenn beispielsweise das Lithiumalkoxid gewünscht ist, kann man eine Verbindung der Formel IX mit n-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran umsetzen. Das Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel VII in Schritt (b) ergibt eine Verbindung der Formel IV.
  • Im Folgenden sind übliche Hydroxy-Schutzgruppen Molekülteile, die zum Blockieren oder Schützen der Hydroxygruppe verwendet werden können und sie sind dem Fachmann geläufig. Vorzugsweise sind es Gruppen, die sich durch Verfahren entfernen lassen, bei denen keine nennenswerte Zerstörung des restlichen Molekülsteils erfolgt. Beispiele für solche leicht entfernbaren Hydroxy-Schutzgruppen umfassen Chloracetyl, Methoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, t-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Tri-C1-6-Alkylsilyl, Triphenylsilyl, 1-Ethoxyethyl, Allyloxycarbonyl und dergleichen. Bevorzugte Schutzgruppen für Hydroxygruppen des Taxols und eines Derivats davon sind 1-Ethoxyethyl, Triethylsilyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Weitere geeignete Schutzgruppen, die man verwenden kann, findet man im zweiten Kapitel von "Protecting Groups in Organic Synthesis", zweite Auflage, von Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts (1991, John Wiley & Sons); auf die Offenbarung wird im vollem Umfang Bezug genommen.
  • Es wurde auch entdeckt, dass man beim Behandeln eines Taxol-Derivats mit der 7-Hydroxygruppe in der natürlichen beta-Position, wie beispielsweise einer Ver bindung der Formel XXXI, mit DAST in einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, gleichzeitig ein 7,8-Cyclopropataxan der Formel III und ein 7-alpha-Fluortaxan der Formel XXXII erhält. (Wenn man die Reaktion in Schritt (a) in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/Diethylether durchführt, so ist in der Regel 7-alpha-Fluortaxan das alleinige Produkt). Die Verbindung der Formel III kann von der Verbindung der Formel XXXII abgetrennt und die Hydroxy-Schutzgruppe(n) kann (können) entfernt werden, wobei eine Verbindung der Formel I1 erhalten wird; oder, gewünschtenfalls kann (können) die Hydroxy-Schutzgruppe(n) aus einem Gemisch der Verbindungen der Formel III und XXXII entfernt und die gewünschte Verbindung der Formel I1 kann aus dem erhaltenen Gemisch abgetrennt werden, Schema V. Wie hierin verwendet steht R13 für Acetyloxy und R14 für Wasserstoff.
  • In Schema V kann die Seitenkette an (C)13 der Verbindung der Formel I1 mit einem Reduktionsmittel wie Tetrabutylammoniumborhydrid unter Bildung eines Baccatin-III-Derivats der Formel XXXV entfernt werden. Analog zu Schritt (a) in Schema III setzt man anschließend eine Verbindung der Formel XXXV mit einem beta-Lactam der Formel VIII, worin R1 und R2 verschieden von denen in Formel I1 sein können, um, wobei man eine Verbindung der Formel XXXVII erhält, aus der die Hydroxy-Schutzgruppe R7 entfernt werden kann. Man kann das Verfahren des Schemas V in Gegenwart des 7-alpha-Fluortaxans XXXIII durchführen, das die einzelnen Schritte nicht nennenswert beeinflusst: am Schluss kann man 7-alpha-Fluortaxan der Formel XXXVIII vom 7,8-Cyclopropataxan abtrennen.
  • Schema IV
    Figure 00090001
  • Schema V
    Figure 00100001
  • Die Strukturformeln, so wie sie in der vorliegenden Anmeldung gezeichnet sind, sollen die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen bestmöglich wiedergeben. Einige Verbindungen im Umfang der Erfindung können jedoch in anderen tautomeren Formen vorkommen, wobei Wasserstoffatome an andere Molekülteile umgelagert sind und folglich die chemischen Bindungen zwischen den Atomen im Molekül umgeordnet sind. Die Strukturformeln sollten alle tautomeren Formen, sofern sie vorkommen können, umfassen.
  • Die nachfolgenden speziellen Beispiele veranschaulichen die Synthese von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen und sollen weder den Umfang noch den Rahmen der Erfindung begrenzen. Die Verfahren lassen sich so abändern, dass Verbindungen entstehen, die von der Erfindung umfasst, aber nicht explizit offenbart sind. Außerdem sind Verfahrensänderungen zur Herstellung der gleichen Verbindungen auf eine etwas anderer Weise für den Fachmann ebenfalls offensichtlich.
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C), sofern nichts anderes angegeben ist. Die magnetischen Kernresonanzspektraleigenschaften (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (δ), ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Die relative Fläche für die verschiedenen Verschiebungen in dem Protonen-NMR-Spektraldaten entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome für einen bestimmten funktionellen Typ in dem Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulett (bs), breites Dublett (bd), breites Triplett (bt), breites Quartett (bq), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Quartett (q), Triplett (t), Dublett von Dublett (dd), Dublett von Triplett (dt) und Dublett von Quartett (dq). Die für die Aufnahme der NMR Spektren verwendeten Lösungsmittel sind DMSO-d6 (Perdeuterodimethylsulfoxid), D2O (deuteriertes Wasser), CDCl3 (Deuterochloroform) und andere übliche deuterierte Lösungsmittel. Die Beschreibung des Infrarotspektrums (IR) umfasst nur Absorptionswellenzahlen (cm–1), die für die funktionelle Gruppe charakteristisch sind.
  • Celite ist eine registrierte Handelsmarke der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen sind übliche Abkürzungen, wie sie häufig im Stand der Technik verwendet werden. Einige davon sind:
    Ac: Acetyl
    Ar: Aryl
    Bn: Benzyl
    Bz: Benzoyl
    Cbz: Benzyloxycarbonyl
    DAST Diethylammoniumschwefeltrifluorid
    DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DCl: chemische Ionisierung via Desorption
    FAB: Fast atom bombardment
    h: Stunde(n)
    HRMS: hochauflösende Massenspektrometrie
    min: Minute(n)
    MS: Massenspektrometrie
    NOBA: m-Nitrobenzylalkohol
    Ph: Phenyl
    tBu: tertiär-Butyl
    TES: Triethylsilyl
    TROC (Troc): 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl (Trichlorethyloxycarbonyl)
    V/V: Volumen/Volumen
    A: Ausbeute
  • Beispiel 1 2'-O-(Benzyloxycarbonyl)-7-epi-hydroxytaxol (IIa)
    Figure 00120001
  • Man löste 7-epi-Hydroxytaxol (237 mg, 0,278 mmol), erhältlich wie von Huang et al. in J. Nat. Prod., 1986, 49, SS. 665–9 beschrieben, in trockenem Dichlormethan (5,6 ml). Zu dieser Lösung gab man bei 0°Ci-Pr2NEt (0,145 ml, 0,834 mmol) und anschließend BnOCOCl (0,119 ml, 0,834 mmol). Die Umsetzung rührte man drei Stunden bei dieser Temperatur. Danach entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und die Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Eluierungsmittel: 50% Ethylacetat in Hexan) ergab 257 mg (Ausbeute: 81%) des gewünschten Produkts IIa als Schaum.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,12–7,19 (m, 20H), 6,88 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,94 (dd, J = 2,7 Hz, J' = 9,3 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,09 (AB q, 2H), 4,86 (dd, J = 3,6 Hz, J' = 12,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,48–1,01 (m, 22H, einschließlich Singuletts bei 2,48, 2,12, 1,83, 1,60, 1,14, 1,06, 3H jeweils);
    HRMS berechnet für C55H58NO16 (MH): 988,3756, gefunden: 988,3732.
  • Beispiel 2 2'-O-Benzyloxycarbonyl-7-deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (IIIa) und Verbindung XIa
    Figure 00130001
  • Bei 0°C löste man die Verbindung IIa (162,3 mg, 0,164 mmol) in trockenem Dichlormethan (3,3 ml). Zu dieser Lösung gab man DAST (43,5 μl, 0,328 mmol). Nach zwei Stunden bei dieser Temperatur gab man weiteres DAST (43,5 μl, 0,328 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch rührte man danach 1 Stunde bei 0°C und danach über Nacht bei Raumtemperatur. Nach 16 Stunden quenchte man die Umsetzung mit einigen Tropfen Wasser und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 99,6 mg (Ausbeute: 63%) eines Gemischs aus Verbindungen IIIa und XIa zusammen mit 44,6 mg (Ausbeute: 27,5%) des Edukts IIa erhielt. Das Verhältnis der Verbindungen IIIa zu XIa wurde anhand der HPLC-Analyse auf etwa 1 : 1 bestimmt. Die präparative HPLC (Kieselgel, Eluierungsmittel: 40% Ethylacetat/Hexan) ergab die Verbindung IIIa als Schaum.
  • Verbindung IIIa:
    • 1H-NMR (CDCl3) δ : 8,14–8,11 (m, 2H), 7,65–7,12 (m, 18H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 2,6 Hz, J' = 9,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,10 (AB q, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,14 (AB q, 2H), 4,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,49–1,08 (m, 23H, einschließlich Singuletts bei 2,39, 2,14, 1,86, 1,20, 1,16, 3H jeweils);
    • HRMS berechnet für C55H56NO15 (MH): 970,3650, gefunden: 970,3631.
  • Beispiel 3 7-Deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (Ia)
    Figure 00140001
  • Man löste die Verbindung IIIa (89 mg, 0,092 mmol) in trockenem EtOAc (2 ml) und gab eine katalytische Menge Palladium auf Kohle (29,3 mg, 10%, 0,0276 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch rührte man 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Das Lösungsmittel verdampfte man danach und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel (Eluierungsmittel: 50% Ethylacetat in Hexan), wobei man 74,3 mg (Ausbeute: 96,9%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,19–8,15 (m, 2H), 7,68–7,24 (m, 13H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,79 (dd, J = 2,5 Hz, J' = 8,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 2,6 Hz, J' = 4,9 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,17 (AB q, 2H), 4,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,49–1,17 (m, 22H, einschließlich Singuletts bei 2,39, 2,18, 1,79, 1,24, 1,20, 3H jeweils);
    HRMS berechnet für C47H49NO13 (MH): 836,3249, gefunden: 836,3249.
  • Schema VI
    Figure 00150001
  • Beispiel 4
  • (3R, 4S)-4-Phenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinon (XXII)
  • Man rührte (L)-Threoninmethylester-Hydrochlorid (1,26 g, 7,44 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) mit Imidazol (1,01 g, 14,89 mmol) und t-Butoxydiphenylsilylchlorid (2,274 g, 7,816 mmol) 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verteilte man zwischen Wasser und Dichlormethan. Die organische Phase wusch man mit 5%igem wässrigen Natriumbicarbonat und Wasser, trocknete und engte ein, wobei man 2,88 g eines rohen Öls erhielt, das direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70–7,25 (m, 10H) 4,44 (m, 1H) 3,62 (s, 3H) 3,31 (d, J = 3 Hz, 1H) 2,12 (bs, 2H) 1,3–1,15 (m, 12H).
  • Man behandelte über Nacht bei Raumtemperatur das voranstehende Öl (548 mg, 1,414 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) mit Benzaldehyd (0,158 ml, 1,55 mmol) in Gegenwart von 4 Å Molekularsieb, wobei man in situ die Verbindung der Formel XV erhielt. Nach dem Abkühlen der die Verbindung XV enthaltenden Lösung auf –40°C gab man Triethylamin (0,20 ml, 1,698 mmol) zu und anschließend über 10 Minuten Acetoxyacetylchlorid (XIV) (0,182 ml, 1,698 mmol). Das Gemisch ließ man über 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und verteilte das Produkt zwischen Dichlormethan und Wasser. Die organische Phase wurde außerdem mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 1 : 4 EtOAc/Hexan) ergab 411 mg der Verbindung XVI als etwa 10 : 1 Gemisch der 3R,4S : 3S,4R Diastereomeren.
  • Dieses Diastereomerengemisch (245,1 mg, 0,414 mmol) in trockenem THF (2 ml) behandelte man mit Essigsäure (0,15 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF, 1 M in THF, 1,20 ml). Die Lösung rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur und verteilte sie danach zwischen Ethylacetat und 5%igem wässrigen Natriumbicarbonat. Die organische Phase trocknete und engte man ein. Die Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel ergab 66 mg (Ausbeute: 50%) der Verbindung XVII (ein Diastereomer) als Schaum.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42–7,25 (m, 5H) 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 4,28 (m, H) 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 1,73 (s, 3H) 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Die Verbindung der Formel XVII (9,8 g, 0,0305 mol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) behandelte man bei –78°C mit Triethylamin (9,40 ml, 0,0671 mol) und Methansulfonylchlorid (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mol). Die Lösung ließ man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch verteilte man zwischen Wasser und Dichlormethan. Die organische Phase wusch man mit 5%igem wässrigen Natriumbicarbonat, verdünnter wässriger HCl, Wasser und Kochsalzlösung und engte danach ein, wobei man die Verbindung XVIII als rohen öligen Rückstand erhielt. Den rohen Rückstand (10,0 g) löste man in Dichlormethan (250 ml) und leitete bei –78°C Ozon durch die Lösung, bis die Lösung blau blieb. Man gab Methylsulfid (11 ml) zu, engte das Reaktionsgemisch ein, wobei man die Verbindung der Formel XIX (roh) erhielt.
  • Die Verbindung der Formel XIX löste man in THF (150 ml) und setzte sie bei –78°C mit Hydrazinhydrat (10 ml) um. Nach zwei Stunden goss man das Gemisch in verdünnte wässrige HCl und Ethylacetat und trennte die zwei Phasen. Die organische Phase wusch man mit weiterer Säure, Wasser und Kochsalzlösung und engte danach ein, wobei man ein rohes Produkt erhielt, das man durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1–5% Methanol in Methylenchlorid als Eluie rungsmittel reinigte, wobei man 4,40 g (Ausbeute: 71%) der Verbindung der Formel XX erhielt.
    1N-NMR (CDCl3) δ: 7,38–7,24 (m, 5H) 6,31 (bs, 1H) 5,87 (bm, 1H) 5,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 1,67 (s, 3H).
  • Zu einem gekühlten Gemisch (–5°C) in 1 M wässriger KOH (140 ml) und Acetonitril (100 ml) tropfte man eine Lösung der Verbindung XX (2,39 g, 11,22 mmol) in Acetonitril (130 ml). Das Gemisch rührte man 1 Stunde bei 0°C, verdünnte mit Ethylacetat (300 ml), Wasser (50 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (50 ml). Die organische Phase trennte man ab und extrahierte die wässrige Phase außerdem mit Ethylacetat (3 × 200 ml). Die organischen Phasen vereinte man, trocknete, filtrierte und engte ein, wobei man die Verbindung der Formel XXI (roh) erhielt, die aus Hexan/Aceton (Schmelzpunkt: 184–6°C) umkristallisiert wurde, Ausbeute, 1,53 g (Ausbeute: 82%).
  • Zu dem Azetidinon XXI (580 mg, 3,55 mmol) in trockenem THF (5,0 ml) gab man Imidazol (265,5 mg, 3,90 mmol) und danach Triethylsilylchlorid (TESCl, 0,654 ml, 3,90 mmol). Das Gemisch ließ man 1 Stunde rühren. Man gab Ethylacetat zu und wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung, 10%iger wässriger HCl und trocknete. Die Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 25% Ethylacetat in Hexan) ergab 670 mg (Ausbeute: 68%) der Verbindung XXII als Schaum.
  • Beispiel 5 (3R,4S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinon (VIIIa)
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung von (3R,4S)-4-Phenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinon (XXII) (2,200 g, 7,92 mmol) in trockenem THF (25 ml) gab man unter Rühren bei 0°C unter Argon N,N-Diisopropylethylamin (1,65 ml, 9,510 mmol, 1,2 Äquivalente). Man rührte die Lösung 5 min und gab anschließend Di-tert-butylcarbonat (2,080 g, 9,510 mmol, 1,2 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin (193,6 mg, 1,581 mmol, 0,20 Äquivalente) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 60 min bei 0°C. Man verdünnte die Lösung durch Zugabe von Ethylacetat (25 ml). Man wusch die erhaltene Lösung mit Kochsalzlösung, 10%igem NaHCO3, 10%iger HCl Lösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man eine rohe Verbindung (Öl) erhielt. Die Reinigung der Verbindung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 15% Ethylacetat in Hexan) ergab 2,4 g (83% Ausbeute) der Titelverbindung β-Lactam als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3)δ : 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 9H), 0,43 (m, 6H).
  • Beispiel 6 (3R,4S)-1-Benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinon (VIIIb)
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von (3R,4S)-4-Phenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinon (XXII) (1,000 g, 3,601 mmol) in trockenem CH2Cl2 (25 ml) gab man unter Rühren bei 0°C unter Argon N,N-Diisopropylethylamin (0,689 ml, 3,961 mmol, 1,1 Äquivalente). Man rührte die Lösung 5 min und gab anschließend Benzoylchlorid (0,459 ml, 3,961 mmol, 1,1 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin (96,5 mg, 0,790 mmol, 0,20 Äquivalente) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und verdünnte anschließend mit Ethylacetat (25 ml). Man wusch die erhaltene Lösung mit Kochsalzlösung, 10%igem NaHCO3, 10%iger HCl Lösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man eine rohe Verbindung als Öl erhielt. Die Reinigung der Verbindung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 15% Ethylacetat in Hexan) ergab 1,04 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung β-Lactam als Öl.
    1H-NMR (CDCl3)δ: 8,07–8,00 (m, 2H), 7,59–7,45 (m, 3H), 7,37–7,31 (m, 5H), 5,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 0,83–0,77 (m, 9H), 0,54–0,42 (m, 6H).
  • Beispiel 7 2'-O-(Benzyloxycarbonyl)taxol (XXXIa)
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung von Taxol (150 mg, 0,176 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (93 μl, 0,534 mmol, 3 Äquivalente) in wasserfreiem CH2Cl2 (4 ml) gab man unter Rühren bei Raumtemperatur Benzylchlorformiat (75 μl, 0,525 mmol, 3 Äquivalente). Das Reaktionsgemisch rührte man 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch engte man auf ein Volumen von 2 ml ein und reinigte das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan als Eluierungsmittel, wobei man 150 mg (0,152 mmol, Ausbeute: 86 %) der Titelverbindung XXXIa als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 140-150°C (Zersetzung) erhielt.
    [α]D 20: –53,5°(c = 0,2, 95% EtOH);
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ: 1,18 (3H, s, 17-H3), 1,92 (3H, s, 16-H3), 1,66 (3H, s, 19-H3), 1,96 (3H, s, 18-H3), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, J = 5,89 Hz, 7-OH, Austausch mit D2O), 3,85 (1H, d, J = 7,19 Hz, 3-H), 3,9 (1H, s, 1-OH, Austausch mit D2O), 4,17 (2H, ABq, 20-H2), 4,25 (1H, m, 7-H), 4,97 (1H, d, J = 9,56 Hz, 5-H), 5,19 (2H, ABq OCH 2C6H5), 5,54 (1H, d, J = 5,5 Hz, 2'-H), 5,68 (1H, d, J = 7,13 Hz, 2-H), 6,01 (1H, dd, J = 5,5, 9,05 Hz, 3'-H), 6,17 (1H, bt, J = 9,0 Hz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28–7,69 (16H, m), 7,87 (2H, "d", J = 8 Hz, 3'-NHCOPh), 8,14 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-CO2 Ph), 8,55 (1 H, d, J = 9,06 Hz, NH, Austausch mit D2O);
    MS (FAB-NOBA/Nal + Kl): m/e 988 (M + H)+, 1010 (M + Na)+, 1026 (M + K)+;
    IR (KBr) ν max: 3448, 1748 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O) cm–1;
    UV (MeOH : H2O, 1 : 1) λ max: 198 (ε 7,3 × 104), 230 nm (ϵ 2,7 × 104);
    HRMS berechnet für C55HN58O16 (MH+): 988,3756, gefunden: 988,3766.
    Berechnet für C55H57NO16·H2O: C, 65,67; N, 5,92; N, 1,40. Gefunden: C, 65,99; N, 5,64; N, 1,33.
  • Beispiel 8 2'-O-Benzyloxycarbonyl-7-deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (IIIa)
    Figure 00200001
  • Man löste DAST (18,7 μl, 0,141 mmol) in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) und kühlte diese Lösung auf 0°C. Man gab eine Lösung der Verbindung XXXIa (71 mg, 0,072 mmol) in Dichlormethan (1 ml) zu und hielt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur. Um die Umsetzung zu quenchen gab man Wasser (0,15 ml) zu dem Reaktionsgemisch und engte das erhaltene Gemisch ein, wobei man einen Rückstand erhielt. Die Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel (Eluierungsmittel: 40% Ethylacetat in Hexan) ergab 61 mg (Ausbeute: 85,7%) eines 1 : 1 Gemisches der Verbindung IIIa und 2'-O-Benzyloxycarbonyl-7-α-fluortaxol als weißen amorphen Feststoff.
  • Beispiel 9 7-Dexoy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (Ia)
    Figure 00200002
  • Man löste ein 1 : 1 Gemisch der Verbindung IIIa und 2'-O-Benzyloxycarbonyl-7-α-fluortaxol (89 mg) in Ethylacetat (3 ml) und rührte das Gemisch in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10% Pd, 29 mg, 0,027 mmol) unter Wasserstoff bei leicht erhöhtem atmosphärischen Druck. Nach 12 Stunden entfernte man das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 67,7 mg (Ausbeute: 88%) der Titelverbindung zusammen mit 7-α-Fluortaxol als weißen Feststoff erhielt.
  • Die folgenden HPLC-Verfahren können zur Trennung von 7-α-Fluortaxol von der Verbindung Ia verwendet werden. Verfahren 1: Ausrüstung
    Pumpe: PE Serie 4
    Säule: Shandon Hypercarb (turbostratischer Graphit), 7 μ, 100 × 4,6 mm, #59864750 (Information über präparative Säulenabmessungen können von Keystone Scientific, Bellefonte, PA, erhalten werden)
    Injektor: PE ISS-100
    Detektor: HP-1040M
    Bedingungen
    Mobile Phase: 85 : 15 Methylenchlorid : Hexan Trennung noch bei 80 : 19 : 1 Methylenchlorid: Hexan: Isopropanol
    Fließrate: 2,5 ml/min
    Detektor: 254 nm
    Verdünnungsmittel: Probe gelöst in Methylenchlorid
  • Verfahren 2:
  • Bei Verwendung von DYNAMAX-60A (Si 83,121-C) präparative HPLC Säule (30 cm × 2,5 cm) mit 1 : 1 Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel und der Fließrate von 10 ml pro min betrug die Retentionszeit für 7-α-Fluortaxol 15,59 Minuten, während die Retentionszeit für die Verbindung Ia 16,65 min betrug.
  • Beispiel 10 N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-2'-O-triethylsilyl-7-deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (XXXVIIa)
    Figure 00220001
  • Man behandelte ein Gemisch der Verbindungen Ia und 7-α-Fluortaxol (572 mg, 3 : 2 Gemisch) mit Tetrabutylammoniumborhydrid (286 mg, 1,111 mmol) in trockenem Dichlormethan (7 ml) über Nacht bei Raumtemperatur. Überschüssiges Borhydrid quenchte man mit Essigsäure (0,4 ml), das Lösungsmittel dampfte man danach ab, wobei man ein rohes Produkt erhielt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierugsmittel: 50% Ethylacetat in Hexan), wobei man 271 mg (Ausbeute: 69%) eines Gemisches aus 7-Deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropabaccatin-111 (XXXVa) und 7-α-Fluorbaccatin-III (XXXIVa) als weißen Schaum erhielt.
  • Man kühlte eine Lösung der Verbindungen XXXVa und XXXIVa (130 mg) in trockenem THF (1 ml) auf –40°C und tropfte unter Argon n-Butyllithium (1,63 M in Hexan, 0,164 ml, 0,260 mmol) zu. Nach 15 Minuten gab man eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-(3R,4S)-cis-3-triethylsilyoxy-4-phenylazetidinon (VIIIa) (203 mg, 0,530 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) zu und erwärmte das Gemisch auf 0°C. Man ließ die Umsetzung 90 min bei 0°C fortschreiten und quenchte anschließend mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid. Das Reaktionsgemisch extrahierte man mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht trocknete man, filtrierte und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein rohes Öl erhielt. Das so erhaltene Öl reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 143 mg der Titelverbindung zusammen mit N-Debenzoyl-N-butoxycarbonyl-2'-O-triethylsilyl-7-α-fluortaxol (XXXVIa) als weißen Schaum erhielt.
  • Beispiel 11 N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-7-deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol (Id)
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung eines Gemischs der Verbindungen XXXVIa und XXXVIIa (100 mg) in Acetonitril (1 ml) gab man bei –5°C wässrige HCl (0,0192 ml, 0,30 mmol, 36%ige Lösung). Das Reaktionsgemisch rührte man 10 Minuten und verdünnte mit Ethylacetat (1,5 ml). Die organische Phase wusch man mit Wasser, trocknete, filtrierte und engte ein, wobei man einen Rückstand erhielt. Den Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 40% Ethylacetat in Hexan), wobei man 73 mg des Titelprodukts zusammen mit N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-7-α-fluortaxol als Schaum erhielt.
  • Beispiel 12
  • Biologische Studie
  • Die erfindungsgemäßen 7,8-Cyclopropataxane zeigten in vitro eine cytotoxische Wirksamkeit gegen menschliche Koloncarzinomzellen HCT-116 und HCT-116NM46. Die HCT-116NM46 Zellen sind Zellen, die vor kurzem wegen ihrer Resistenz gegen Teniposid ausgewählt wurden und sie exprimieren den Kreuzresistenz-Phänotyp, einschließlich der Resistenz gegen Taxol. Die Cytotoxizität wurde an menschlichen HCT-116 Kolonkarzinomzellen anhand des XTT-Assays (2,3-Bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfphenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]2H-tetrazoliumhydroxid) wie von D. A. Scudiero et al. in Evaluation of soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines, Cancer Res. 48: 4827–4833, 1988 beschrieben, beurteilt. Die Zellen wurden in 96 Well Mikrotiterplatten mit 4000 Zellen/Well plattiert und 24 Stunden später wurden Arzneimittel zugegeben und aufeinanderfolgend verdünnt. Die Zellen wurden 72 Stunden bei 37 °C inkubiert und danach gab man den Tetrazoliumfarbstoff, XTT, zu. Ein Dehydrogenase-Enzym in lebenden Zellen reduziert XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, die spektrophotometrisch quantifiziert werden kann. Je größer die Absorption ist, um so größer ist die Zahl der lebenden Zellen. Die Ergebnisse werden als IC50-Wert ausgedrückt, der die erforderliche Arzneimittelkonzentration angibt, bei der die Zellproliferation (d. h. Absorption bei 450 nm) um 50%, bezogen auf unbehandelte Kontrollzellen, inhibiert wird. Die IC50-Werte der in diesem Assay bewerteten Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
  • In vitro Cytotoxizität der 7,8-Cyclopropataxane
    Figure 00240001
  • Maus-ip-M 109-Modell
  • Man implantierte Balb/c × DBA/2 F1 Hybridmäusen intraperitoneal 0,5 ml einer 2%igen (Gewicht/Volumen) Suspension aus M109 Lungentumoren, wie von William Rose in Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, Nr. 3–4 (1981) beschrieben.
  • Die Mäuse wurden mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt, wobei man ihnen intraperitoneal Injektionen in verschiedenen Dosen am 5. und 8. Tag nach der Tumorimplantation verabreichte. Im Hinblick auf ihr Überleben wurden die Mäuse täglich bis etwa zum 75. bis 90. Tag nach der Tumorimplantation kontrolliert. Eine Gruppe Mäuse pro Versuch wurde nicht behandelt und diente als Kontrollgruppe.
  • Die durchschnittliche Überlebenszeit der behandelten Mäuse (T) wurde mit der durchschnittlichen Überlebenszeit der Kontrollmäuse (C) verglichen. Es wurde für jede Gruppe der mit der Verbindung behandelten Mäuse das Verhältnis der zwei Werte mit 100 multipliziert und als Prozentwert (d. h. % T/C) in Tabelle I für typische Verbindungen der Formel I angegeben.
  • Tabelle I IP M109 Daten
    Figure 00240002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine tumorhemmende Wirksamkeit bei Säugern. Daher betrifft ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung von Tumoren bei Säugern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen (Zusammensetzungen) bereit, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen, inerten oder physiologisch aktiven Träger(n), Exzipienten, Verdünnungsmittel(n) oder Adjuvans (Adjuvantien) enthalten. Beispiele zur Formulierung von Taxol oder seiner verwandten Derivate (einschließlich einer möglichen Dosierung) findet man in zahlreichen Schriften, z. B. in den US Patenten Nr. 4,960,790 und 4,14,470 und man kann solche Beispiele zur Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen heranziehen. Zum Beispiel sind die neuen Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvergemischen, Kapseln, Injektionen, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, vorgemischten Nahrungsmitteln und in anderen geeigneten Formen verabreichbar. Die die Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitung wird üblicherweise mit einem nichttoxischen, pharmazeutischen organischen Träger oder einen nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen anorganischen Träger, üblicherweise etwa 0,01 mg bis zu 2500 mg oder mehr pro Dosierungseinheit, vorzugsweise 50–500 mg gemischt. Typische pharmazeutisch akzeptable Träger sind beispielsweise Mannit, Harnstoff, Dextrane, Laktose, Kartoffel- und Malsstärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Ethylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon), Calciumcarbonat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Benzylbenzoat, Natriumcarbonat, Gelatine, Kaliumcarbonat, Kieselsäure und andere üblicherweise verwendete akzeptable Träger. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch nicht-toxische Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und dergleichen wie zum Beispiel Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylenmonostearat, Glyceryltripalmitat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und dergleichen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gefriergetrocknet werden und gewünschtenfalls mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten zur Herstellung von Formulierungen, die für eine parenterale, injizierbare Verabreichung geeignet sind, kombiniert werden. Für eine solche Verabreichung kann die Formulierung mit Wasser (normales, Salzlösung) oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Propylenglykol, Ethanol und dergleichen rekonstituiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im wesentlichen auf die gleiche Weise wie Taxol zur Behandlung von Tumoren bei Säugern verwendet werden. Die Anwendungsweise, Dosierung und der Verabreichungszeitplan von Taxol bei menschlichen Krebspatienten wurde intensiv untersucht. Siehe z. B. Ann. Int. Med., 111, SS. 273–279 (1989). Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wird die zu verabreichende Dosis, ob Einzeldosis, mehrfache Dosis oder tägliche Dosis natürlich von der jeweils verwendeten Verbindung, aufgrund der unterschiedlichen Wirkungsstärke der Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, der Größe und Verfassung des Patienten, abhängen. Die zu verabreichende Dosis ist nicht an bestimmte Grenzen gebunden, sondern ist üblicherweise eine wirksame Menge zur Entfaltung der gewünschten pharmakologischen und physiologischen Wirkungen oder das Äquivalent der pharmakologisch wirksamen freien Form auf molarer Basis, die aus einer Dosisformulierung bei der metabolischen Freisetzung der Wirksubstanz freigesetzt wird. Die zu verabreichende Dosis liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,8 bis 8 mg/kg Körpergewicht oder etwa 50–275 mg/m2 des Patienten. Ein auf dem Gebiet der Tumorbehandlung erfahrener Onkologe wird ohne unzumutbare Versuchsreihen geeignete Protokolle zur wirksamen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen aufstellen können, indem er frühere Untersuchungen von Taxol und seinen Derivaten heranzieht.

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 00270001
    worin R1 für Benzoyl oder t-Butoxycarbonyl steht; R2 für Phenyl steht; R3 für Acetyloxy steht und R4 für Wasserstoff steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Debenzoyl-N-t-butoxycarbonyl-7-deoxy-8-desmethyl-7,8-cyclopropataxol.
  3. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln umfasst.
  4. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren bei Säugetieren.
  5. Verbindung der Formel XXXV
    Figure 00270002
    worin R13 für Acetyloxy und R14 für Wasserstoff steht.
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