DE60314426T2

DE60314426T2 - Totalsynthese von myriaporonen

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Publication number: DE60314426T2
Application number: DE60314426T
Authority: DE
Inventors: Marta Poligono Ind Colmenar Viejo PEREZ ALVAREZ; C. Poligono Ind Colmenar Viejo DEL POZO LOSADA; A. Poligono Ind Colmenar Viejo FRANCESCH SOLLOSO; C. Poligono Ind Colmenar Viejo CUEVAS MARCHANTE
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-30
Publication date: 2008-02-14
Anticipated expiration: 2023-07-31
Also published as: IL166484A0; US20060084819A1; CN1684956A; KR20050053599A; NZ537678A; CN100390167C; GB0217638D0; RU2005105329A; DK1532139T3; US20080103320A2; RU2328492C2; US20080269511A2; ATE364603T1; PT1532139E; JP2006504659A; EP1532139A1; CA2494532A1; EP1532139B1; ES2289337T3; DE60314426D1

Description

Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich auf neue Myriaporonanaloge und ihre Verwendung für die Behandlung von Krebs. Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich ebenfalls auf eine Gesamtsynthese von Myriaporonen und deren Derivate.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Myriaporone stellen eine neue Klasse aquatischer von Polyketid abgeleiteten Verbindungen dar, die vom Bryozoon Myriapora truncata isoliert wurden.
Es wurde entdeckt, dass Myriaporone Antitumoraktivität besitzen. Die vollständige Struktur dieser verwandten Verbindungen wurde bei K. L. Rinehart et al., J. Nat. Prod. 1995, 58, 344 und in U.S. Patent Nr. 5,514,708 abgebildet. Die beschriebenen Myriaporone 3 und 4 befinden sich in einem Gleichgewichtsgemisch zwischen dem freien Hydroxyketon und dem Hemiketal, wie in der vorstehenden Abbildung gezeigt.
Es gab mehrere erfolglose Versuche zur Synthese der Myriaporone, siehe z. B. Taylor, R. E.; Ciavarri, J. C.; Hearn, B. R. 'A Divergent Approach the Myriaporones and Tedanolide: Enantioselective Preparation of the Common Intermediate" Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9361; Taylor et al., Org. Lett. 2002, 4, 2853, erhältlich im Internet ab 02 August 2002.
Angesichts ihrer interessanten biologischen Eigenschaften ist man bestrebt eine effiziente, stereokontrollierte Totalsynthese der Myriaporone und verwandter Verbindungen zu finden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einer ersten Form beschäftigt sich die gegenwärtige Erfindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, Derivates oder Stereoisomeren davon,
worin die durch R definierten Substituentengruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, SiR'₃, SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder umsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl;
die Gruppe R' ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aminoalkyl, Aryl, Aralkyl und heterozyklischen Gruppen; und
die Gruppe R'' ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OR', OCOR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', CN, Halogen, C(=O)H, C(=O)R', CO₂H, CO₂R', CH₂OR, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Haloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyliden, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaromaten;
worin die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, Carboxamido; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminoalkyl, Aryl und Heterozyklus;
Unter dem Vorbehalt, dass die Verbindung nicht die als MT332 oder MT381 bezeichnete natürliche Verbindung ist.
Gemäß unseren Ergebnissen entsprechen die natürlichen Verbindungen 3 und 4 aus US 5,514,708 den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen 4a und 3a.
Wenn R'' CH₂OH ist, so können Verbindungen der Formel I als ein Gemisch aus dem Ketonisomer und dem Hemiketalisomer (5) vorliegen,
wobei die durch R definierten Substituentengruppen wie vorstehend definiert sind.
Insbesondere bevorzugen wir, dass wenigstens einer der Substituenten kein Wasserstoff ist. Wir haben festgestellt, dass diese Verbindungen verbesserte Zytotoxizität besitzen.
Myriaporone werden aus natürlichen Quellen erhalten. Ein anderes Ziel der gegenwärtigen Erfindung ist einen Syntheseweg zu finden, um Myriaporone und deren Derivate herzustellen. Deshalb ist Ziel der gegenwärtigen Erfindung die Synthese der Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert, wobei auch jene in der alle R Gruppen ein H sind mit eingeschlossen sind, und die bei der Synthese verwendeten Zwischenverbindungen.
Gemäß der gegenwärtigen Erfindung schließt ein Verfahren dieser Erfindung das Entfernen einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel 5a mit ein, worin wenigstens eine Gruppe R eine Schutzgruppe ist, die die entsprechende Verbindung der Formel 5b ergibt, wobei dieses wenigstens eine R ein Wasserstoff ist. Dieser Syntheseweg kann für neue und bekannte Myriaporone verwendet werden.
Eine andere Ausführung der gegenwärtigen Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Derivat, Prodrug oder Stereoisomer hiervon, oder eine Zwischenverbindung bei ihrer Synthese und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger umfasst.
Eine weitere Ausführung der gegenwärtigen Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I, oder pharmazeutisch verwendbarer Salzen, Derivate, Prodrugs oder Stereoisomere hiervon als Mittel gegen Krebs.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.
In diesen Verbindungen kennen die Substituenten in Übereinstimmung mit der folgenden Anleitung ausgewählt werden:
Alkylgruppen haben bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Eine mehr bevorzugte Klasse von Alkylgruppen hat 1 bis 8 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyl, Ethyl und Propyl, auch Isopropyl, sind besonders bevorzugte Alkylgruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung. Der Ausdruck Alkyl, wie er hier verwendet wird, sofern er nicht modifiziert ist, bezieht sich sowohl auf zyklische als auch nicht zyklische Gruppen, wobei aber zyklische Gruppen wenigstens drei Kohlenstoffe als Ringglieder umfassen.
Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung haben eine oder mehrere ungesättigte Verknüpfungen und 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch besser 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, am besten 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich sowohl auf zyklische als auch nicht zyklische Gruppen, dennoch werden gerade oder verzweigte nicht zyklische Gruppen im Allgemeinen bevorzugt.
Alkylidengruppen können verzweigt oder unverzweigt sein und haben bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Eine mehr bevorzugte Klasse von Alkylidengruppen hat 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 1 ist etwa 6 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyliden, Ethyliden und Propyliden, auch Isopropyliden, sind besonders bevorzugte Alkylidengruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung.
Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung schließen solche Gruppen mit ein, die eine oder mehrere Sulfoxid (SO)-Gruppen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben. Alkylsulfinylgruppen mit 1, 2, 3, oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung schließen solche Gruppen mit ein, die eine oder mehrere Sulfoxid (SO₂)-Gruppen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben. Alkylsulfonylgruppen mit 1, 2, 3, oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Aminoalkylgruppen schließen solche Gruppen mit ein, die eine oder mehrere primäre, sekundäre und/oder tertiäre Aminogruppen haben, und 1 ist etwa 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 1 ist etwa 6 Kohlenstoffatome, und noch mehr bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Sekundäre und tertiäre Aminogruppen werden im Allgemeinen mehr bevorzugt als primäre Aminoeinheiten.
Geeignete heterozyklische Gruppen schließen heteroaromatische und heterozyklische Gruppen mit ein. Geeignete heteroaromatische Gruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung enthalten eine, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N, O, oder S Atomen und schließen z.B. Coumarinyl, auch 8-Coumarinyl, Chinolinyl, auch 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol mit ein. Geeignete heteroalizyklische Gruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung enthalten eine, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S und schließen zum Beispiel Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolindinylgruppen mit ein.
Geeignete Arylgruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung schließen Einzel- und Mehrfachringverbindungen mit ein, auch Mehrfachringverbindungen mit isolierten und/oder kondensierten Arylgruppen. Typische Arylgruppen enthalten 1 bis 3 isolierte oder kondensierte Ringe und 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatome. Besonders bevorzugte Arylgruppe schließen substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenanthryl, und Anthracyl mit ein.
Hinweise hierin auf substituierte Gruppen in den Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung beziehen sich auf die spezifischen Gruppen, typischerweise Alkyl oder Alkenyl, die an einer oder mehreren zur Verfügung stehenden Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen substituiert sein können, z. B. Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod; Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, Carboxamid; Alkylgruppen einschliesslich Gruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome haben; Alkenyl- und Alkinylgruppen, die Gruppen mit einer oder mehrerer ungesättigten Verknüpfungen und 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 2 bis etwas 6 Kohlenstoffatome haben; Alkoxygruppen, einschliesslich derjenigen, die eine oder mehrere Sauerstoffverknüpfungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben; Aryloxy, wie Phenoxy; Alkylthiogruppen, mit eingeschlossen Einheiten mit einer oder mehrerer Thioetherverknüpfungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen, mit eingeschlossen solche Einheiten, die eine oder mehrere Sulfinylverknüpfungen haben und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome haben, bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome; Alkylsulfonylgruppen, mit eingeschlossen solche Einheiten, die eine oder mehrere Sulfonylverknüpfungen haben und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome; Aminoalkylgruppen so wie Gruppen die eines oder mehrere N Atome haben und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome; Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, besonders Phenyl; Aralkyl, wie Benzyl; heterozyklische Gruppen, heteroalizyklische und heteroaromatische Gruppen mit eingeschlossen, besonders mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen 1 bis 4 Heteroatomen sind, mehr bevorzugt heterozyklische Gruppen mit fünf oder sechs Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen oder mit 10 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroatomen.
Bevorzugte R Gruppen schließen Alkyl, Alkenyl, und Alkinyl mit ein, die an eine oder mehrere zur Verfügung stehenden Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen substituiert sein können, z.B. Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, besonders ω-chlor oder Perfluor; Aminoalkylgruppen, wie Gruppen, die ein oder mehrere N Atome und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome haben, bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome; Aryl, das 6 oder mehr Kohlenstoffatome hat, besonders Phenyl; Aralkyl, wie Benzyl; heterozyklische Gruppen, mit eingeschlossen heteroalizyklische und heteroaromatische Gruppen, besonders mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen 1 bis 4 Heteroatome sind, mehr bevorzugt heterozyklische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen oder mit 10 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die heterozyklische Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, besonders Amino, wie Dimethylamino, oder mit Keto.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze, Derivate, Prodrugs" bezieht sich auf ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Ester, Solvat, Hydrat oder eine andere Verbindung, die nach der Verabreichung an den Patienten eine Verbindung liefert (direkt oder indirekt), wie hier beschrieben. Es versteht sich, dass nichtpharmazeutisch anwendbare Salze ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen, da sie bei der Zubereitung der pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich sein können. Die Zubereitung von Salzen, Prodrugs und Derivaten kann durch in der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen wie hierin zubereitet, werden zum Beispiel aus der Stammverbindung, die eine basische oder saure Einheit trägt, mit konventionellen chemischen Verfahren hergestellt. Solche Salze werden zum Beispiel im Allgemeinen hergestellt in dem diese Verbindungen in Form der freien Säure oder Base mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung der beiden zur Reaktion gebracht werden. Im Allgemeinen werden nicht wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Beispiele für Säureadditionssalze, die zugegeben werden, schließen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Sulphat, Nitrat, Phosphat und organische Additionssalze, wie zum Beispiel Acetat, Malest, Fumarat, Citrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malst, Mandelat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat mit ein. Beispiele für alkalische Additionssalze schließen anorganische Salze, wie zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Ammoniumsalze, und organische alkalische Salze, wie zum Beispiel Ethylendiamin, Ethanolamin, N,N-Dialkylenethanolamin, Triethanolamin und basische Salze von Aminosäuren mit ein.
Die Verbindungen der Erfindung können in kristalliner Form sowohl als freie Verbindungen oder als Solvate (z.B. Hydrate) vorliegen, und beide Formen sind in den Rahmen der gegenwärtigen Erfindung mit einbezogen. Solvatisierungsverfahren sind im Allgemeinen in der Technik bekannt.
Eine Verbindung die ein Prodrug einer Verbindung der Formel I ist, ist in den Rahmen und Geist der Erfindung mit einbezogen. Der Ausdruck "Prodrug" wird in seinem weitesten Sinn angewendet und umfasst die Derivate die in vivo in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden. Fachleute kommen leicht auf solche Derivate, und diese schließen zum Beispiel Verbindungen mit ein in denen eine freie Hydroxygruppe in ein Esterderivat umgewandelt wird.
Die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung, die durch die vorstehend beschriebene Formel I dargestellt werden, können je nach ihrer Asymmetrie Enantiomere oder Diasteromere mit einschließen. Die einzelnen Isomere und Mischungen fallen in den Rahmen der gegenwärtigen Erfindung.
In einer Form ist die gegenwärtige Erfindung auf Verbindungen der Formel I ausgedehnt, die sich von den bekannten Myriaporonen hinsichtlich einer oder mehrerer stereochemischer Positionen unterscheiden. Daher sind in dieser Form die Verbindungen Isomere und Derivat von Isomeren.
Die bevorzugte Stereochemie der Verbindungen der Formel I ist folgende:
Wenn R'' CH₂OH ist, ist die bevorzugte Stereochemie der Verbindungen der Formel 5:
Besonders bevorzugte Verbindungen haben folgende Stereochemie:
Wir haben herausgefunden, dass diese besonderen Gruppen von Verbindungen verbesserte biologische Eigenschaften aufweisen.
In einer anderen bevorzugten Ausführung der gegenwärtigen Erfindung ist R'' ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyliden.
In einer bevorzugten Ausführung der Verbindungen der Formel 5 ist wenigstens einer der Substituenten R C(=O)R'. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel 47:
In einer anderen Ausführung der Verbindungen der Formel I oder der Formel 5 ist wenigstens einer der R Substituenten kein Wasserstoff. Zweckmäßigerweise ist jede Gruppe, die kein Wasserstoff ist, eine Schutzgruppe, die gleich oder voneinander verschieden sein können.
Verbindungen der folgenden Formeln sind bevorzugt:
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 19:
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind;
und von Formel 30:
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Zweckmäßigerweise sind R¹, R², R⁶ und R⁷ die gleichen Schutzgruppen. Diese können ausgewählt werden aus TBS (tBuMe₂Si-), TBDPS (tBuPh₂Si-), TES (Et₃Si-), MOM (CH₃OCH₂-) MEM (CH₃OCH₂CH₂OCH₂-), SEM ((CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-) und Ac-(CH₃CO-). Besonders bevorzugt ist TBS(tBuMe₂Si-) oder TBDPS (tBuPh₂Si-).
Verbindungen der folgenden Formeln sind ebenfalls bevorzugt:
wobei R¹ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 20 und 31:
In den vorstehenden Verbindungen ist R¹ zweckmäßigerweise TBS (tBuMe₂Si-).
Die gegenwärtige Erfindung bietet auch ein Verfahren zur Synthese eines Myriaporons der Formel 5 an,
das als ein Gemisch aus dem Ketonisomer und dem Hemiketalisomer vorliegen kann, oder in einer der beiden isomeren Formen, worin die durch R definierten Substituentengruppen jeweils unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, SiR'₃, SOR', SO₂R' C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl, und worin wenigstens eine Gruppe R ein Wasserstoff ist;
und worin die Gruppe R' ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aminoalkyl, Aryl, Aralkyl und heterozyklischen Gruppen;
das die Entfernung einer Schutzgruppe aus einer Zwischenverbindung der Formel
umfasst, worin die durch R definierten Substituentengruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, SiR'₃, SOR', SO₂R'C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl, und worin das R oder jede R Gruppe, die in Verbindung 5 ein Wasserstoff wird, in der Zwischenverbindung eine Schutzgruppe ist; und worin die Gruppe R' wie definiert ist.
Zweckmäßigerweise ist mehr als eine Gruppe R in der Zwischenverbindung eine Schutzgruppe.
Ein Verfahren dieser Erfindung kann das Entfernen wenigstens einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel 19 umfassen:
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Ein ähnliches Verfahren dieser Erfindung kann das Entfernen wenigstens einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel 30 umfassen:
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Zweckmäßigerweise sind R¹, R², R⁶ und R⁷ die gleiche Schutzgruppe und werden entfernt.
Ein anderes Verfahren dieser Erfindung umfasst das Entfernen einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel 20:
wobei R¹ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist.
Ein ähnliches Verfahren umfasst das Entfernen einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel 31:
wobei R¹ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist.
Die Erfindung bietet ferner ein Verfahren zur Synthese einer Myriaporonverbindung der Formel I an:
worin die Substituentengruppen R und R'' wie vorstehend für Formel I definiert sind; was die Derivatisierung einer Verbindung der Formel 5 umfasst,
die als eine Mischung des Ketonisomers und des Hemiketalisomers, oder in einer der beiden isomeren Form vorliegen kann; und worin die Substituentengruppen definiert sind wie in Patentanspruch 25.
Die Erfindung bietet weiterhin Verbindungen der folgenden Formel
wobei R¹, R² und R⁴ Schutzgruppen für Hydroxy sind, und L eine stereospezifische Abgangsgruppe ist, die Chiralität einführt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 10 und 22:
Die Erfindung bietet auch Verbindungen der folgenden Formel:
worin
R¹, R², R⁴ und R⁶ Schutzgruppen für Hydroxy sind;
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, SOR', SO₂R', R', OR', N(R'), N(Me)(MeO), substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl; und R' die gleiche Bedeutung hat, wie in Anspruch 1 definiert.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 14 und 26:
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14, die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 13 umfasst, ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 26, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 25 umfasst; ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 19, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 18 umfasst; und ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 29 umfasst.
Die Erfindung bietet auch Verbindungen der folgenden Formel:
worin R1, R2 und R4 Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 11 und 23:
Die Erfindung bietet auch Verbindungen der folgenden Formel:
worin R¹, R² und R⁴ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verbindungen der Formel 8 sind bevorzugt:
Die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindungen können, wie bei W. R. Roush et al., Org. Lett. 1999, 1, 95 beschrieben, aus der Zwischenverbindung 6 oder seinen Stereoisomeren synthetisch hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird in Schema 1 gezeigt.
SCHEMA 1
Für Diskussionszwecke dieses Schemas bezieht sich die Nummerierung der Kohlenstoffatome in jedem Molekül auf die Positionszahl im Endprodukt der Formel I, unter Verwendung der für die bekannte Verbindung 3/4 angegebenen Nummerierung. Schema 1 umfasst:

– Schutz der Verbindung 6 unter Erhalt der geschützten Verbindung 7. Der Schutz wird ausgeführt mit dem jeweiligen Reagenz der ausgewählten Schutzgruppe (wie TBSCl, TESOTf MOMBr oder tBu₂Si(Otf)₂ unter den Bedingungen gemäß den bekannten Verfahren der organischen Synthese (zum Beispiel: Imidazol, DIPEA oder 2,6-Lutidin in DMF oder CH₂Cl₂), alternative Schutzgruppen sind ebenfalls mit einbezogen,
– Überführen der endständigen Vinylgruppe an den Kohlenstoffatomen 6 und 7 in eine Aldehydfunktion in Verbindung 8. Diese Überführung wird durch Ozonolyse der Vinylgruppe durchgeführt (zum Beispiel mit O₃ in CH₂Cl₂ bei –78°C) oder durch Bildung des entsprechenden Dihydroxyderivates (zum Beispiel mit NMO, OsO₄ in THF:H₂O) Spaltung des Diols zu dem entsprechenden Aldehyd (zum Beispiel mit NaIO₄ in THF:H₂O),
– Reaktion mit einem Oxazolidinon 9 ergibt Verbindung 10. Das Oxazolidinon 9 wird in das entsprechende Enolat überführt (zum Beispiel mit BuBOTf und Et₃N in CH₂Cl₂ bei –78°C) und bei niedrigen Temperaturen (–30°C) zu 8 gegeben, worauf man 10 erhält. Andere stereospezifische Abgangsgruppen, die die gewünschte Chiralität einführen, sind ebenfalls in den Rahmen des Erfindungsschutzes mit einbezogen,
– Reduktion von Verbindung 10 um eine 17-Hydroxymethyl-Seitenkette in Verbindung 11 zu erhalten. Diese Reduktion wird mit dem jeweiligen Reagenz (wie z.B LiBH₄) unter den Bedingungen (zum Beispiel in THF:H₂O oder CH₂Cl₂) gemäß den bekannten Verfahren der organischen Synthese durchgeführt, obwohl auch andere Reduktionsmittel in den Rahmen des Erfindungschutzes mit einbezogen sind.
– weiterer Schutz an der 17-Hydroxylgruppe ergibt Verbindung 12. Dieser Schutz wird mit dem jeweiligen Reagenz der ausgewählten Schutzgruppe (wie zum Beispiel TBSCl, TESCl, MEMCl oder SMCl) unter den Bedingungen gemäß den bekannten Verfahren der organischen Synthese durchgeführt (zum Beispiel: Imidazol, DIPEA, DMAP oder Et₃N in DMF oder CH₂Cl₂), andere Schutzgruppen sind ebenfalls in die Erfindung mit einbezogen,
– Überführen der endständigen Vinylgruppe der Kohlenstoffatome 4 und 5 in eine Aldehydfunktion in Verbindung 13. Diese Überführung wird durch Ozonolyse der Vinylgruppe durchgeführt (zum Beispiel O₃, in CH₂Cl₂ bei –78°C) oder durch Bildung der entsprechenden Dihydroxyderivate (zum Beispiel mit NMO, OsO₄ in THF:H₂O) und Spaltung des Diols zu dem entsprechenden Aldehyd (zum Beispiel mit NaIO4 in THF:H₂O oder Pb(OAc)₄), in Toluol),
– Kettenverlängerung am Kohlenstoff 5 um Verbindung 14 zu erhalten. In dem gezeigten Beispiel wird das ausgewählte Reagenz (CH₃C(O)N(CH₃)OCH₃) in das entsprechende Enolat ([(CH₃)₃Si]₂NLi in THF bei –78°C) überführt und bei niedrigen Temperaturen (–78°C) zu 13 zugesetzt um 14 zu erhalten; um den gleichen Zweck zu erreichen können auch andere unter Fachleuten bekannte alternative Verfahren zur Kettenverlängerung verwendet werden,
– weiterer Schutz an der 5-Hydroxygruppe um Verbindung 15 zu erhalten. Dieser Schutz wird mit dem jeweiligen Reagenz der ausgewählten Schutzgruppe (wie zum Beispiel TBSOTf) unter den Bedingungen (2,6-Lutidin in CH₂Cl₂) gemäß bekannter Verfahren durchgeführt. Es können auch alternative Schutzgruppen verwendet werden,
– Oxidation der Hydroxygruppe am Kohlenstoff 7 um Verbindung 16 zu erhalten. Diese Oxidation wird mit dem entsprechenden Reagenz (wie zum Beispiel Dess-Martin Periodinan) gemäß den bekannten Verfahren der organischen Synthese (zum Beispiel in CH₂Cl₂) durchgeführt,
– Entfernung der Schutzgruppe an der Hydroxygruppe in Position 13 ergibt die endständig nicht geschützte Verbindung 17. Das Entfernen der Schutzgruppe wird mit dem jeweiligen Reagenz (zum Beispiel DDQ) der ausgewählten Schutzgruppe (zum Beispiel PMB) unter den Bedingungen gemäß den bekannten Verfahren (zum Beispiel in CH₂Cl₂:H₂O) durchgefürt,
– Bildung einer endständigen Olefingruppe durch Kettenverlängerung mit Kohlenstoff 14 und 15 ergibt Verbindung 18. Diese Umwandlung wird in zwei Schritten vorgenommen: a) Oxidation der primären Hydroxylgruppe zum entsprechenden Aldehyd mit dem jeweiligen Reagenz (zum Beispiel Dess-Martin Periodinan) und b) Bildung der cis-Doppelbindung über eine Wittig oder Homer Wadsworth-Emmons-Reaktion unter Standardbedingungen; um den gleichen Zweck zu erreichen können auch andere unter Fachleuten bekannte alternative Verfahren zur Kettenverlängerung verwendet werden,
– Bildung des Keto-Substituenten in Position 7 der Verbindung 19, falls nicht schon vorhanden. Diese Oxidation wird mit dem entsprechenden Reagenz (wie zum Beispiel Dess-Martin Periodinan) unter den Bedingungen gemäß den bekannten Verfahren der organischen Synthese (zum Beispiel in CH₂Cl₂) durchgeführt.
– Kettenverlängerung mit den Kohlenstoffatomen 1 und 2, wenn sie in Verbindung 19 nicht schon vorhanden sind. Diese Kettenverlängerung wird mit dem entsprechenden Reagenz (wie zum Beispiel BrMgEt) unter den Bedingungen gemäß den bekannten Verfahren der organischen Synthese durchgeführt (zum Beispiel in THF),
– teilweise oder vollständige Entfernung der Schutzgruppen unter Erhalt der Verbindung 20 oder 4/3. Das Entfernen der Schutzgruppe wird mit dem jeweiligen Reagenz (zum Beispiel TRAF und AcOH) für die ausgewählte Schutzgruppe (zum Beispiel TBS) unter den Bedingungen gemäß den bekannten Verfahren (zum Beispiel in CH₂Cl₂) durchgeführt,
– und gegebenenfalls Derivatisierung zu einem als Verbindung (I) gezeigten Derivat, worin wenigstens ein R kein Wasserstoff ist, zum Beispiel durch Reaktion mit A_C2O, einem Alkylsäurechlorid oder Anhydrid in Gegenwart der entsprechenden Base (zum Beispiel Et₃N) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel CHCl₃.

Zusätzlich werden unterschiedliche synthetische Myriaporonisomere aus der Zwischenverbindung 8 unter Verwendung einer anderen stereospezifischen Abgangsgruppe hergestellt, zum Beispiel durch Verwendung von (S)-Oxazolidinon anstelle von (R)-Oxazolidinon. Der Syntheseweg für diese Verbindungen wird in Schema 2 dargestellt.
SCHEMA 2
Das Reaktionsschema 2 schließt die gleichen Reaktionen wie die in Schema 1 mit ein, mit einer unterschiedlichen Stereochemie im Oxazolidinon 9.
Ein Ziel der Erfindung ist die erste Totalsynthese der Myriaporone 3 und 4 zu liefern und aus diesen Verbindungen oder vorgehenden Zwischenverbindungen andere Verbindungen der Formel I zu erhalten. Die Synthese macht es bevorzugt möglich die größtmögliche Menge der Myriaporone 3 und 4 durch einfache Mittel und Wege zu erhalten. Die Synthese ermöglicht auch die Zubereitung der größtmöglichen Zahl spezifischer Derivate der Myriaporone 3 und 4. Zusätzlich verläuft die Synthese bevorzugt stereoselektiv, so dass vier Stereoisomere der Myriaporone 3 und 4 in reiner Form erhalten werden können. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist eine Art von Zwischenverbindungen bei der Totalsynthese zu schaffen, die die Synthese so variabel wie möglich gestaltet und damit die Zubereitung einer großen Zahl von Derivaten ermöglicht.

In den vorherigen Reaktionsschemas können die Hydroxy-Schutzgruppen R¹, R², R⁴, R⁶, und R⁷ eines der in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. Wuts, Ed. Wiley Interscience, 3te Auflage angezeigten Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen sein. Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen sind in der folgenden Liste gegeben:

	Schutz für OH-Gruppe
	Abkürzung
Ether

Methyl
Methoxymethyl	MOM
Benzyloxymethyl	BOM
Methoxyethoxymethyl	MEM
2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl	SEM
Methylthiomethyl	MTM
Phenylthiomethyl	PTM
Azidomethyl
Cyanomethyl
2,2-Dichlor-1,1-difluorethyl
2-Chlorethyl
2-Bromethyl
Tetrahydropyranyl	THP
1-Ethoxyethyl	EE
Phenacyl
4-Bromphenacyl
Cyclopropylmethyl
Allyl
Propargyl
Isopropyl
Cyclohexyl
t-Butyl
Benzyl
2,6-Dimethylbenzyl
4-Methoxybenzyl	MPM oder PMB
o-Nitrobenzyl
2,6-Dichlorbenzyl
3,4-Dichlorbenzyl
4-(Dimethylamino)carbonylbenzyl
4-Methylsulfinylbenzyl	Msib
9-Anthrylmethyl
4-Picolyl

	Schutz für OH-Gruppe
	Abkürzung

Heptafluor-p-tolyl
Tetrafluor-4-pyridyl
Trimethylsilyl TMS
t-Butyldimethylsilyl	TBDMS
t-Butyldiphenylsilyl	TBDPS
Triisopropylsilyl	TIPS
Ester
Arylformat
Arylacetat
Aryllevulinat
Arylpivaloat	ArOPv
Arylbenzoat
Aryl-9-Fluorcarboxylat
Arylmethylkarbonat
1-Adamantylkarbonat
t-Butylkarbonat	BOC-OAr
4-Methylsulfinylbenzylkarbonat	Msz-Oar
2,4-Dimethylpent-3-ylkarbonat	Doc-Oar
Aryl-2,2,2-trichlorethylkarbonat
Arylvinylkarbonat
Mylbenzylkarbonat
Arylkarbamat
Dimethylphosphinyl	Dmp-OAr
Dimethylphosphinothioyl	Mpt-OAr
Diphenylphosphinothioyl	Dpt-Oar
Arylmethansulfonat
Aryltoluolsulfonat
Aryl-2-formylbenzolsulfonat

Bevorzugte R², R⁴, R⁶ und R⁷ sind TBS (tBuMe₂Si-), TBDPS (tBuPh₂Si-), TES (Et₃Si-), MOM (CH₃OCH₂-), MEM (CH₃OCH₂CH₂OCH₂-), SEM ((CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-) und Ac-, und mehr bevorzugt sind TBS und TBDPS. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass R², R⁴, R⁶ und R⁷ die gleiche Schutzgruppe ist. Bevorzugt ist R¹ PMB (p-MeO-Ph-CH₂-). Die in den vorstehenden Reaktionsschemen dargestellten Reaktionen zum Einführen und Entfernen der Schutzgruppe werden gemäß dem Stand der Technik durchgeführt.
Die in den Schemen aufgeführte Gruppe R³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, =O, OR', OSiR', OSOR', OSO₂R', OCOR', OCOOR', CONR', NHR' und NR'R'. R' hat die gleiche Bedeutung wie in Formel I definiert. Bevorzugt ist R³ ein Hydroxy oder =O.
Die in den Schemen als R⁵ aufgeführte Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl. Und R' hat die gleiche Bedeutung wie in Formel I definiert. Bevorzugt ist R⁵ C1-C6 und mehr bevorzugt ist es Ethyl.
Die Identität der Verbindungen 9 und 21 kann geändert werden um gemäß dem Stand der Technik mit anderen Wegen aus Verbindung 8 die Verbindungen 11 und 23 zu erhalten.
Die relative Stereochemie an C-8-C-12 der Verbindungen 3 und 4 wurde auf Basis eines Vergleichs der dort zitierten Kopplungskonstanten als die gleiche wie in Patent Nr. 5,514,708, 1996 angenommen. Außerdem wurde die Stereochemie des vorstehend beschriebenen Eduktes 6 schon durch W. R. Roush et al., Org. Lett. 1999, 1, 95 aufgezeigt.
Um diese Angaben zu bestätigen, wurde die Stereochemie dieser Kohlenstoffe auf Basis von NOESY- und COSY-Untersuchungen des intramolekularen Epoxids am offenen Produkt 33 zugeordnet, das aus 11a in zwei Schritten hergestellt wurde (Schema 3).
SCHEMA 3
Die absolute Konfiguration an C-8 bis C-12 wurde problemlos mittels NOE Experimenten ermittelt. An hand der Kopplungskonstante (J = 1,5 Hz) wurde eine relative syn-Stereochemie an C-11-C12 abgeleitet. Ein NOE-Signal zwischen H-11 und H-14 zeigt, dass sich beide in axialer Position befinden.
Eine relative anti-Stereochemie an C-6–C-7 wurde aus dem kleinen Wert der Kopplungskonstanten des Acetonids 34 abgeleitet, welches von Verbindung 11a (Schema 4) abgeleitet wurde.
SCHEMA 4
Schließlich wurde die Stereochemie der Verbindungen 3a, 3b, 4a und 4b an C-5 durch Überführung des 1,3-Diols von 15a und 15b in die entsprechenden 1,3-syn- und anti-Acetonide zugeordnet. Schema 5).
SCHEMA 5
Die Stereochemie der syn- und anti-1,3-Diol Acetonide wurde nach S. D. Rychnovsky et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 3511-3515, aus den ¹³C Verschiebungen der Acetal-Methylgruppen zugeordnet. Im Allgemeinen haben die syn-1-Diol Acetonide acetalische Methyl-Verschiebungen bei 19, beziehungsweise 30 ppm, während die anti-Acetonide beide Methyl-Verschiebungen bei ungefähr 25 ppm aufweisen. Tatsächlich haben wir die Zuverlässigkeit dieses Verfahrens getestet, weil das ¹³C NMR Spektrum des syn-Acetonids 35b eine axiale Methylgruppe bei ca. 20,2 ppm und eine äquatoriale Methylgruppe bei ca. 30,0 ppm aufweist, wohingegen das ¹³C Spektrum des anti-Acetonids 35a beide Methylgruppen bei 24,4 und 25,2 ppm aufweist.
Leider konnte die Stereochemie von 3c, 3d, 4c und 4d durch Herstellung der Acetonide aus 26a und 26b nicht bestimmt werden, da diese Verbindungen durch konventionelle Verfahren nicht getrennt werden konnten. In diesen Fällen wurde die Konfiguration an der C-5 Position durch Überführung von 11a in die 1,3-Diole 38a und 38b bewiesen, welche leicht getrennt werden können. Nach mehreren Reaktionen führten diese Verbindungen beispielsweise zu den bekannten Zwischenverbindung 27c und 27d. Die Stereochemie dieser Verbindungen wurde aus den ¹³C-chemischen Verschiebungen der entsprechenden Acetonide 36a (= 24,1, 25,0 ppm) und 36b (= 19,7, 29,9 ppm) (Schema 6) bestimmt.
SCHEMA 6
Die relative Stereochemie für H-5 und H-6 der Myriaporone 3 und 4 wurde durch Untersuchung der Kopplungskonstanten zwischen den Protonen der sechsgliedrigen Ringe in der mit Hemiketal einfach geschützten Myriaporone 20 und 31 (Schema 7) geschlossen.
Für 20a und 31b, wurde H-4 bei δ 1,73 und 1,58 ppm, jeweils mit Kopplungskonstanten von 14,5, 3,5 Hz als axial bestimmt. Die anderen H-4 mit Hochfeld-Verschiebungen bei δ 2,02 und 2,03 ppm für jede Verbindung, haben Kopplungskonstanten von jeweils 14,0, 3,5 Hz und 14,5, 3,5 Hz. Diese Werte zeigen, dass das Proton H-5 äquatorial angeordnet sein muss.
Entsprechend liegen die Kopplungskonstanten zwischen H-5 und H-6 in beiden Fällen bei ungefähr 2 Hz, was eine äquatoriale Anordnung von H-5 anzeigt. Daraus wird geschlossen, dass die relative Stereochemie für H-5 und H-6 syn ist.
Andererseits sind die ¹H NMR Spektren der Verbindungen 20b und 31a hinsichtlich der Kopplungskontanten und vor allem der chemischen Verschiebung von denen der Verbindungen 20a und 31b verschieden. Für diese Verbindungen liegen die Kopplungskonstanten zwischen H-4(ax) und H-5 ungefähr bei 12, 13 Hz, und zeigen damit eine axiale Position für H-5 an.
Zusätzlich sind die Kopplungskonstanten zwischen H-5 und H-6 in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass sich H-6 in axialer Position befindet um die Wechselwirkung gering zu halten, und folglich wird auf eine relative anti-Stereochemie für H-5 und H-6 geschlossen.
SCHEMA 7
Die Stereochemie an C-3 in den Hemiketal-Verbindungen konnte nicht mit NOE Experimenten bestimmt werden. Im Schema 7 ist die Hemiketalgruppe an C3 willkürlich als equatorial gesetzt.
Eine andere besonders bevorzugte Ausführung der gegenwärtigen Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Antitumormittel nützlich sind, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthält, ebenso wie die Verfahren für ihre Zubereitung.
Ein wichtiges Merkmal der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I ist ihre Bioaktivität und insbesondere ihre zytotoxische Aktivität. Mit dieser Erfindung liefern wir neue pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zytotoxische Aktivität besitzen, und ihre Verwendung als Antitumormittel. Somit liefert die gegenwärtige Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung aus dieser Erfindung, pharmazeutisch verwendbare Salze, Derivate, Prodrugs oder Stereoisomere davon mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger.
Beispiele an pharmazeutischen Zusammensetzungen schließen Feststoffe (Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate usw.) oder Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung für orale, äußerlich wirkende oder parenterale Verabreichung mit ein.
Die Verabreichung dieser Verbindungen oder Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung kann mit jeder geeigneten Methode, wie zum Beispiel intravenöse Infusion, orale Gabe, intraperitoneale und intravenöse Anwendung erfolgen. Wir bevorzugen, dass Infusionszeiten von bis zu 24 Stunden verwendet werden, mehr bevorzugt 2-12 Stunden, wobei wir 2-6 Stunden am meisten bevorzugen. Kurze Infusionszeiten, die die Behandlung ohne stationären Aufenthalt über Nacht im Krankenhaus ermöglichen, sind besonders wünschenswert. Trotzdem kann die Infusion, falls erforderlich, 12 bis 24 Stunden oder gar langer gehen. Es wird vorgeschlagen die Infusion in geeigneten Intervallen von 1 bis 4 Wochen durchzuführen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Erfindung enthalten, können über Liposom oder Einkapselung in Nanokugeln freigesetzt werden, in Retardformulierungen oder durch andere Standard-Freisetzungsmittel freigesetzt werden.
Die korrekte Dosierung der Verbindungen variiert gemäß der speziellen Formulierung, der Verabreichungsart und der speziellen Lage des zu behandelten Empfängers und Tumors. Andere Faktoren, wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Zeitpunkt der Verabreichung, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Befindlichkeit des Empfängers, Arzneimittelzusammensetzungen, Sensibilitätsreaktionen und Ernsthaftigkeit der Erkrankung müssen in Betracht gezogen werden. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch mit der maximal zugelassen Dosis durchgeführt werden.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können mit anderen Arzneimitteln zusammen verwendet werden um eine Kombinationstherapie zu schaffen. Die anderen Arzneimittel können Teil der gleichen Rezeptur sein, oder als eine hiervon separate Rezeptur geliefert werden, die gleichzeitig, oder zu einer anderen Zeit verabreicht wird.
Antitumoraktivitäten dieser Verbindungen schließen unter anderem Leukämie, Lungenkrebs, Dickdarmkarzinom, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gebärmutterhalskarzinom, Sarkome und Melanome mit ein.
Die gegenwärtige Erfindung wird mit den nachstehenden Beispielen weiter klargelegt, sie ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Wie man sieht erlaubt die Methode die Synthese von Myriaporonverbindungen mit der gewünschten Stereospezifität.
BEISPIELE
Beispiel 1: Verbindung 7a
Zu einer Lösung von 6 (3,51 g, 7,8 mmol) in CH₂Cl₂ (40 mL) wurde bei 23°C Imidazol (1,59 g, 23,4 mmol) und TBSCl (1,76 g, 11,7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C 3 h gerührt. 0,1 N HCl wurde zugegeben bis pH = 4-5 erreicht war, und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (2x) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 7a (3,44 g, 78%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,83 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 17,4, 2,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,1, 136,2, 130,3, 129,1, 117,1, 113,7, 72,9, 72,6, 64,9, 64,6, 63,9, 55,2, 51,3, 33,1, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 14,9, 13,3, –4,2, –5,3, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 587 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D –9,5 (c 0,52, CH₂Cl₂).
R_f = 0,61 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 2: Verbindung 7b
Verbindung 7b wurde auf demselben Weg wie 7a aus der entsprechenden Vorstufe von 6 gemäß dem bei W. Roush et al., Org. Lett. 1999, 1, 95) beschriebenen Verfahren als ein farbloses Öl unter Verwendung äquivalenter Mengen an TESOTf anstelle von TBSOTf für den Schutz des sekundären Alkohols hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92-5,80 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 17,4, 1,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,42 (m, 3H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,71-0,62 (m, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,1, 136,4, 130,2, 129,0, 116,8, 113,6, 76,9, 72,8, 72,6, 64,7, 64,6, 63,8, 55,0, 51,1, 33,2, 25,7, 18,0, 14,8, 13,1, 6,9, 4,8, –5,3, –5,5.
MS (ESI) m/z: 587 (M+23)⁺, 565 (M+1)⁺.
R_f = 0,62 (Hexan:EtOAc, 4:1).
Beispiel 3: Verbindung 7c
Zu einer Lösung von 6 (450 mg, 1 mmol) in CH₂Cl₂ (20 mL) wurde bei 0°C DIPEA (1,74 mL, 10 mmol) und MOMBr (0,45 mL, 5 mmol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 4 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl zugefügt und die Mischung mit CH₂Cl₂ (2 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 10:1) um Verbindung 7c (250 mg, 51%) als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,90-5,78 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 17,4, 2,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,4, 136,4, 130,6, 129,4, 117,6, 114,0, 96,8, 78,2, 73,1, 72,7, 69,0, 64,8, 64,7, 55,6, 55,5, 49,2, 33,4, 26,2, 18,5, 15,2, 13,5, –3,9, –5,3.
R_f = 0,52 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 4: Verbindung 7d
Zu einer Lösung des entsprechenden Diols (581 mg, 1,73 mmol) in CH₂Cl₂ (20 mL) wurde bei 0°C 2,6-Lutidin (0,61 g, 5,2 mmol) und t-Bu₂Si(OTf)₂ (9,48 mL, 2,6 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (2 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 10:1) und man erhielt Verbindung 7d (330 mg, 40%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,40 (ddd, J = 17,1, 9,9, 8,7 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 17,1, 1,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,41-2,37 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,05 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,4, 136,9, 130,7, 129,2, 116,9, 114,0, 79,6, 73,1, 72,8, 70,4, 63,7, 62,3, 55,5, 47,0, 33,3, 28,6, 27,7, 23,5, 21,0, 15,1.
MS (ESI) m/z: 499 (M+23)⁺
R_f = 0,41 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 5: Verbindung 8a
Über eine Lösung von 7a (21,94 & 38,7 mmol) in CH₂Cl₂ (150 mL) wurde für 50 min bei –78°C ein O₃-Strom geleitet. Dann wurde Ph₃P (30,43 g, 116,1 mmol) zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und für 12 h weiter gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 20:1) und man erhielt Verbindung 8a (15,82 g, 72%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,14 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 203,8, 159,5, 130,3, 129,4, 114,0, 76,5, 73,2, 73,0, 65,1, 64,0, 60,1, 57,9, 55,4, 33,6, 26,0, 26,0, 18,3, 15,0, 13,0, –4,0, –5,2, –5,3, –5,5.
MS (ESI) m/z: 589 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D –11,6 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,59 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 6: Verbindung 8b
Zu einer Lösung von 7b (0,86 g, 1,52 mmol) in THF:H₂O (10:1,22 mL) wurde bei 23°C NMO (0,623 g, 5,32 mmol) und OsO₄ (4,56 mL, 0,456 mmol, 0,1 M in ^tBuOH) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C über Nacht gerührt. Florisil (6 g), NaHSO₃ (6 g), und EtOAc (100 mL) wurden zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang heftig gerührt. Die Mischung wurde durch Celit filtriert, und das Filtrat aufkonzentriert um das entsprechende Diol zu erhalten. Zu einer Lösung dieses Diols in THF (10 mL) wurde bei 0°C eine Lösung von NaIO₄ (1,95 g, 9,12 mmol) in H₂O (8 mL) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von NH₄Cl (20 mL) abgeschreckt, und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 8b (0,67 g, 78%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,62 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) δ 203,4, 159,1, 129,9, 129,0, 113,6, 75,9, 72,8, 72,6, 64,9, 63,5, 59,7, 57,4, 55,0, 33,3, 25,6, 17,9, 14,6, 12,5, 6,7, 4,6, –5,5, –5,7.
MS (ESI) m/z: 589 (M+23)⁺.
R_f = 0,54 (Hexan:EtOAc, 4:1).
Beispiel 7: Verbindung 9
Verbindung 9 wurde nach dem bei D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4261-4263 beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Beispiel 8: Verbindung 10a
Zu einer Lösung von 9 (17,75 g, 0,09 mol) in CH₂Cl₂ (270 mL) wurde bei –78°C Bu₂BOTf (99 mL, 1 M in CH₂Cl₂, 0,099 mmol) und Et₃N (17,56 mL, 0,126 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 1 h gerührt, 15 min bei 0°C und wieder auf –78°C abgekühlt. Diese Lösung wurde in drei Portionen innerhalb von 5 h bei 0°C über eine Lösung von 8a (17,18 g, 0,03 mol) in CH₂Cl₂ (100 mL) zugegeben und die Mischung wurde bei –30°C für weitere 12 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (300 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (2 × 200 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 400 mL Ether, 200 mL Pufferlösung und 200 mL H₂O₂ aufgelöst und die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Dann wurde die Reaktion extrahiert und die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ (200 mL) und Salzwasser (200 mL) gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 10:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 10a (21 g, 92%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,41 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,63 (dddd, J = 9,3, 6,3, 5,1, 1,5 Hz, 1H) 4,43 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 2H) 3,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 2,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 0,93 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,84 (d, J = 7-5 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,0, 159,0, 153,3, 135,3, 129,9, 128,6, 113,7, 77,4, 72,6, 71,0, 64,0, 63,4, 62,6, 59,8, 58,4, 58,0, 55,2, 51,2, 45,2, 40,1, 33,6, 26,7, 28,3, 27,8, 26,1, 25,8, 18,3, 17,9, 15,1, 14,6, 14,3, 13,1, –4,4, –5,4, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 786 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D + 3,1 (c 0,53, CH₂Cl₂).
R_f = 0,35 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 9: Verbindung 10b
Die Titelverbindung wurde wie vorstehend beschrieben aus 8b (1,2 g, 2,11 mmol) hergestellt. Chromatographie (SiO2,) ergab 10b (1,16 g, 80%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,85-6,03 (m, 1H), 5,19-5,44 (m, 2H), 4,93 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,19-4,36 (m, 4H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,83 (m, 3H), 3,40-3,46 (m, 1H), 2,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,27-2,36 (m, 1H), 1,78-1,56 (m, 1H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,28-1,38 (m, 6H), 0,92 (s, 9H), 0,88-0,99 (m, 6H), 0,62-0,68 (m, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
R_f = 0,42 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 10: Verbindung 11a
Zu einer Lösung von 10a (14,5 g, 18,9 mmol) in THF:H₂O (5:1, 120 mL) wurde bei 0°C LiBH₄ (141,9 mL, 2,0 M in THF, 283,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 min und bei 23°C für 6 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (150 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 400 mL Ether, 200 mL Pufferlösung und 200 mL H₂O₂ aufgelöst und die Mischung wurde bei 0°C für 2 h gerührt. Dann wurde die Reaktion extrahiert und die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ (2 × 200 mL) gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 5:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 11a (10,5 g, 87%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,84 (m, 1H), 5,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,5, 137,6, 130,3, 129,4, 118,3, 114,0, 73,2, 73,0, 71,2, 64,9, 64,4, 60,4, 55,5, 51,1, 47,0, 33,5, 29,9, 26,4, 26,3, 26,0, 18,4, 18,2, 15,0, 14,0, –4,2, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 662 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D + 0,7 (c 0,54, CH₂Cl₂).
R_f = 0,2 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 11: Verbindung 11b
Die Titelverbindung wurde wie vorstehend beschrieben aus 10b (1,53 g, 2 mmol) hergestellt. Chromatographie (SiO2,) ergab 11b (1 g, 80%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92-5,80 (m, 1H), 5,92-5,80 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 6,0, 1,5, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,67 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,2, 137,4, 130,1, 129,1, 118,0, 113,7, 77,4, 72,9, 72,7, 71,1, 64,9, 64,3, 64,2, 60,2, 55,2, 51,0, 46,6, 33,3, 25,7, 17,9, 14,8, 13,5, 6,8, 4,7, –5,3, –5,5.
R_f = 0,18 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 12: Verbindung 12a
Zu einer Lösung von 11a (7,43 g, 11,6 mmol) in CH₂Cl₂ (100 mL) wurde bei 23°C Imidazol (3,16 g, 46,4 mmol) und TBSCl (3,48 g, 23,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C 4 h gerührt. 0,1 N HCl wurde zugegeben bis ein pH von 4-5 erreicht war und die Reaktion wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 10:1 bis 4:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12a (8,47 g, 97%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,86 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,29 (br s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,4, 138,0, 130,5, 129,2, 117,1, 114,0, 77,4, 73,1, 72,8, 69,4, 65,0, 64,8, 64,5, 60,7, 55,4, 51,9, 46,9, 33,7, 29,9, 26,3, 26,2, 26,1, 18,6, 18,5, 18,1, 15,1, 13,5, –4,3, –5,0, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺, 753 (M+1)⁺.
[α]²⁵ _D + 3,0 (c 0,54, CH₂Cl₂).
R_f = 0,66 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 13: Verbindung 12b
Zu einer Lösung von 12a (500 mg, 0,663 mmol) in CH₂Cl₂ (30 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (562 mg, 1,32 mmol) zugegeben. das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12b (414 mg, 83%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,78 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 16,2, 11,4 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 10,2, 4,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), –0,01 (s, 3H), –0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 209,2, 159,1, 134,3, 130,2, 129,0, 119,3, 113,7, 77,5, 72,7, 72,2, 64,3, 63,0, 62,3, 62,2, 61,1, 55,9, 55,2, 33,6, 29,7, 26,0, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 15,0, 12,2, –4,5, –5,2, –5,3, –5,4, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 773 (M+23)⁺.
Beispiel 14: Verbindung 12c
Zu einer Lösung von 12a (1,5 g, 1,99 mmol) in CH₂Cl₂ (30 mL) wurde bei 0°C Et₃N (5,55 mL, 39,82 mmol), DMAP (24 mg, 0,119 mmol) und Ac₂O (1,88 mL, 19,91 mmol) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei 23°C für 12 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (50 mL) zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die organischem Phasen wurden mit 0,1 N HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12c (1,12 g, 71%) als farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,48 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 2,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 6H), 0,01 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
¹H NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 169,8, 159,4, 136,7, 130,6, 129,3, 118,3, 114,0, 76,9, 73,0, 72,6, 70,6, 64,4, 59,9, 55,4, 52,5, 47,1, 33,4, 26,3, 26,1, 26,1, 21,4, 18,6, 18,3, 15,2, 13,3, –4,1, –4,9, –5,0, –5,1, –5,2, –5,2.
MS (ESI) m/z: 817 (M+23)⁺, 812 (M+18)⁺.
R_f = 0,63 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 15: Verbindung 12d
Zu einer Lösung von 12a (215 mg, 0,285 mmol) in THF (5 mL) wurde bei 0°C Py (0,46 mL, 5,7 mmol), DMAP (53 mg, 0,427 mmol) und (CF₃CO)₂O (0,40 mL, 2,85 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 12 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (7 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,1 N HCl gewaschen (2 × 4 mL), über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 18:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12d (221 mg, 91 %) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,75 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (m, 8H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 18H), 0,12 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 6H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,2, 156,0 (d, J_C-F = 41,0 Hz), 134,6, 130,2, 129,1, 119,4, 113,8, 76,0, 75,4, 72,9, 72,7, 64,3, 64,0, 63,8, 59,3, 55,2, 51,6, 46,2, 33,1, 26,1, 25,9, 18,3, 18,0, 14,8, 14,1, 13,2, –4,5, –5,0, –5,4, –5,5, –5,6, –5,7.
MS (ESI) m/z: 866 (M+18)⁺.
R_f = 0,45 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 16: Verbindung 12e
Die Titelverbindung wurde wie vorstehend in Beispiel 12 beschrieben aus 11b (0,7g, 1,09 mmol) hergestellt. Chromatographie (SiO₂ Hex:EtOAc, 15:1) ergab 12e (661 g, 80%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,95-5,82 (m, 1H), 5,13-5,03 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 15,6, 11,7 Hz, 2H) 4,30-4,26 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 13,8, 3,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 1,85- 1,79 (m, 1H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,68 (J = 7,2 Hz), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 6H), 0,03 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 158,9, 137,6, 130,0, 128,8, 116,6, 113,5, 77,0, 72,6, 72,4, 69,1, 64,7, 64,6, 64,0, 60,2, 54,9, 51,3, 46,2, 33,3, 25,7, 25,6, 18,0, 17,7, 14,7, 12,9, 6,7, 4,5, –5,5, –5,7.
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺, 773 (M+1)⁺
R_f = 0,6 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 17: Verbindung 12f
Zu einer Lösung von 11a (500 mg, 0,78 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde bei 0°C DIPEA (327 μL, 1,87 mmol) und MEMCl (107 μL, 0,94 mmol) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei 23°C für 14 h gerührt. Dann wurde die Reaktion mit 0,1 N HCl (10 mL) extrahiert und die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und unter verminderten Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc 10:1) um Verbindung 12f (445 mg, 78%) als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,92-5,79 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 15,3, 11,7 Hz, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 10,5, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 3,37 (3, 3H), 2,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,74-1,72 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 749 (M+23)⁺.
R_f = 0,25 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 18: Verbindung 12g
Zu einer Lösung von 12f (438 mg, 0,6 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde bei 0°C Et₃N (1,67 mL, 12 mmol), DMAP (74 mg, 0,6 mmol) und Ac₂O (567 μL, 6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 12 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 0,1 N HCl (10 mL) extrahiert und die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 7:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12g (343 mg, 74%) als ein farbloses Öl. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,74 (dt, J = 19,8, 9,9 Hz, 1H), 5,52-5,49 (m, 1H), 5,13-5,07 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 13,5, 12,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 4H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,56 (bs, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 791 (M+23)⁺.
R₁ = 0,26 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 19: Verbindung 12h
Zu einer Lösung von 11a (75 mg, 0,117 mmol) in CH₂Cl₂ (3 mL) wurde bei 0°C DIPEA (82 μL, 0,47 mmol) und TESCl (40 μL, 0,234 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Dann wurde 0,1 N HCl zugegeben bis ein pH = 4-5 erreicht war und die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 12:1) und man erhielt Verbindung 12h (77 mg, 87%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,94-5,82 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 9,9, 2,1 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 17,1, 11,7 Hz, 2H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93-0,90 (m, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,57 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,16 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺.
R_f = 0,58 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 20: Verbindung 12i
Zu einer Lösung von 11a (128 mg, 0,2 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde bei 23°C DIPEA (104 μL, 0,6 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und SEMCl (53 μL, 0,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C 6 h gerührt. Dann wurde 0,1 N HCl zugegeben bis ein pH von 4-5 erreicht war und die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12i (142 mg, 92%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,79-5,88 (m, 1H), 5,10-5,17 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 15,9, 11,5 Hz, 2H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,76-3,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42-3,62 (m, 3H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,40-2,45 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,19 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,00 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): d 159,4, 137,8, 130,4, 129,3, 117,4, 114,0, 95,2, 73,1, 72,8, 70,3, 69,4, 65,3, 64,8, 64,2, 60,6, 55,4, 49,2, 47,0, 33,8, 29,9, 26,3, 26,0, 18,5, 18,3, 18,1, 15,1, 13,7, –1,2, –4,2, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 792 (M+23)⁺
R_f = 0,56 (Hexan:EtOAc, 4:1).
Beispiel 21: Verbindung 12j
Zu einer Lösung von 11a (600 mg, 0,93 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde bei 0°C Et₃N (2,61 mL, 18,76 mmol), DMAP (115 mg, 0,93 mmol) und Ac₂O (887 μL, 9,39 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C 3 h gerührt. Dann wurde 0,1 N HCl zugegeben bis ein pH von 4-5 erreicht war und die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 10:1 bis 5:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12j (592 mg, 87%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,72-5,60 (m, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 11,1, 6,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,1, 6,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,2, 6,3 Hz, 1H), 3,38-3,34 (m, 3H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 745 (M+23)⁺.
R_f = 0,34 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 22: Verbindung 12k
Zu einer Lösung des Rohproduktes 12e (545 mg, 0,73 mmol) in einer Mischung aus CH₂Cl₂:H₂O (8:0,4 mL) wurde bei 23°C 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (329 mg, 1,45 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 45 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und NaBH₄ (70 mg, 1,9 mmol) wurde zugegeben.
Die Mischung wurde bei 23°C für 2 h gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12k (300 mg, 65%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,88-5,80 (m, 1H), 5,15-5,09 (m, 2H), 4,18-4,17 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86-3,68 (m, 1H), 3,66-3,56 (m, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,33 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,87-1,86 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 8,1 Hz, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,67 (q, J = 8,4 Hz, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 655 (M+23)⁺, 633 (M+1)⁺.
R_f = 0,38 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 23: Verbindung 121
Zu einer Lösung von 12e (100 mg, 0,13 mmol) in CH₂Cl₂ (6 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (113 mg, 0,26 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 2 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 20:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 121 (110 mg, 96 %) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,78 (ddd, J = 16,8, 10,2, 9,0 Hz, 1H), 5,29-5,22 (m, 2H), 4,43 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 10,2, 4,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 5H), 2,50 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,63 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 209,9, 159,1, 134,3, 130,2, 129,0, 119,3, 113,7, 78,0, 72,3, 72,1, 64,8, 63,0, 62,6, 62,3, 61,1, 56,1, 55,2, 33,6, 29,7, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 15,1, 11,9, 6,8, 4,6, –5,3, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 773 (M+23)⁺
R_f = 0,57 (Hexan:EtOAc, 4:1).
Beispiel 24: Verbindung 12m
Zu einer Lösung von 12k (280 mg, 0,44 mmol) in THF (5 mL) wurde bei 0°C Et₃N (368 μL, 2,64 mmol), DMAP (5 mg, 0,04 mmol) und Ac₂O (125 μL, 1,32 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C 1H gerührt. Dann wurde 0,1 N HCl zugegeben bis ein pH von 4-5 erreicht war und die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 15:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12m (258 mg, 87%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,90 (ddd, J = 17,1, 10,8, 9,6 Hz, 1H), 5,16-5,09 (m, 2H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,89-3,76 (m, 3H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,08, (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 8,1 Hz, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,69 (q, J = 8,1 Hz, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 6H), 0,02 (s, 3H).
R_f = 0,66 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 25: Verbindung 12n
Zu einer Lösung von 11a (110 mg, 0,17 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) wurde PhB(OH)₂ (33 mg, 0,26 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Dann wurde die Lösung über Celit filtriert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 20:1 bis 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12a (94 mg, 75%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,81 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,88 (ddd, J = 18,9, 10,2, 8,7 Hz, 1H), 5,23-5,17 (m, 2H), 4,54 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 18,0, 11,1 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (brd, J = 0,5 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,2, 6,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,87 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
R_f = 0,46 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 26: Verbindung 120
Die Titelverbindung wurde als Vorstufe von 11a bei der Reduktionsreaktion von 10a vor der Behandlung mit H₂O₂ erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,87-5,79 (m, 1H), 5,22-5,17 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 10,8 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4,30 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,67 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,05, (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,1, 134,0, 130,2, 129,1, 118,4, 113,7, 76,2, 72,9, 70,0, 67,1, 64,8, 59,5, 55,2, 45,7, 43,9, 33,4, 26,4, 26,0, 25,9, 25,5, 18,2, 14,9, 14,0, 13,3, –4,3, –4,9, –5,3, –5,4.
MS (ESI) m/z: 661 (M+23)⁺
R_f = 0,50 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 27: Verbindung 12p
Zu einer Lösung von 11a (119 mg, 0,18 mmol) in THF (10 mL) wurde CDI (49 mg, 0,3 mmol) und NaH (8 mg, 0,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (10 mL) zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 5:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 12p (97 mg, 78%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,79-5,70 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 10,2 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 16,2, 15,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,92 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,05 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,8, 159,4, 154,1, 130,5, 129,4, 114,0, 99,3, 76,5, 73,0, 72,6, 68,0, 66,0, 64,7, 64,6, 63,6, 61,2, 59,5, 58,8, 55,4, 44,5, 42,1, 41,6, 33,7, 29,7, 28,8, 26,3, 26,3, 26,2, 26,1, 19,0, 18,6, 18,3, 18,2, 15,2, 14,9, 13,7, –4,1, –4,2, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 687 (M+23)⁺.
R_f = 0,47 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 28: Verbindung 12q
Die Titelverbindung wurde als Vorstufe von 11b bei der Reduktionsreaktion von 10b vor der Behandlung mit H₂O₂ erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,86-5,74 (m, 1H), 5,20-5,15 (m, 2H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,87 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,91-0,85 (m, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,60 (q, J = 7,8 Hz, 6H), –0,01 (s, 3H), –0,02 (s, 3H).
R_f = 0,65 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 29: Verbindung 13a
Über eine Lösung von 12a (5,91 g, 7,85 mmol) in CH₂Cl₂ (80 mL) wurde für 15 min bei –78°C ein O₃-Strom geleitet. Dann wurde Ph₃P (6,29 g, 24 mmol) zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 12 h weitergerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 20:1) und man erhielt Verbindung 13a (4,99 g, 84%) als einen weißen Feststoff. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,06 (s, 6H), 0,00 (s, 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 205,3, 159,2, 130,0, 129,0, 113,7, 76,4, 72,8, 72,7, 67,9, 64,6, 63,9, 60,8, 60,1, 57,7, 55,1, 44,4, 33,5, 26,1, 25,7, 18,3, 18,1, 17,8, 14,8, 12,9, –4,6, –5,3, –5,5, –5,5, –5,7, –5,7.
[α]²⁵ _D + 2,3 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,46 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 30: Verbindung 13b
Zu einer Lösung von 12c (2,25 g, 2,84 mmol) in THF:H₂O (70:30, 105 mL) wurde bei 23°C NMO (1,16 g, 9,94 mmol) und OsO₄ (5,68 mL, 0,568 mmol, 0,1 M in ^tBuOH) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C über Nacht gerührt. Florisil (16 g), NaHSO₃ (16 g), und EtOAc (160 mL) wurden zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang heftig gerührt. Die Mischung wurde durch Celit filtriert, und das Filtrat aufkonzentriert um das entsprechende Diol zu erhalten. Dieses Diol wurde in wasserfreiem Toluol (50 mL) gelöst und bei 0°C wurde Pb(OAc)₄ (1,57 g, 3,55 mmol) zugegeben, für 30 min gerührt, über Celit filtriert, mit EtOAc gewaschen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 20:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 13b (0,97 g, 43%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,56 (dd, J = 10,3, 6,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,06 (s, 6H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 203,3, 170,1, 159,4, 130,4, 129,3, 114,0, 76,6, 73,1, 72,7, 69,1, 64,4, 63,9, 61,3, 60,0, 58,4, 55,4, 46,4, 33,4, 29,9, 26,4, 26,1, 26,0, 21,2, 18,6, 18,4, 18,3, 15,1, 12,8, –4,1, –5,0, –5,1, –5,2, –5,3, –5,4.
MS (ESI) m/z: 819 (M+23)⁺.
R_f = 0,47 (Hexan:EtOAc, 4:1)
Beispiel 31: Verbindung 13c
Zu einer Lösung von 13a (90 mg, 0,12 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde bei 0°C Py (0,19 mL, 2,4 mmol), DMAP (22 mg, 0,18 mmol) und (CF₃CO)₂O (0,17 mL, 1,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C für 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert und man erhielt 13c, welches ohne weitere Reinigung in den anschließenden Stufen eingesetzt wurde. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,75-5,79 (m, 1H), 4,34-4,42 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 3H), 3,08-3,13 (m, 1H), 2,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,21-2,27 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 6H), 0,00 (s, 3H).
R_f = 0,70 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 32: Verbindung 13d
Gemäß des in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens wurde 12h (1 g, 1,32 mol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, 20:1) in 13d (715 mg, 72%, farbloses Öl) überführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,70-4,64 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94-087 (m, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,55 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,16 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 777 (M+23)⁺.
R_f = 0,5 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 33: Verbindung 13e
Gemäß des in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens wurde 12j (590 mg, 0,81 mol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, 10:1) in 13e (420 mg, 71%, schwach gelbes Öl) überführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,58 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,58 (dd, J = 5,1, 4,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30-4,23 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 6,9, 5,1 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
R_f = 0,26 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 34: Verbindung 13f
Gemäß des in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens wurde 12g (342 mg, 0,44 mol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 0:1) in 13f (306 mg, 90%, schwach gelbes Öl) überführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,64 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,86 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,85-3,34 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,2S (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 793 (M+23)⁺.
R_f = 0,1 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 35: Verbindung 13g
Gemäß des in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens wurde 12m (200 mg, 0,3 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, 15:1) in 13g (173 mg, 86%, schwach gelbes Öl) überführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 3H), 3,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,64-2,61 (m, 1H), 2,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 8,1 Hz, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,68 (q, J = 8,1 Hz, 6H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 699 (M+23)⁺, 677 (M+1)⁺.
R_f = 0,52 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 36: Verbindungen 14a und 14b
Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methylacetamid (0,8 mL, 7,56 mmol) in THF (2 mL) wurde bei –78°C Bis(trimethylsilyl)lithiumamid (7,56 mL, 1,0 M in THF, 7,56 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung von 13a (1,61 g, 2,13 mmol) in THF (10 mL) über die vorherige Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde bei –78°C gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (50 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 60 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt die Verbindungen 14a und 14b (25:75) als farblose Öle (1,67 g, in einer Gesamtausbeute von 91%).
14a: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,46-4,43 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 3H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,0-2,91 (m, 1H), 2,63-2,62 (m, 1H), 2,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 18H), 0,14 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,8, 159,4, 130,3, 129,3, 114,0, 76,3, 73,0, 72,6, 70,4, 70,1, 64,8, 64,0, 61,9, 61,4, 60,6, 55,4, 47,9, 44,4, 36,9, 34,0, 32,1, 29,9, 26,5, 26,4, 26,1, 26,0, 18,6, 18,3, 18,0, 15,3, 12,8, –4,3, –5,0, –5,1, –5,2, –5,4.
MS (ESI) m/z: 858 (M+1)⁺.
[α]²⁵ _D – 10,7 (c 0,5, CH₂Cl₂).
14b: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52-4,51 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,61-3,52 (m, 3H), 3,48-3,43 (dd J = 10,5, 3,3 Hz, 1H), 3,38-3,35 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,94-1,92 (m, 1H), 1,83-1,81 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), –0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 174,8, 159,4, 130,3, 129,2, 113,9, 76,4, 73,0, 72,8, 69,2, 68,5, 64,9, 64,1, 61,4, 60,8, 60,1, 55,4, 47,8, 43,7, 34,1, 26,5, 26,3, 26,2, 26,1, 26,0, 25,9, 18,7, 18,2, 17,9, 15,2, 12,7, –4,6, –4,9, –5,0, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺, 858 (M+1)⁺.
[α]²⁵ _D + 12,8 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,44 (Hex:EtOAc, 2:1).
Beispiel 37: Verbindungen 14c und 14d
Zu einer Lösung von Benzylacetat (38 μL, 0,53 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde bei –78°C Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (264 μL, 1,0 M in THF, 0,264 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung von 13a (150 mg, 0,17 mmol) in THF (5 mL) über die vorherige Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 5 h gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (30 mL) zugegeben und das Rohprodukt mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 20:1 bis 5:1) gereinigt und man erhielt 14c (34 mg, 20%) und 14d (77 mg, 44%) als farblose Öle.
14c: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,28-7,39 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,58-4,64 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58-3,82 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,28-3,41 (m, 3H), 2,60 (dd, J = 15,0 und 9,6 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 153, 4,7 Hz, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,59-1,62 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
R_f = 0,33 (Hex:EtOAc, 4:1).
14d: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,32-7,55 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,43-4,48 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,32-4,40 (m, 1H), 4,19-4,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,98 (m, 3H), 3,42-3,64 (m, 3H), 3,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,61-2,79 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 2H), 1,74-1,77 (m, 1H), 1,25 (s, H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,82-0,92 (m, 6H), 0,49-0,60 (m, 12H), 0,09 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 927 (M+23)⁺
R_f = 0,30 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 38: Verbindung 15a
Zu einer Lösung von 14a (1,09 g, 1,26 mmol) in CH₂Cl₂ (20 mL) wurde bei 0°C 2,6-Lutidin (443 μL, 3,8 mmol) und TBSOTf (437 μL, 1,9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 40 min gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (30 mL) zugegeben, und das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (2 × 15 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 20:1 bis 4:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 15a (1,05 g, 85%) als ein schwach gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 10,2, 7,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,63 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,56-2,55 (m, 1H), 2,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,15 (s, 6H), 0,1 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 6H), 0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,4, 159,4, 130,4, 129,4, 114,0, 76,0, 72,9, 72,4, 69,5, 68,8, 64,6, 64,1, 61,4, 61,0, 59,3, 55,4, 50,1, 43,6, 34,3, 29,9, 26,5, 26,2, 26,1, 26,0, 18,7, 18,3, 17,9, 15,4, 12,7, –4,4, – 4,5, –4,6, –4,9, –5,0, –5,2, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺, 972 (M+1)⁺.
[α]²⁵ _D – 20,0 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,43 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 39: Verbindung 15b
Gemäß des in Beispiel 38 beschriebenen Verfahrens wurde 14b (2,18 g, 2,52 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, 10:1) in 15b (2,02 g, 82%, weißer Feststoff) überführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,44-4,35 (m, 2H), 4,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 15,3, 2,1 Hz, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,3, 159,4, 130,4, 129,4, 114,0, 76,0, 72,9, 69,5, 68,8, 64,6, 64,1, 61,3, 61,1, 59,3, 55,4, 50,1, 43,5, 34,3, 29,9, 26,5, 26,2, 26,1, 26,0, 18,7, 18,3, 18,2, 17,9, 15,4, 12,7, –4,4, –4,5, –4,6, –4,9, –5,0.
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺, 972 (M+1)⁺.
[α]²⁵ _D + 23,1 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,37 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 40: Verbindung 16a
Zu einer Lösung von 15a (184 mg, 0,189 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (325 mg, 0,76 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 16a (150 mg, 81 %) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,43 (q, J = 11,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78-3,77 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 18H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 6H), 0,04 (s, 3H), 0,00 (s, 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 210,7, 172,1, 159,1, 130,3, 129,0, 113,7, 75,9, 72,6, 72,1, 68,1, 63,7, 63,3, 61,4, 61,1, 60,1, 59,9, 57,6, 55,1, 37,2, 33,8, 29,7, 26,1, 26,0, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 18,0, 15,2, 13,2, –4,3, –4,5, –4,7, –4,9, –5,2, –5,3, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 993 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D – 20,3 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,40 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 41: Verbindung 16b
Zu einer Lösung von 15b (725 mg, 0,745 mmol) in CH₂Cl₂ (15 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (1,26 g, 2,98 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 2 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck au konzentriert. Der Rückstand (720 mg) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,41 (q, J = 11,7 Hz, 2H), 3,98-3,85 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,3, 6,9 Hz, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,93-2,88 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 6H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,02 (s, 3H), –0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 208,4, 171,3, 159,4, 130,6, 129,3, 114,0, 76,0, 72,9, 66,9, 64,1, 63,0, 61,4, 60,7, 60,6, 58,7, 58,5, 55,4, 34,1, 26,4, 26,3, 26,2, 26,1, 26,0, 18,5, 18,4, 18,3, 18,2, 15,5, 14,4, 13,0, –4,3, –4,4, –4,6, –4,7, –4,9, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 992 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D + 39,7 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,45 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 42: Verbindung 17a
Zu einer Lösung von 16a (289 mg, 0,3 mmol) in einer Mischung aus CH₂Cl₂:H₂O (10:0,5 mL) wurde bei 23°C 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (200 mg, 0,89 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 45 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst, NaBH₄ (35 mg, 0,95 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 6:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 17a (153 mg, 60%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,56-4,51 (m, 1H), 3,95-3,74 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,61 (bs, 1H), 3,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,69 (brd, J = 6,3 Hz, 1H), 2,65 (brd, J = 5,1 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,05 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 212,7, 171,9, 75,6, 67,6, 65,5, 64,2, 63,2, 61,4, 61,1, 60,9, 60,6, 60,4, 38,1, 35,7, 32,1, 31,9, 29,7, 26,0, 25,9, 18,4, 18,3, 18,1, 18,0, 14,2, 14,2, –4,5, –4,6, –4,7, –5,2, –5,3, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D – 29,5 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,20 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 43: Verbindung 17b
Zu einer Lösung des Rohproduktes 16b (0,745 mmol) in einer Mischung aus CH₂Cl₂:H₂O (10:0,5 mL) wurde bei 23°C 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (507 mg, 2,23 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 40 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und NaBH₄ (35 mg, 0,95 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 2 h bei 23°C zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 6:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 17b (474 mg, 75% für zwei Stufen) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,58 (dt, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 4,13-3,99 (m, 3H), 3,88 (td, J = 9,0, 2,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 3,15-3,13 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 16,2, 2,4 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,91 (m, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,86 (s, 18H), 0,15 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,04 (s, 6H), 0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 213,0, 171,4, 74,6, 65,7, 65,5, 64,1, 63,6, 63,5, 62,3, 61,1, 60,1, 59,1, 35,9, 34,8, 32,0, 29,6, 26,1, 26,0, 25,8, 25,7, 18,5, 18,3, 17,9, 14,2, 14,0, –4,5, –4,7, –5,0, –5,2, –5,3, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D – 14,4 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,30 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 44: Verbindung 17c
Zu einer Lösung von 15b (289 mg, 0,3 mmol) in einer Mischung aus CH₂Cl₂:H₂O (10:0,5 mL) wurde bei 23°C 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (200 mg, 0,89 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gellst, NaBH₄ (35 mg, 0,95 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 7:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 17c (61 mg, 24%) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,70-4,66 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,50 (br t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,18 (bs, 3H), 2,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 15,0, 1,8 Hz, 1H), 2,09-2,07 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,78-1,77 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), –0,02 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 874 (M+23)⁺.
R_f = 0,26 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 45: Verbindung 18a
Zu einer Lösung von 17a (113 mg, 0,13 mmol) in CH₂Cl₂ (2 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (141 mg, 1,33 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lesung von NaHCO3 (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufonzentriert, worauf man den entsprechenden Aldehyd (R_f = 0,33 Hex:EtOAc 4:1) erhält. In der Zwischenzeit wurde bei 0°C zu einer Suspension von Triphenylphosphoniumbromid (395 mg) in Toluol (7 mL) 1 M/THF Kalium-tert-butoxid (0,85 mL) zugegeben. Es entstand eine orange Lösung, die bei 0°C für 25 min gerührt wurde und dann auf –78°C abgekühlt wurde. Anschließend wurde eine Lösung des frischen Aldehyd-Rohproduktes in Toluol (5 mL) zu der vorherigen Suspension bei –78°C zugetropft und die Mischung wurde dann innerhalb von 14 h auf 23°C gebracht. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (10 mL) verdünnt und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (15 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 15:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 18a (80 mg, 70% für zwei Stufen) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,52-5,41 (m, 1H), 5,26 (td, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,65 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 15,9, 3,3 Hz, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,61 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 6H), 0,04 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 2H,2, 172,2, 130,9, 124,2, 76,7, 67,7, 64,9, 62,8, 62,2, 61,1, 60,7, 59,5, 57,3, 37,7, 31,8, 29,7, 26,2, 26,0, 25,9, 25,8, 18,9, 18,3, 18,2, 18,1, 18,1, 13,1, 12,3, –4,3, –4,4, –4,7, –4,9, –5,3, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺.
R_f = 0,52 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 46: Verbindung 18b
Zu einer Lösung von 17b (474 mg, 0,557 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (590 mg, 1,39 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worauf man den entsprechenden Aldehyd erhält (R_f = 0,38 Hex:EtOAc 4:1). In der Zwischenzeit wurde bei 0°C zu einer Suspension von Triphenylphosphoniumbromid (1,64 g) in Toluol (15 mL) 1 M/THF Kalium-tert-butoxid (3,56 mL) zugegeben. Es entstand eine orange Lösung, die bei 0°C fr 25 min gerührt wurde und dann auf –78°C abgekühlt wurde. Anschließend wurde eine Lösung des frischen Aldehyd-Rohproduktes in Toluol (10 mL) zu der vorherigen Suspension bei –78°C zugetropft und die Mischung wurde dann innerhalb von 14 h auf 23°C gebracht. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (10 mL) verdünnt und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum autkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 15:1 bis 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 18b (347 mg, 72% für 2 Stufen) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,51-5,45 (m, 1H), 5,29 (td, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,69-3,68 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 1,61 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,00 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 208,63, 172,3, 130,9, 124,2, 76,2, 66,7, 65,0, 62,5, 61,3, 61,1, 60,0, 56,8, 36,7, 31,8, 29,7, 26,2, 25,9, 25,9, 18,9, 18,3, 18,2, 18,1, 18,0, 13,1, 12,0, –4,5, –4,7, –4,8, –4,9, –5,2, –5,3, –5,5.
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D + 73,9 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,50 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 47: Verbindung 18c
Gemäß des in Beispiel 45 beschriebenen Verfahrens wurde 17c (60 mg, 0,07 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, 10:1) in 18c (30 mg, 50%, schwach gelbes Öl) überführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,48-5,40 (m, 1H), 5,32-5,25 (m, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 4,01 (brt, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,2, 5,4 Hz, 1H), 3,76 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 10,2 6,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,77 (Br d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,59 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0,08 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 862 (M+1)⁺.
R_f = 0,48 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 48: Verbindung 19a
Zu einer Lösung von 18a (80 mg, 0,093 mmol) in THF (1,5 mL) wurde bei 23°C BrMgEt (0,28 mL, 1,0 M in THF, 0,28 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 15 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 30:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 19a (57 mg, 75 %) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,53-5,43 (m, 1H), 5,26 (td, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 10,8, 4,5 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,58-2,56 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 3H), 1,61 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (s, 18H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 6H), 0,03 (s, 6H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 2H,9, 209,2, 130,9, 124,4, 77,3, 67,4, 65,0, 62,7, 62,1, 60,8, 59,8, 57,6, 47,2, 37,1, 31,7, 29,7, 26,3, 26,0, 25,9, 25,8, 18,9, 18,4, 18,3, 18,1, 18,0, 13,1, 12,2, 7,5, –4,2, –4,3, –4,7, –5,0, –5,3, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D – 11,3 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,74 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 49: Verbindung 19b
Zu einer Lösung von 18b (347 mg, 0,4 mmol) in THF (4 mL) wurde bei 23°C 1 M/THF BrMgEt (1,5 mL, 1,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 30mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 40:1) und man erhielt 19c (280 mg, 84 %) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,54-5,44 (m, 1H), 5,30 (td, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,44-2,30 (m, 4H), 1,61 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 6H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 209,0, 208,7, 130,9, 124,1, 76,0, 65,8, 64,9, 62,3, 61,3, 58,0, 57,2, 46,7, 36,7, 31,8, 26,2, 25,9, 25,8, 18,8, 18,3, 18,2, 18,1, 18,0, 13,1, 12,1, 7,5, –4,5, –4,6, –4,8, –4,9, –5,3, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D + 69,5 (c 0,5, CH₂Cl₂),
R_f = 0,76 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 50: Verbindungen 20a und 20c
Zu einer Lösung von 19a (160 mg, 0,19 mmol) in THF (6 ml) wurde bei 23°C gleichzeitig TRAF (1,52 mL, 1,0 M in THF, 1,52 mmol) und AcOH (77 μL, 1,35 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 16 h gerührt. H₂O (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 1:1) gereinigt und man erhielt ein Tautomerengleichgewicht von 20a und 20c (77 mg, 82 %) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,54-5,49 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 12,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,67-3,66 (m, 2H), 3,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,77 (ddd, J = 11,5, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,02 (dd, J = 14,0, 3,5 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 3H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), –0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 213,1, 130,5, 124,8, 97,3, 78,6, 65,3, 65,2, 62,2, 61,3, 55,5, 55,2, 54,7, 37,3, 34,5, 31,6, 29,7, 26,0, 18,7, 13,3, 11,4, 7,4, –4,4, –5,2.
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺, 451 (M+H-2 × H₂O)⁺.
R_f 0,56 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 51: Verbindungen 20b und 20d
Gemäß des in Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens wurde 19b (35 mg, 0,04 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 1:1) in ein Tautomerengleichgewicht von 20b und 20d überführt (12 mg, 60%, schwach gelbes Öl.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,56-5,50 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,38 (ddd, J = 15,5, 11,5, 5,0 Hz, 1H), 3,86-3,76 (m, 4H), 3,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 14,5, 11,0, 4,5 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 12,5, 5,0 Hz, 1H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,64 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H), 1,46 (dd, J = 13,0, 12,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 213,1, 130,6, 124,7, 98,8, 77,0, 66,8, 65,1, 62,2, 60,8, 60,0, 59,0, 40,1, 35,5, 31,5, 29,7, 26,1, 18,8, 18,2, 13,3, 11,5, 7,4, –4,3, –5,0.
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺, 451 (M+H-2 × H₂O)⁺.
[α]²⁵ _D + 55,0 (c 0,5, CH₂Cl₂).
R_f = 0,51 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 52: Verbindungen 3a und 4a
Zu einer Lösung von 19a (238 mg, 0,29 mmol) in DMF (5 mL) wurde bei 23°C gleichzeitig TRAF (2,9 mL, 1,0 M in THF, 2,9 mmol) und AcOH (116 μL, 2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 7 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 0:1) gereinigt und man erhielt ein Tautomerengleichgewicht von 3a und 4a (25 mg, 23%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,56-5,51 (m, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 11,5, 11,5 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,16 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,89 (ddd, J = 11,5, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,93 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 14,5, 3,0 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 3H), 1,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 5 Hz, 3H). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,55-5,48 (m, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,74 (brd, J = 2,0 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 10,0, 9,0 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 11,5, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,02 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,62 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 3H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 214,2, 130,0, 125,0, 97,3, 77,2, 66,8, 66,7, 65,2, 63,0, 55,6, 54,6, 52,9, 37,1, 34,5, 31,3, 18,6, 13,3, 11,6, 7,4.
MS (ESI) m/z: 767 (2xM+23)⁺, 395 (M+23)⁺, 377 (M+23-H₂O)⁺.
R_f 0,24 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 53: Verbindungen 3b und 4b
Gemäß des in Beispiel 52 beschriebenen Verfahrens wurde 19b (200 mg, 0,24 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 0:1) in ein Tautomerengleichgewicht von 3b und 4b (20 mg, 21%) überführt.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,56-5,48 (m, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 3,97-3,73 (m, 5H), 3,34-3,22 (m, 1H), 2,98 (ddd, J = 4,5 Hz, 11,5 Hz, 14,5 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 5 Hz, 13 Hz, 1H), 1,67 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 1,5 Hz, 7 Hz, 3H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,11 (d J = 7 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 395 (M+23)⁺, 767 (2M+23)⁺, 377 (M+23-H₂O)⁺, 337 (M+1-2H₂O)⁺, 319 (M+1-3H₂O)⁺. HRMS (TOF) Ber. für C₁₉H₃₂O₇Na: 395,2046. gefunden 395,2019.
R_f 0,15 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 54: Verbindung 21
Verbindung 21 wurde nach dem bei D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4261-4263 beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Beispiel 55: Verbindung 22
Zu einer Lösung von 21 (9,39 g, 0,047 mol) in CH₂Cl₂ (75 mL) wurde bei –78°C Bu₂BOTf (52,4 mL, 1,0 M in CH₂Cl₂, 52,4 mmol) und Et₃N (9,3 mL, 0,067 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, 15 min bei 0°C und wieder auf –78°C abgekühlt. Diese Lösung wurde bei –50°C über eine Lösung von 8a (9 g, 0,016 mol) in CH₂Cl₂ (25 mL) gegeben und die Mischung wurde bei –50°C für weitere 10 Tage gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (150 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, von 15:1 bis 2:1) und man erhielt Verbindung 22 allein in ca. 15%, zusammen mit einem anderen Diastereoisomer (12 g, 80%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,20 (dt, J = 17,4, 10,2 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,1, 0,6 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 19,2, 0,6 Hz, 1H), 4,47-4,33 (m, 3H), 4,28-4,09 (m, 3H), 3,95 (br d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,33 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,33-2,23 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,87 (s, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (s, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,9, 158,7, 153,0, 132,1, 128,7, 128,3, 118,8, 113,3, 77,0, 74,6, 72,3, 69,0, 64,7, 64,5, 63,0, 62,9, 62,7, 60,0, 58,5, 58,1, 58,0, 54,7, 50,4, 47,1, 32,9, 32,2, 30,9, 28,1, 27,9, 27,3, 25,6, 25,5, 17,8, 17,6, 14,3, 14,3, 14,2, 14,1, –5,1, –5,3, –5,8, –5,9.
MS (ESI) m/z: 786 (M+23)⁺, 764 (M+H)⁺.
R_f = 0,32 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 56: Verbindung 23
Zu einer Lösung des Diastereomerengemischs (5:1) von 22 (3,9 g, 5,1 mmol) in THF:H₂O (5:1, 75 mL), wurde bei 0°C LiBH₄ (13 mL, 2,0 M in THF, 26 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 0°C und 2,5 h bei 23°C gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (100 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc (3 × 150 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden aber Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand 23 (3,4 g) wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,17-6,05 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 17,7, 1,8 Hz, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,47 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,4, 135,8, 130,3, 129,2, 118,3, 114,0, 79,1, 73,2, 73,0, 72,3, 67,2, 65,6, 64,4, 60,4, 55,4, 47,7, 46,7, 33,6, 26,2, 18,5, 18,2, 15,0, 12,9, –4,1, –5,0, –5,1, –5,4.
MS (ESI) m/z: 661 (M+23)⁺, 639 (M+H)⁺
R_f = 0,18 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 57: Verbindung 24
Zu einer Lösung von des Rohproduktes 23 (5 mmol) in CH₂Cl₂ (60 mL) wurde bei 23°C Imidazol (1,02 g, 15 mmol) und TBSCl (1,13 g, 7,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 15 min gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (70 mL) zugegeben, und das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 20:1) und man erhielt Verbindung 24 (1,7 g, 43% für zwei Stufen) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,96-5,84 (m, 1H), 5,12-5,05 (m, 2H), 4,37 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 4,0 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,46 (m, 3H), 3,37-3,29 (m, 2H), 2,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,42-2,36 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,4, 136,0, 130,4, 129,2, 118,0, 114,0, 79,2, 73,1, 72,9, 68,2, 65,3, 64,7, 64,6, 60,7, 55,4, 49,1, 47,1, 33,6, 26,3, 26,2, 26,1, 18,5, 15,1, 12,9, –4,1, –4,9, –5,1, –5,2, –5,3.
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺, 753 (M+H)⁺
[α]²⁵ _D –8,0 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,65 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 58: Verbindung 25a
Über eine Lösung von 24 (1,58 g, 2,09 mmol) in CH₂Cl₂ (40 mL) wurde für 2 min bei –78°C ein O₃-Strom geleitet. Dann wurde Ph₃P (1,65 g, 6,27 mmol) zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 1,5 h weitergerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 20:1) und man erhielt Verbindung 25a (1,34 g, 85%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 9,9, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,04-4,03 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,55-3,50 (dd, J = 10,5, 3,3 Hz, 1H), 3,40-3,27 (m, 2H), 2,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 6H), 0,02 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 205,6, 159,4, 130,3, 129,4, 114,1, 79,2, 73,2, 72,9, 70,4, 65,5, 64,0, 61,7, 60,9, 55,8, 55,4, 47,4, 33,6, 26,2, 26,0, 18,4, 18,2, 15,0, 12,9, –4,1, –5,0, –5,2, –5,3, –5,3, –5,4.
MS (ESI) m/z: 777 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D –7,9 (c 0,52, CH₂Cl₂).
R_f = 0,67 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 59: Verbindung 25b
Zu einer Lösung von 25a (1,34 mg, 1,78 mmol) in CH₂Cl₂ (50 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (1,5 mg, 3,56 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 50 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (60 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 70 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert und man erhielt den Aldehyd 25b, der im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36-4,48 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,78 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 4H), 2,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68-1,81 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), –0,01 (s, 3H), –0,02 (s, 3H).
R_f = 0,69 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 60: Verbindungen 26a und 26b
Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methylacetamid (70 μL, 0,65 mmol) in THF (2 mL) wurde bei –78°C Bis(trimethylsilyl)lithiumamid (0,65 mL, 1,0 M in THF, 0,65 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 25a (165 mg, 0,22 mmol) in THF (4 mL) über die vorherige Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde bei –78°C gerührt. Danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (30 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 1:1) gereinigt und man erhielt die Verbindungen 26a und 14b (1:2) als farblose Öle (139 mg, in einer Gesamtausbeute von 74%).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Mischung von Diastereomeren δ 7,19-7,25 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,36-4,55 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 5,75-5,98 (m, 3H), 3,80 (s, 1,98H), 3,79 (s, 1 02H), 3,65 (s, 1,98H), 3,64 (s, 1,02H), 3,44-3,65 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,17 (s, 1,02H), 3,16 (s, 1,98H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,69 (d, J = 9,3 Hz, 0,66H), 2,68 (d, J = 9,0 Hz, 0,34H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,69 (br s, 1H), 1,34 (s, 1,02H), 1,25 (s, 1,98H), 1,07 (m, 3H), 0,92 (s, 5,94H), 0,90 (s, 3,06H), 0,89 (s, 3,06H), 0,88 (s, 5,94H), 0,85 (s, 3,06H), 0,83 (s, 5,94H), -0,02-0,18 (m, 18H).
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺, 858 (M+1)⁺.
R_f = 0,09 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 61: Verbindungen 26c und 26d
Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methylacetamid (568 μL g, 5,34 mmol) in THF (15 mL) wurde bei –78°C Bis(trimethylsilyl)lithiumamid (1,0 M in THF) (5,34 mL, 5,34 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung des Rohproduktes 25b (1,78 mmol) in THF (25 mL) über die vorherige Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 3 h bei –78°C gerührt. Danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (50 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 60 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt die Verbindungen 26c und 26d 1:1,9) als farblose Öle (910 mg, in einer Gesamtausbeute von 60% für zwei Stufen).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) Mischung von Diastereoisomeren δ 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,48-4,36 (m, 6H), 4,10-3,82 (m, 6H), 3,80 (s, 6H), 3,76-3,71 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,44-3,29 (m, 6H), 3,18 (s, 6H), 3,01-2,80 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,1 (s, 6H), 0,07 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 6H), 0,00 (s, 3H), –0,01 (s, 3H), –0,01 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 211,0, 172,4, 159,0, 130,1, 128,9, 113,6, 77,0, 72,6, 72,0, 71,9, 67,4, 66,1, 64,1, 64,0, 63,1, 63,0, 61,0, 60,8, 60,5, 60,1, 59,8, 58,9, 56,7, 55,1, 36,3, 33,5, 26,0, 25,7, 18,2, 18,0, 15,0, 12,5, –4,6, –4,7, –5,0, –5,1, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 878 (M+23)⁺.
R_f = 0,44 (Hex:EtOAc, 2:1). Ebenso R_f = 0,16 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 62: Verbindungen 27a und 27b
Zu einer Lösung von 26a und 26b (139 mg, 0,16 mmol) in CH₂Cl₂ (8 mL) wurde bei 0°C 2,6-Lutidin (57 μL, 0,49 mmol) und TBSOTf (56 μL, 0,24 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (30 mL) zugegeben, und die Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ (2 × 25 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 27a (weißer Feststoff) und 27b (farbloses Öl) (1:2) (113 mg, in einer Gesamtausbeute von 72%).
27a: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (brd, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 11,7 Hz, 2H), 4,10 (brd, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,42-3,85 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,74 (d, 9,3 Hz, 1H), 2,70-2,67 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,92 (bs, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,03 (s, 6H), 0,02 (s, 6H), 0,00 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺.
R_f = 0,34 (Hex:EtOAc, 4:1).
27b: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,43 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76-3,75 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 3H), 3,46 (dd, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,0, 7,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,65 (s, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺
R_f = 0,46 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 63: Verbindung 27c
Zu einer Lösung von 27a (36 mg, 0,04 mmol) in CH₂Cl₂ (4 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (63 mg, 0,15 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 1,5 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 10:1) und man erhielt Verbindung 27c (26 mg, 72%) als ein schwach gelbes Öl. Man erhält diese Verbindung auch durch Schutz von 26c in quantitativer Ausbeute mit TBSOTf und Lutidin unter Standardbedingungen.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,80-4,78 (m, 1H), 4,41 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 3H), 3,39 (dd, J = 9,3, 7,2 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 1H), 3,15 (bs, 3H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,54 (br d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,85 (s, 18H), 0,84 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 6H), –0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 210,2, 172,5, 159,1, 130,2, 128,9, 113,7, 76,1, 72,6, 72,1, 67,0, 64,0, 63,8, 61,5, 61,0, 60,8, 58,1, 55,1, 54,2, 36,7, 33,6, 29,6, 26,0, 25,9, 25,8, 25,7, 18,2, 18,1, 18,0, 17,9, 15,1, 13,4, –4,8, –4,9, –4,9, –5,4, –5,5, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 992 (M+23)⁺, 970 (M+1)⁺.
[α]²⁵ _D –45,1 (c 0,50, CH₃Cl).
R_f = 0,38 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 64: Verbindung 27d
Zu einer Lösung von 27b (77 mg, 0,08 mmol) in CH₂Cl₂ (3 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (63 mg, 0,15 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 1,5 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 27d (51 mg, 66 %) als ein schwach gelbes Öl. Man erhält diese Verbindung auch durch Schutz von 26d in quantitativer Ausbeute mit TBSOTf und Lutidin unter Standardbedingungen.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,99-3,83 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 3,17 (bs, 3H), 3,07 (dt, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,17 (br d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), –0,01 (s, 6H), –0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 209,2, 172,1, 159,2, 130,2, 129,0, 113,8, 76,3, 72,5, 71,8, 68,2, 64,2, 63,0, 61,3, 60,9, 60,0, 59,3, 57,7, 55,1, 36,4, 34,0, 29,6, 26,4, 25,9, 25,8, 25,7, 18,7, 18,1, 17,9, 15,3, 12,4, –4,3, –4,4, –5,1, –5,2, –5,5, –5,6, –5,7.
MS (ESI) m/z: 992 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D +47,6 (c 0,50, CH₃Cl).
R_f = 0,45 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 65: Verbindung 28a
Zu einer Lösung von 27c (390 mg, 0,4 mmol) in einer Mischung aus CH₂Cl₂:H₂O (4:0,2 mL) wurde bei 23°C 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (274 mg, 1,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 18 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (15 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 15 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst, NaBH₄ (74 mg, 2 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 4:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 28a (220 mg, 65%) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,77-4,72 (m, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,76-2,75 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,52 (br d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,67 (bs, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 2H,8, 172,1, 76,9, 67,1, 65,1, 64,8, 63,4, 61,5, 61,2, 61,1, 58,5, 57,3, 36,6, 35,8, 32,0, 29,6, 26,0, 25,9, 25,8, 25,7, 18,2, 18,1, 17,9, 14,3, 13,7, –4,6, –4,8, –5,2, –5,4, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D –32,9 (c 0,50, CH₃Cl).
R_f = 0,31 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 66: Verbindung 28b
Zu einer Lösung von 27d (718 mg, 0,74 mmol) in einer Mischung aus CH₂Cl₂:H₂O (10:0,5 mL) wurde bei 23°C 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (504 mg, 2,22 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 17 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (15 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 15 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst, NaBH₄ (110 mg, 3 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 20 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 4:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 28b (374 mg, 60%) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,75-4,72 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 10,5, 3,9 Hz, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,49 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,16 (bs, 3H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,84 (br dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,46-2,44 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 212,6, 172,0, 76,4, 67,6, 65,2, 65,0, 62,9, 61,2, 61,1, 60,8, 59,9, 59,5, 37,1, 36,2, 32,0, 29,6, 26,0, 25,9, 25,8, 25,6, 18,3, 18,1, 18,0, 18,0, 14,4, 13,5, –3,6, –4,4, –4,8, –4,9, –5,0, –5,5, –5,6, –5,7.
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D +21,6 (c 0,52, CH₃Cl).
R_f = 0,31 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 67: Verbindung 29a
Zu einer Lösung von 28a (162 mg, 0,19 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (202 mg, 0,47 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (15 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worauf man den entsprechenden Aldehyd erhält (R_f = 0,32, Hex:EtOAc, 4:1). In der Zwischenzeit wurde bei 0°C zu einer Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumbromid (565 mg, 1,94 mmol) in Toluol (7 mL) Kalium-tert-butoxid (1,24 mL, 1,0 M in THF, 1,24 mmol) zugegeben. Es entstand eine orange Lösung, die bei 0°C für 25 min gerührt wurde und dann auf –78°C abgekühlt wurde. Anschließend wurde eine Lösung des frischen Aldehyd-Rohproduktes in Toluol (5 mL) zu der vorherigen Suspension bei –78°C zugetropft und die Mischung wurde dann innerhalb von 14 h auf 23°C gebracht. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (20 mL) verdünnt und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 20:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 29a (105 mg, 64% für zwei Stufen) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,52-5,46 (m, 1H), 5,26-5,19 (m, 1H), 4,88-4,87 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,60-3,57 (m, 3H), 3,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,15 (bs, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,62 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 6H), 0,08 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,01 (s, 3H), –0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 211,0, 171,9, 130,5, 124,0, 66,6, 64,8, 62,6, 61,9, 61,6, 60,6, 57,0, 53,7, 36,2, 31,1, 29,2, 25,7, 25,5, 25,4, 25,3, 18,4, 17,8, 17,7, 17,6, 12,7, 11,8, –5,1, –5,2, –5,3, –5,4, –5,8, –5,9, –6,0.
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D –26,1 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,44 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 68: Verbindung 29b
Zu einer Lösung von 28b (318 mg, 0,37 mmol) in CH₂Cl₂ (8 mL) wurde bei 23°C Dess-Martin Periodinan (397 mg, 0,93 mmol) und eine katalytische Menge an NaHCO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (30 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 40 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worauf man den entsprechenden Aldehyd erhält. In der Zwischenzeit wurde bei 0°C zu einer Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumbromid (1,1 g, 3,77 mmol) in Toluol (12 mL) Kalium-tert-butoxid (2,43 mL, 1 M in THF, 2,34 mmol) zugegeben. Es entstand eine orange Losung, die bei 0°C für 25 min gerührt wurde und dann auf –78°C abgekühlt wurde. Anschließend wurde eine Losung des frischen Aldehyd-Rohproduktes in Toluol (6 mL) zu der vorherigen Suspension bei –78°C zugetropft und die Mischung wurde dann innerhalb von 15 h auf 23°C gebracht. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (20 mL) verdünnt und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 20:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 29b (195 mg, 60% für zwei Stufen) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,50-5,42 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,17 (bs, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,10 (br d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,61 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), –0,02 (s, 3H), –0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 209,0, 172,0, 131,0, 124,2, 76,3, 68,1, 65,0, 62,6, 61,4, 61,3, 59,6, 59,4, 57,2, 36,3, 31,8, 29,7, 26,4, 25,9, 25,8, 25,7, 18,9, 18,7, 18,1, 18,0, 17,9, 13,2, 11,9, –4,3, –4,4, –5,1, –5,2, –5,4, –5,5, –5,6.
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D +70,2 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f 0,77 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 69: Verbindung 30a
Zu einer Lösung von 29a (80 mg, 0,093 mmol) in TIM (1,5 mL) wurde bei 23°C BrMgEt (0,28 mL, 1 M in THF, 0,28 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Losung von NaHCO₃ (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 15 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 20:1) und man erhielt 30a (54 mg, 71 %) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 5,54-5,44 (m, 1H), 5,26-5,18 (m, 1H), 4,83 (ddd, J = 9,6, 4,2, 21, Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,46-2,43 (m, 5H), 1,62 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 6H), 0,08 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,01 (s, 3H), –0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 212,5, 209,2, 131,1, 124,7, 78,2, 66,6, 65,5, 63,2, 62,6, 62,4, 57,5, 54,3, 53,6, 47,3, 36,7, 31,8, 29,9, 26,3, 26,1, 26,0, 19,0, 18,5, 18,3, 18,2, 13,4, 12,4, 7,8, –4,3, –4,4, –4,7, –4,8, –5,1, –5,2, –5,3.
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D –25,4 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,86 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 70: Verbindung 30b
Zu einer Lösung von 29b (110 mg, 0,13 mmol) in THF (1,5 mL) wurde bei 23°C BrMgEt (0,38 mL, 1 M in THF, 0,38 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 4 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (10 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 15 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hex:EtOAc, 20:1) und man erhielt Verbindung 30b (70 mg, 65 %) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,52-5,41 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 3H), 3,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,05-3,00 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 15,6, 10,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 3H), 2,38-2,12 (m, 1H), 1,61 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (s, 18H), 0,84 (s, 18H), 0,19 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 6H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,04 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 209,5, 209,3, 131,0, 124,3, 76,0, 67,6, 64,9, 62,4, 61,3, 59,8, 58,9, 57,3, 45,5, 38,1, 31,9, 29,7, 26,3, 25,9, 25,8, 25,7, 19,0, 18,7, 18,1, 18,0, 17,8, 13,3, 11,9, 7,4, –4,1, –4,2, –5,1, –5,2, –5,4, –5,5, –5,6, –5,7.
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺.
[α]²⁵ _D +80,9 (c 0,50, CH₂Cl₂).
R_f = 0,71 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 71: Verbindungen 31a und 31c
Gemäß des in Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens wurde 30a (48 mg, 0,058 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 1:1) in ein Tautomerengleichgewicht von 31a und 31c überführt (20 mg, 70%, farbloses Öl).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,55-5,49 (m, 1H), 5,29-5,24 (m, 1H), 4,28 (ddd, J = 15,5, 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,5, 11,5 Hz, 2H), 3,76 (dd, 11,5, 3,5 Hz, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H), 1,45 (br t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 214,7, 130,5, 124,8, 98,7, 78,2, 66,9, 65,0, 61,8, 60,5, 59,6, 59,2, 57,7, 39,9, 35,6, 31,4, 26,1, 18,7, 18,4, 13,3, 11,6, 7,4, –4,4, –4,7.
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺, 451 (M+1-2 × H₂O)⁺.
R_f 0,4 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 72: Verbindungen 31b und 31d
Gemäß des in Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens wurde 30b (45 mg, 0,054 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 1:1) in ein Tautomerengleichgewicht von 31b und 31d überführt (13 mg, 50%, farbloses Öl).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,59-5,46 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (bs, 1H), 4,22 (dd, J = 11,5, 11,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,94 (ddd, J = 11,5, 5,0, 2,0 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 14,5, 3,5 Hz,), 1,66 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 3H), 1,63-1,61 (m, 2H), 1,58 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 216,3, 130,5, 124,9, 97,2, 78,4, 65,9, 65,2, 62,0, 60,7, 55,7, 55,4, 54,7, 37,1, 34,2, 31,4, 26,0, 18,7, 18,2, 13,3, 11,4, 7,4, –4,3, –5,2.
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺, 451 (M+1-2 × H₂O)⁺.
R_f 0,42 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 73: Verbindungen 3c und 4c
Gemäß des in Beispiel 52 beschriebenen Verfahrens wurde 31a (48 mg, 0,058 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Saulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 0:1) in ein Tautomerengleichgewicht von 3c und 4c überführt (5 mg, 22%).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,56-5,49 (m, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,36 (ddd, J = 15,0, 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,97-3,66 (m, 4H), 3,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,98 (ddd, J = 14,0, 10,0, 4,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 1H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 1,5 Hz, 7 Hz, 3H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,12 (d J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 215,4, 130,0, 125,0, 98,7, 77,3, 67,0, 62,8, 60,8, 60,0, 59,0, 40,1, 35,5, 31,3, 23,9, 19,7, 18,6, 13,3, 11,3, 7,4.
MS (ESI) m/z: 767 (2 × M+23)⁺, 395 (M+23)⁺, 337 (M+1-2 × H₂O)⁺.
R_f = 0,16 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 74: Verbindungen 3d und 4d
Gemäß des in Beispiel 52 beschriebenen Verfahrens wurde 31b (150 mg, 0,18 mmol) nach Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Säulenchromatographie (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 0:1) in ein Tautomerengleichgewicht von 3d und 4d überführt.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD (Daten des Hauptproduktes) δ 5,57-5,51 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 11,5, 11,5 Hz, 1H), 3,98-3,60 (m, 3H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,24 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 11,5, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,95 (dd, J = 14,0, 3,5 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 14,5, 3,0 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 6,5, 15, Hz, 3H), 1,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,56-5,50 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,27-5,21 (m, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,29 (dd, J = 11,5, 11,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,73-3,62 (m, 3H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 11,5, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,01 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 14,0, 2,5 Hz, 1H), 1,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 3H), 1,61-1,59 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 214,9, 130,0, 125,1, 96,9, 77,1, 67,1, 65,4, 62,8, 60,9, 55,3, 54,9, 52,7, 37,4, 34,2, 31,3, 18,6, 13,3, 11,4, 7,5.
MS (ESI) m/z: 767,2 (2 × M+23)⁺, 395,3 (M+23)⁺, 377,3 (M+23-H₂O)⁺, 337 (M+1-2 × H₂O)⁺, 319,3 (M+1-3 × H₂O)⁺.
R_f = 0,22 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 75: Verbindung 32
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung von 34 aus 11a erhalten. Zu einer Lösung von 11a (1,72 g, 2,69 mmol) in Aceton (10 mL) wurde Dimethoxypropan (10 mL) und Camphersulfonsäure (94 mg, 0,4 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt (bis DC den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte). Et₃N (0,56 mL, 4 mmol) wurde dann zugegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung wurde der Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen (Hex:EtOAc, von 10:1 bis 3:1) wonach man Furan 32 (0,6 g, 35%) als ein farbloses Öl erhielt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,09-5,06 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,44-4,39 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 6,0, 5,5 Hz, 1H), 3,51-3,42 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,1, 137,4, 130,5, 129,1, 116,3, 113,7, 83,6, 78,7, 77,7, 77,1, 75,4, 72,7, 64,9, 58,6, 55,2, 49,6, 34,4, 25,8, 25,7, 18,1, 18,0, 17,5, 12,5, –4,7, –5,1, –5,5 –5,6.
MS (ESI) m/z: 661,4 (M+23)⁺.
R_f = 0,35 (Hex:EtOAc; 4:1).
Beispiel 76: Verbindungen 33 und 42
Zu einer Lösung von Furan 32 (246 mg, 0,346 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) und Wasser (0,5 mL) wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (236 mg, 1,04 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h bei 23°C heftig gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe wässriger NaHCO₃-Lösung (20 mL) hydrolysiert und die Lösung mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 mL) gelöst, und mit NaBH4 (30 mg) für 30 min bei 23°C behandelt. Danach wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst, mit wässrigem NH₄Cl hydrolysiert und mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 33 (88 mg, 40%) und 42 (77 mg, 42%) als farblose Öle.
33: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,82-5,75 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,13-5,09 (s, 2H), 4,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 4,5, 4,0 Hz, 1H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 6,0, 5,0 Hz, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,26 (d, 7,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), –0,07 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,8, 137,4, 131,3, 127,4, 116,3, 113,5, 102,1, 86,4, 83,4, 79,4, 77,0, 75,4, 65,1, 58,7, 55,2, 49,9, 46,2, 30,6, 29,7, 25,8, 18,6, 18,1, 13,3, –4,3, –5,2, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 659,2 (M+23)⁺.
R_f = 0,31 (Hex:EtOAc, 4:1).
42: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,68-5,55 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,94-3,77 (m, 3H), 3,70-3,36 (m, 3H), 3,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,04-2,03 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,11 (s, 6H), 0,09 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 136,3, 118,4, 82,9, 80,3, 79,7, 79,1, 66,4, 64,7, 58,4, 49,5, 47,0, 39,1, 26,1, 26,0, 18,4, 18,3, 16,5, 15,2, –4,4, –5,0, –5,2, –5,3.
MS (ESI) m/z: 541,2 (M+23)⁺, 519,3 (M+1)⁺.
R_f = 0,06 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 77: Verbindung 34
Zu einer Lösung von 11a (1,72 g, 2,69 mmol) in Aceton (10 mL) wurde Dimethoxypropan (10 mL) und Camphersulfonsäure (94 mg, 0,4 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt (bis DC den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte). Dann wurde Et₃N (0,56 mL, 4 mmol) zugegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung der Flash-Säulenchromatograpie an Kieselgel unterzogen (Hex:EtOAc, von 10:1 bis 3:1) worauf man Acetonid 34 (1,16 g mg, 64%) als ein farbloses Öl erhielt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,30-6,17 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, 1H), 4,37 (ss, J = 15,6, 1,7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz, 1H), 3,39-3,28 (m, 2H), 2,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,04-1,72 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (3, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,07 s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,1, 137,2, 130,1, 129,1, 117,1, 113,7, 98,8, 76,5, 72,9, 72,7, 67,8, 66,2, 64,8, 64,5, 58,4, 55,2, 44,9, 44,0, 33,5, 29,8, 26,1, 25,9, 18,8, 18,3, 18,0, 14,9, 13,2, –4,5, –4,6, –5,3, –5,5.
MS (ESI) m/z: 701 (M+23)⁺.
R_f = 0,67 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 78: Verbindung 35a
Zu einer Lösung von 14a (32 mg, 0,037 mmol) in Aceton (1,5 mL) wurde Dimethoxypropan (1,5 mL) und Camphersulfonsäure (0,85 mg, 0,0037 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt (bis DC den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte). Et₃N (14 μL, 0,01 mmol) wurde dann zugegeben und die Mischung 30 min gerührt.
Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung der Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen (Hex:EtOAc, 4:1) worauf man Acetonid 35a (27 mg, 81 %) als ein farbloses Öl erhielt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49-4,38 (m, 3H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,30 (m 3H), 3,18 (s, 3H), 2,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 1H), 1,82-1,58 (m 2H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,1, 159,4, 130,7, 129,4, 114,0, 100,9, 78,2, 73,0, 72,2, 67,2, 65,6, 64,0, 63,4, 61,4, 60,8, 59,8, 55,5, 50,5, 46,5, 39,0, 33,4, 30,0, 26,5, 26,3, 25,2, 25,5, 18,7, 18,4, 18,3, 15,4, 12,0, –3,4, –4,8, –5,2, –5,4, –5,7.
MS (ESI) m/z: 921 (M+23)⁺.
R_f = 0,24 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 79: Verbindung 35b
Zu einer Lösung von 14b (40 mg, 0,047 mmol) in Aceton (1,5 mL) wurde Dimethoxypropan (1,5 mL) und Camphersulfonsäure (1 mg, 0,0047 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt (bis DC den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte). Dann wurde Et₃N (14 μL, 0,01 mmol) zugegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung der Flash-Säulenchromatograpie an Kieselgel unterzogen (Hex:EtOAc, 4:1) und man erhielt Acetonid 35b (40 mg, 95%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 22,7, 11,3 Hz, 2H), 4,36-4,20 (m, 1H), 4,05 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52-3,42 (m, 4H), 3,38-3,33 (m, 1H) 3,19 (s, 3H), 3,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 2,70 (br s, 1H), 2,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,8, 159,4, 130,7, 129,4, 114,0, 97,7, 77,5, 73,1, 72,6, 69,4, 67,7, 64,2, 63,9, 61,7, 61,4, 60,0, 55,5, 47,4, 42,7, 33,3, 30,0, 29,9, 26,4, 26,3, 26,2, 20,2, 18,6, 18,4, 18,3, 15,3, 12,0, –3,4, –3,6, –4,8, –5,2, –5,4, –5,7. MS (ESI) m/z: 921 (M+23)⁺.
R_f = 0,27 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 80: Verbindung 36a
Zu einer Lösung von 38a (26 mg, 0,035 mmol) in Aceton (1 mL) wurde Dimethoxypropan (1 mL) und Camphersulfonsäure (1 mg, 0,0047 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt (bis DC den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte). Et₃N (14 μL, 0,01 mmol) wurde dann zugegeben und die Mischung 30 min gerührt. Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung der Flash-Saulenchromatographie an Kieselgel unterzogen (HEx:EtOAc, 3:1) und man erhielt Acetonid 36a (18 mg, 70%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,784-5,71 (m, 1H), 5,11-4,97 (m, 2H), 4,41-4,30 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 7,0, 5,2 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,8, 159,4, 137,1, 130,5, 129,3, 118,7, 114,0, 101,6, 73,1, 72,8, 68,9, 66,2, 65,2, 64,7, 61,4, 59,0, 55,5, 53,5, 43,8, 33,8, 29,9, 26,5, 26,2, 25,0, 24,1, 18,7, 18,3, 15,3, 13,8, –4,1, –4,3, –5,0, –5,1.
MS (ESI) m/z: 802 (M+23)⁺, 780 (M+1)⁺. R_f = 0,18 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 81: Verbindung 36b
Zu einer Lösung von 38b (34 mg, 0,046 mmol) in Aceton (1 mL) wurden Dimethoxypropan (1 mL) und Camphersulfonsäure (1 mg, 0,0047 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 23°C für 1 h gerührt (bis DC den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte). Et₃N (14 μL, 0,046 mmol) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung für 30 min bei 23°C gerührt. Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung wurde der Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen (Hex:EtOAc, 3:1) worauf man Acetonid 36b (33 mg, 92%) als ein farbloses Öl erhielt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,95-6,08 (m, 1H), 5,02-5,25 (m, 2H), 4,42-4,53 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,26-4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 1H), 3,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,2, 159,4, 134,5, 130,6, 129,3, 113,9, 99,5, 76,5, 73,0, 72,9, 69,2, 64,4, 61,4, 58,7, 55,4, 48,3, 45,5, 36,6, 33,7, 30,1, 29,9, 26,3, 26,1, 19,7, 18,6, 15,2, 13,6, –4,3, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 780,7 (M+1)⁺, 802,7 (M+23)⁺.
R_f = 0,20 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 82: Verbindung 37
Zu einer Lösung von Diol 11a (300 mg, 0,47 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde Dess-Martin Periodinan (DMP) (0,24 g, 0,56 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt und weitere 30 min bei 23°C. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand 37 wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,75-5,84 (m, 1H), 5,19-5,37 (m, 2H), 4,55-4,58 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45-3,88 (m, 4H), 3,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,15-3,20 (m, 1H), 2,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,67-1,84 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 659,7 (M+23).
R_f = 0,56 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 83: Verbindungen 38a und 38b
Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methylacetamid (0,158 mL, 1,41 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde bei –78°C bis (trimethylsilyl)lithiumamid (1,41 mL, 1,0 M in THF, 1,41 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Aldehyd 37 (0,47 mmol) in THF (10 mL) über die vorherige Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde bei –78°C gerührt. Danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NH₄Cl (30 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 5:1 bis 1:1) gereinigt und man erhielt die Verbindungen 38a und 38b (38:62) als farblose Öle (146 mg, in einer Gesamtausbeute von 42 % für 2 Stufen aus 11a).
38a: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,81-5,86 (m, 1H), 5,07-5,22 (m, 2H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 24,4 und 11,5 Hz, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 3,65-3,94 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 174,5, 159,3, 139,5, 136,4, 130,7, 129,3, 118,9, 114,0, 77,0, 73,0, 72,7, 69,9, 68,4, 64,9, 64,2, 61,4, 61,3, 55,4, 55,0, 48,7, 36,5, 33,8, 32,1, 29,9, 26,3, 26,0, 18,4, 18,1, 15,1, 14,1, –4,2, –5,0, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 740,5 (M+1)⁺, 762,6 (M+23)⁺.
R_f = 0,08 (Hex:EtOAc, 4:1).
38b: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,95-6,08 (m, 1H), 5,04-5,30 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 11,8, 11,8 Hz, 2H), 4,29-4,33 (m, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,78-3,89 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,72 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,46-2,62 (m, 1H), 1,73-1,89 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃ δ 171,4, 159,3, 135,4, 130,6, 129,4, 119,2, 113,9, 77,6, 73,0, 72,8, 72,7, 70,3, 64,8, 64,3, 61,4, 60,8, 55,4, 52,8, 47,4, 36,7, 33,6, 29,9, 26,3, 18,4, 18,2, 15,0, 14,0, 4,2, –5,0, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 740,6 (M+1)⁺, 762,6 (M+23)⁺.
R_f = 0,10 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 84: Verbindung 39a
Zu einer Lösung von 38a (106 mg, 0,143 mmol) in CH₂Cl₂ (8 mL) wurde bei 0°C nacheinander 2,6-Lutidin (0,051 mL, 0,44 mmol) und TBSOTf (0,05 mL, 0,22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Eine wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde dann zugegeben und mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 39a (79 mg, 65%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,82-5,94 (m, 1H), 5,07-5,20 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 18,8, 11,9 Hz, 1H), 4,37-4,41 (m, 2H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67-3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 15,6, 3,4 Hz, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,5, 159,1, 135,8, 130,4, 129,0, 118,4, 113,8, 76,7, 72,9, 72,6, 70,3, 69,0, 64,6, 61,4, 60,4, 56,0, 55,4, 47,3, 33,8, 29,9, 26,4, 26,1, 26,0, 18,5, 18,3, 18,1, 15,2, 14,0, –4,1, –4,2, –4,5, –5,0, –5,1.
MS (ESI) m/z: 854,4 (M+1)⁺, 876,2 (M+23)⁺.
R_f = 0,53 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 85: Verbindung 39b
Zu einer Lösung von 38b (89 mg, 0,12 mmol) in CH₂Cl₂ (8 mL) wurde bei 0°C nacheinander 2,6-Lutidin (0,042 mL, 0,36 mmol) und TBSOTf (0,041 mL, 0,18 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde dann zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 39b (86 mg, 84%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,89-6,01 (m, 1H), 5,03-5,25 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 18,4, 11,4 Hz, 2H), 4,16-4,22 (m, 3H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,27-3,44 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,6 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,27-2,32 (m 1H), 1,65-1,89 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,7, 159,4, 137,5, 130,5, 129,5, 118,5, 114,0, 76,4, 73,1, 72,7, 69,1, 64,8, 64,1, 61,5, 61,0, 55,4, 54,4, 44,4, 37,3, 34,4, 32,1, 29,9, 26,6, 26,2, 26,0, 18,9, 18,2, 17,9, 15,4, 12,7, –4,0, –4,2, –4,7, –5,0, –5,1.
MS (ESI) m/z: 854,4 (M+1)⁺, 876,3 (M+23)⁺.
R_f = 0,43 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 86: Verbindung 40a
Über eine Lösung von 39a (79 mg, 0,09 mmol) in CH₂Cl₂ (15 mL) wurde bei –78°C Ozon eingeleitet, bis die klare Lösung in hellblau umschlägt (2 min). Dann wurde MeOH (15 mL) und NaBH₄ (15 mg, 0,4 mmol) zugegeben und die Lösung innerhalb von 2 h auf 23°C gebracht. Anschließend werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in CH₂Cl₂ gelöst, mit wässrigem NH₄Cl hydrolysiert und mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 40a (10 mg, 13%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 19,6, 11,7 Hz, 2H), 4,20-4,33 (m, 2H), 3,61-4,07 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,31-3,45 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,77-2,89 (m, 1H), 2,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,88 (s, 9H, 0,86 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺.
R_f = 0,15 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 87: Verbindung 40b
Über eine Lösung von 39b (86 mg, 0,1 mmol) in CH₂Cl₂ (15 mL) wurde bei –78°C Ozon eingeleitet, bis die klare Lösung in hellblau umschlägt (2 min). Dann wurde MeOH (15 mL) und NaBH₄ (15 mg, 0,4 mmol) zugegeben und die Lösung innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur gebracht. Anschließend werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in CH₂Cl₂ gelöst, mit wässrigem NH₄Cl hydrolysiert und mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 4:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 40b (50 mg, 58%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,41 (dd, J = 19,3, 11,4 Hz, 2H), 4,18-4,40 (m, 3H), 3,64-3,95 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,8, 159,2, 130,2, 129,4, 113,8, 75,8, 72,8, 72,5, 72,2, 68,7, 64,5, 63,6, 63,2, 61,4, 60,7, 55,2, 48,5, 43,0, 37,4, 34,2, 31,9, 29,7, 26,3, 25,9, 25,7, 18,6, 17,9, 17,6, 15,2, 12,5, –4,4, –4,5, –5,1, .5,2, –5,4, –5,5.
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺.
R_f = 0,13 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 88: Verbindung 41b
Zu einer Lösung von 40b (50 mg, 0,06 mmol) in CH₂Cl₂ (8 mL) wurde bei 0°C nacheinander 2,6-Lutidin (0,021 mL, 0,18 mmol) und TBSOTf (0,021 mL, 0,09 mmol) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 mL) wurde dann zugegeben und die Mischung mit CH₂Cl₂ (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 10:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 41b (57 mg, 98%) als ein farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 15,9, 11,7 Hz, 2H), 4,17-4,21 (m, 1H), 4,04-4,11 (m, 2H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,46-2,54 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,1, 159,4, 130,0, 129,4, 114,0, 76,2, 72,8, 72,0, 69,2, 68,7, 64,5, 63,7, 61,9, 61,5, 55,4, 51,2, 44,5, 34,4, 29,9, 26,5, 26,2, 26,1, 18,8, 18,4, 18,1, 17,9, 15,6, 12,3, –3,8, –4,6, –4,7, –5,0, –5,1, –5,2.
MS (ESI) m/z: 972,6 (M+1)⁺, 994,6 (M+23)⁺
R_f = 0,56 (Hex:EtOAc, 4:1).
Beispiel 89: Verbindungen 43 und 44
Zu einer Lösung von 20b (14 mg, 0,024 mmol) in CHCI₃ (3 mL) wurde bei 23°C Et₃N (28 μL, 0,2 mmol) und Ac₂O (10 μL, 0,1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 16 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 2:1 bis 1:1) gereinigt worauf mal die reinen Verbindungen 43 (6 mg, 47%) und 44 (6 mg, 44%) als einen weißen Feststoff erhielt.
43: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,53-5,45 (m, 1H), 5,31-5,19 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 3,92-3,80 (m, 3H), 3,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,68-1,66 (m, 3H), 1,62 (dd, J = 12,0, 6 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), –0,01 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 551 (M+23)⁺.
R_f = 0,39 (Hex:EtOAc, 50:50).
44: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,52-5,46 (m, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,34-4,33 (m, 1H) 4,13-4,07 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,67-1,61 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), –0,01 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 593 (M+23)⁺.
R_f = 0,53 (Hex:EtOAc, 50:50).
Beispiel 90: Verbindung 45
Zu einer Lösung von 20b (34 mg, 0,07 mmol) in CH₂Cl₂ (0,7 mL) wurde Et₃N (11,5 μL, 0,82 mmol), DMAP (5 mg, 0,041 mmol) und Ac₂O (39 μL, 0 4 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Dann wurde 0,1 N HCl zugegeben bis pH = 4-5, und die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 5 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, 3:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 45 (17 mg, 40%) als ein gelbes Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,60-5,56 (m, 1H), 5,54-5,44 (m, 1H), 5,26-5,19 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 12,0, 6,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,45-2,38 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,62 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 635 (M+23)⁺.
R_f = 0,54 (Hex:EtOAc, 50:50).
Beispiel 91: Verbindung 46
Zu einer Lösung von 20a (18 mg, 0,037 mmol) in CH₂Cl₂ (3 mL) wurde Et₃N (21 μL, 0,15 mmol) und Ac₂O (7 μL, 0,074 mmol) bei 23°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 16 h gerührt. Dann wurde NaHCO₃ (5 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (2 × 5 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 3:1 bis 2:1) gereinigt und man erhielt Verbindung 46 (16 mg, 82%) als einen weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 5,55-5,45 (m, 1H), 5,26-5,19 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,45 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 117 Hz; 1H), 4,06 (bs, 1H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,06-2,98 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,63-1,58 (m, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), –0,01 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) (Daten des Hauptproduktes) δ 212,2, 170,4, 130,5, 125,3, 97,5, 77,5, 66,0, 65,6, 62,2, 62,1, 55,9, 54,2, 54,1, 37,4, 34,6, 31,6, 29,9, 26,2, 20,9, 18,9, 13,5, 11,8, 7,7, –4,2, –4,6.
MS (ESI) m/z: 551 (M+23)⁺.
R_f = 0,38 (Hex:EtOAc, 2:1).
Beispiel 92: Verbindungen 47 und 1
Zu einer Lösung des Rohproduktes 4a (20 mg, 0,054 mmol) in CHCI₃ (3 mL) wurde bei 23°C Et₃N (22 μL, 0,16 mmol) und Ac₂O (8 μL, 0,081 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23 °C für 16 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hex:EtOAc, von 2:1 bis 1:1) gereinigt worauf man die reinen Verbindungen 47 (10 mg, 48%) und 1 (4 mg, 44%) als gelbe Öle erhält.
47: ¹H NMR (500 MHz CD₃OD) (Daten des Hemiketalproduktes) δ 5,50 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 12,5, 12,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 110, 4,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 1 1,0, 9,5 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 12,5, 5,0 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 12,0, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,64 (brd, J = 7,0 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
¹³C NMR (125 MHz CD₃OD) (Daten des Hemiketalproduktes) δ 212,6, 172,6, 131,5, 126,1, 98,8, 78,6, 67,6, 66,1, 64,3, 62,9, 56,8, 56,0, 52,2, 38,6, 35,6, 32,3, 20,8, 18,8, 13,6, 11,6, 7,9.
MS (ESI) m/z: 437 (M+23)⁺.

1: ¹H NMR (500 MHz MeOD) δ 6,27 (s, 1H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,55-5,46 (m, 1H), 5,30-5,23 (m, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 10,5, 3,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 9,9, 9,9 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 19,8, 9,9, 3,6 Hz 1H), 3,34 (d, J = 9,9 Hz), 1,94 (s, 3H), 1,65 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 419 (M+23)⁺.
R_f = 0,37 (Hex:EtOAc, 1:2).
Beispiel 93: BIOASSAYS FÜR ANTITUMOR SCREENING

Ziel dieser Assays ist es letztendlich das Wachstum einer "in vitro" Tumorzellkultur zu stoppen indem die Zellen der Testsubstanz kontinuierlich ausgesetzt werden. ZELLLINIEN

NAME	N° ATCC	SPEZIES	GEWEBE	EIGENSCHAFTEN
K-562 C	CCL-243	Mensch	Leukämie	Erythroleukämie (Pleuraerguss)
A-549 C	CCL-185	Mensch	Lunge	Lungenkarzinom "NSCL"
SK-MEL-28	HTB-72	Mensch	Melanom	malignes Melanom
HT-29	HTB-38	Mensch	Dickdarm	Adenokarzinom des Dickdarms
L_oV_o	CCL-229	Mensch	Dickdarm	Adenokarzinom des Dickdarms
LoVo-Dox		Mensch	Dickdarm	Adenokarzinom des Dickdarms (MDR)
DU-145	HTB-81	Mensch	Prostata	Prostatakrebs, keine Androgen-Rezeptoren
LNCaP	CRL-1740	Mensch	Prostata	Prostata Adenokarzinom, mit Androgen-Rezeptoren
SK-BR-3	HTB-30	Mensch	Brust	Brust Adenokarzinom, Her2/neu+, (Pleuraerguss)
IGROV		Mensch	Eierstock	Eierstock Adenokarzinom
IGROV-ET		Mensch	Eierstock	Eierstock Adenokarzinom, als ET-743 resistente Zellen charakterisiert
HeLa	CCL-2	Mensch	Zervix	Zervix epitheloides Karzinom
HeLa-APL	CCL-3	Mensch	Zervix	Zervix, epitheloides Karzinom, als Aplidin-resistente Zellen charakterisiert
PANC-1	CRL-1469	Mensch	Bauchspeicheldrüse	epitheloides Pankreaskarzinom

HEMMUNG DES ZELLWACHSTUMS DURCH KOLORIMETRISCHEN ASSAY.
Ein kolorimetrischer Assay, der die Sulforhodamin B (SRB) Reaktion für eine quantitative Bestimmung des Zellwachstums und der Lebensfähigkeit verwendet wurde angepasst (entsprechend der bei P. A. Skehan, et al., J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 1107-1112 beschriebenen Methode).
Diese Assayform verwendet 96-Well Zellkultur-Mikroplatten von 9 mm Durchmesser (T. Mosmann et al., J. of Immunological Methods 1983, 65, 55-63; G. T. Faircloth et al., J. of Tissue and Culture Methods 1988, 11, 201-205). Die meisten der Zelllinien wurden von der "American Type Culture Collection (ATCC)" bezogen, und stammten von verschiedenen Krebsarten des Menschen.
Zellen werden im RPMI 1640 10% FBS aufbewahrt, das mit 0,1 g/L Penicillin und 0,1 g/L Streptomycinsulfat versetzt wurde und dann bei 37°C, 5% CO₂ und 98% Luftfeuchtigkeit inkubiert wurde. Für die Versuche wurden die Zellen von subkonfluenten Kulturen mit Trypsin entnommen und vor dem Anlegen einer Plattenkultur in frischem Medium wieder suspendiert.
Zellen wurden in 96-Well Mikrotiterplatten, mit 5 × 10³ Zellen pro Well in Aliquoten zu 195 μL Medium ausgesät, und dann wurden sie in arzneimittelfreiem Medium 18 Stunden kultiviert um an die Plattenoberflächen binden zu können. Danach wurden die in DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99) gelösten Proben in Aliquoten von 5 μL im Konzentrationsbereich von 10 bis 10^–8 mg/mL zugegeben. Nach 48 Stunden Exposition wurde die Antitumorwirkung mit der SRB-Methode gemessen: Zellen wurden durch Zugabe von 50 μL kalter 50%iger (wt/vol) Trichloressigsäure (TCA) fixiert und für 60 Minuten bei 4°C inkubiert. Die Platten wurden mit deionisiertem Wasser gewaschen und getrocknet. Einhundert μL der SRB-Lösung (0,4% wt/vol in 1% Essigsäure) wurde in jedes Well der Mikrotiterplatte zugegeben und für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nicht gebundenes SRB wurde durch Waschen mit 1 %iger Essigsäure entfernt. Die Platten wurden luftgetrocknet und anhaftende Flecken mit Tris-Puffer gelöst. Die Werte der optischen Dichte wurden mit einem automatisierten spektrophotometrischen Plattenleser bei einer einzigen Wellenlänge von 490 nm gemessen.
Die Werte für mittlere +/– SD Daten wurden durch Dreifachansätze in den Wells berechnet. Einige Parameter der Zellantworten können berechnet werden: GI = Wachstumshemmung (growth inhibition), TGI = totale Wachstumshemmung (total growth inhibition) (zytostatischer Effekt) und LC = Zelltod (cell killing) (zytotoxischer Effekt).

Tabelle 1 zeigt Daten der biologischen Aktivität der Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung. TABELLE 1: AKTIVITÄTSDATEN (MOLAR)

		19a	19b	20a + 20c	20b + 20d	31b + 31d
DU-145	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,07E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
LN-caP	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	8,42E-06 2,05E-05 2,05E-05	1,24E-05 2,05E-05 2,05E-05	– – –
IGROV	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,41E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	1,65E-05 2,05E-05 2,05E-05
IGROV-ET	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,38E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
SK-BR-3	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	6,15E-06 1,17E-05 1,20E-05	1,11E-05 2,05E-05 2,05E-05	1,49E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,02E-05 2,05E-05 2,05E-05
MEL-28	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,63E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
A-549	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
K-562	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	7,75E-06 2,05E-05 2,05E-05	1,03E-05 2,05E-05 2,05E-05	– – –
PANC-1	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,40E-05 2,05E-05 2,05E-05	9,37E-06 2,05E-05 2,05E-05	1,26E-05 2,05E-05 2,05E-05
HT-29	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,71E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
LOVO	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,2IE-05 1,2IE-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,04E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
LOVO-DOX	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	8,51E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
HELA	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,33E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05
HELA-APL	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,20E-05 1,20E-05 1,20E-05	1,29E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05	2,05E-05 2,05E-05 2,05E-05

TABELLE 1 (FORTSETZUNG): AKTIVITÄTSDATEN (MOLAR)

		30a	30b	3a + 4a	3b + 4b	3c + 4c	3d + 4d
DU-145	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	6,31E-08 4,03E-07 2,03E-06	6,52E-06 2,68E-05 2,68E-05	5,50E-07 4,16E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
LN-caP	GI50 TGI LC50	– – –	– – –	8,19E-08 5,53E-07 5,32E-06	9,29E-06 2,68E-05 2,68E-05	7,03E-07 4,56E-06 2,65E-05	– – –
IGROV	GI50 TGI LC50	– – –	– – –	7,30E-08 3,76E-07 3,92E-06	5,96E-06 2,68E-05 2,68E-05	5,53E-07 3,57E-06 2,09E-05	2,05E-05 2,68E-05 2,68E-05
IGROV-ET	GI50 TGI LC50	8,27E-06 1,21E-05 1,21E-05	8,27E-06 1,21E-05 1,21E-05	1‚00E-07 1,07E-06 2,68E-05	6,55E-06 2,68E-05 2,68E-05	7,03E-07 6,95E-06 2,68E-05	1,71E-05 2,68E-05 2,68E-05
SK-BR-3	GI50 TGI LC50	8,56E-06 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	3,03E-08 4,75E-07 5,34E-06	5,07E-06 1,09F-05 2,33E-05	1,16E-06 6,07E-06 2,68E-05	2,05E-05 2,68E-05 2,68E-05

MEL-28	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	7,54E-08 8,32E-07 1,20E-05	5,53E-06 2,68E-05 2,68E-05	6,34E-07 7,25E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
A-549	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,44E-07 2,59E-06 1,56E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05	9,13E-07 1,34E-05 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
K-562	GI50 TGI LC50	– – –	– – –	5,21E-07 1,46E-06 8,40E-06	1,42E-05 1,82E-05 2,33E-05	4,59E-06 1,19E-05 2,68E-05	– – –
PANC-1	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	8,97E-08 2,95E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05	1,03E-06 1,33E-05 2,68E-05	1,35E-05 2,68E-05 2,68E-05
HT-29	GI50 TGI LC50	– – –	– – –	6,01E-08 1,18E-06 2,68E-05	2,21E-05 2,68E-05 2,68E-05	5,64E-07 6,69E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
LOVO	GI50 TGI LC50	6,37E-06 1,21E-05 1,21E-05	6,88E-06 1,21E-05 1,21E-05	8,22E-08 1,35E-06 1,77E-05	4,81E-06 1,26E-05 2,68E-05	7,14E-07 7,01E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
LOVO-DOX	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,52E-07 1,36E-06 2,68E-05	9,34E-06 2,68E-05 2,68E-05	8,46E-07 6,18E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
HELA	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	7,28E-08 5,50E-07 7,14E-06	8,73E-06 2,68E-05 2,68E-05	6,20E-07 4,78E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05
HELA-APL	GI50 TGI LC50	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	1,21E-05 1,21E-05 1,21E-05	7,33E-08 9,83E-07 1,47E-05	5,18E-06 2,68E-05 2,68E-05	5,93E-07 8,67E-06 2,68E-05	2,68E-05 2,68E-05 2,68E-05

TABELLE 1 (FORTSETZUNG): AKTIVITÄTSDATEN (MOLAR)

		46	43	44	45	47	1
DU-145	GI50 TGI LC50	9,65E-06 1,89E-05 1,89E-05	4,99E-06 9,66E-06 1,87E-05	4,99E-06 1,04E-05 1,75E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	8,15E-08 5,31E-07 2,41E-05	3,66E-06 1,02E-05 2,52E-05
LN-caP	GI50 TGI LC50	5,24E-06 9,06E-06 1,56E-05	3,78E-06 7,62E-06 1,54E-05	3,77E-06 7,88E-06 1,66E-05	8,34E-06 1,63E-05 1,63E-05	8,13E-08 5,36E-07 8,88E-06	1,45E-06 6,31E-06 2,52E-05
IGRROV	GI50 TGI LC50	7,74E-06 1,89E-05 1,89E-05	4,94E-06 9,99E-06 1,89E-05	4,13E-06 7,67E-06 1,42E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	6,39E-08 5,28E-07 2,41E-05	1,63E-06 5,67E-06 1,76E-05
IGROV-ET	GI50 TGI LC50	7,39E-06 1,89E-05 1,89E-05	4,52E-06 8,96E-06 1,78E-05	4,15E-06 8,09E-06 1,58E-05	1,58E-05 1,63E-05 1,63E-05	1,52E-07 1,08E-06 2,41E-05	3,10E-06 8,58E-06 2,37E-05
SK-BR-3	GI50 TGI LC50	– – –	– – –	– – –	– – –	2,31E-08 1,18E-07 2,30E-06	4,69E-07 1,11E-05 3,43E-06
MEL-28	GI50 TGI LC50	9,89E-06 1,89E-05 1,89E-05	3,90E-06 7,24E-06 1,34E-05	3,84E-06 6,96E-06 1,26E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	8,20E-08 9,84E-07 1,29E-05	2,72E-06 6,10E-06 1,36E-05
A-549	GI50 TGI LC50	1,34E-05 1,89E-05 1,89E-05	4,44E-06 8,49E-06 1,62E-05	4,01E-06 7,87E-06 1,54E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	1,51E-07 1,12E-06 2,32E-05	1,10E-06 5,04E-06 2,35E-05
K-562	GI50 TGI LC50	1,20E-05 1,89E-05 1,89E-05	3,59E-06 7,72E-06 1,65E-05	6,10E-06 1,14E-05 1,75E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	2,94E-07 9,99E-07 1,18E-05	1,99E-06 7,36E-06 2,46E-05
PANC-1	GI50 TGI LC50	7,38E-06 1,89E-05 1,89E-05	3,73E-06 7,02E-06 1,32E-05	3,73E-06 7,20E-06 1,38E-05	8,24E-06 1,63E-05 1,63E-05	9,05E-08 2,38E-06 1,95E-05	3,33E-06 8,40E-06 2,13E-05
HT-29	GI50 TGI LC50	1,50E-05 1,89E-05 1,89E-05	4,24E-06 8,28E-06 1,62E-05	6,22E-06 1,75E-05 1,70E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	1,06E-07 3,11E-06 2,41E-05	1,67E-06 5,37E-06 1,34E-05
LOVO	GI50 TGI LC50	4,37E-06 1,00E-05 1,89E-05	4,03E-06 9,06E-06 1,89E-05	4,05E-06 8,99E-06 1,75E-05	8,26E-06 1,63E-05 1,63E-05	4,03E-08 3,74E-07 1,77E-05	1,62E-06 4,37E-06 1,26E-05
LOVO-DOX	GI50 TGI LC50	6,15E-06 1,89E-05 1,89E-05	3,31E-06 7,21E-06 1,57E-05	4,27E-06 8,90E-06 1,75E-05	1,05E-05 1,63E-05 1,63E-05	2,16E-07 2,41E-05 2,41E-05	3,13E-06 8,10E-06 2,11E-05
HELA	GI50 TGI LC50	8,81E-06 1,89E-05 1,89E-05	4,37E-06 8,47E-06 1,64E-05	3,91E-06 7,59E-06 1,47E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	7,17E-08 4,34E-07 1,35E-05	1,99E-06 6,66E-06 2,05E-05
LA-APL	GI50 TGI LC50	1,01E-05 1,89E-05 1‚89E-05	4,27E-06 9,34E-06 1‚89E-05	3,77E-06 9,83E-06 1,75E-05	1,63E-05 1,63E-05 1,63E-05	7,96E-08 5,91E-07 2,41E-05	1,72E-06 6,23E-06 2,20E-03

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Derivat oder
worin die durch R definierten Substituentengruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, SiR'₃, SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl; die Gruppe R' ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl, Aminoalkyl, Aryl, Aralkyl und einer heterozyklischen Gruppen; und die Gruppe R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OR', OCOR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', CN, Halogen, C(O)H, C(=O)R', CO₂H, CO₂R', CH₂OR, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Haloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyliden, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaromat; die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, Carboxamido; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminoalkyl, Aryl und einer heterozyklischen Verbindung; unter dem Vorbehalt, dass die Verbindung nicht die als MT332 oder MT381 bezeichnete natürliche Verbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 1, mit folgender Stereochemie
Verbindung nach Anspruch 1, worin R'' CH₂OH ist
die als ein Isomerengemisch des Ketons und des Hemiketals, oder in einer der beiden isomeren Formen vorliegen kann.
Verbindung nach Anspruch 3, mit folgender Stereochemie
Verbindung nach Anspruch 4, mit folgender Stereochemie
Verbindung nach Anspruch 4, mit folgender Stereochemie
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R'' ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyliden ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 6, worin mindestens einer der R Substituenten C(=O)R' ist.
Verbindung nach Anspruch 8, mit der Formel 47
Verbindung nach Anspruch 1, worin mindestens einer der Substituenten R kein Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin jede Gruppe R, die kein Wasserstoff ist, eine Schutzgruppe ist, die gleich oder verschieden sein können.
Verbindung nach Anspruch 11, mit der Formel
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verbindung nach Anspruch 12, mit der Formel 19
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind
Verbindung nach Anspruch 12, mit der Formel 30
wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 12-14, worin R¹, R², R⁶ und R⁷ die gleiche Schutzgruppe sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 12-15, worin R¹, R², R⁶ und R⁷ ausgewählt sind aus TBS (tBuMe₂Si-), TBDPS (tBuPh₂Si-), TES (Et₃Si-), MOM (CH₃OCH₂-), MEM (CH₃OCH₂CH₂OCH₂-), SEM ((CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-) und Ac-(CH₃CO-).
Verbindung nach Anspruch 16, worin R¹, R², R⁶ und R⁷ ausgewählt sind aus TBS (tBuMe₂Si-) und TBDPS (tBuPh₂Si-).
Verbindung nach Anspruch 11, mit der Formel
wobei R¹ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist.
Verbindung nach Anspruch 18, mit der Formel 20:
Verbindung nach Anspruch 11, mit der Formel 31:
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 20, worin R¹ TBS (tBuMe₂Si-) ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Derivat, Stereoisomer, oder eine Zwischenstufe in deren Synthese, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salz, Derivat oder Stereoisomer davon, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Tumors.
Verfahren zur Synthese einer Myriaporonverbindung der Formel 5
die als ein Isomerengemisch des Ketons und des Hemiketals, oder in einer der beiden isomeren Formen vorliegen kann; worin die durch R definierten Substituentengruppen wie nach Anspruch 1 definiert sind; das die Entfernung einer Schutzgruppe von einer Zwischenverbindung der Formel
umfasst, worin die durch R definierten Substituentengruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, SiR'₃, SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl, und worin R oder jede Gruppe R, die in Verbindung 5 in Wasserstoff überführt wird, in der Zwischenverbindung eine Schutzgruppe ist; und worin die Gruppe R' wie definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 24, worin mehr als eine Gruppe R in der Zwischenverbindung eine Schutzgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 24, welches das Entfernen von mindestens einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel 19
umfasst, wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verfahren nach Anspruch 24, welches das Entfernen von mindestens einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel 30
umfasst, wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 24 bis 27, worin R¹, R², R⁶ und R⁷ gleiche Schutzgruppen sind und entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 24, welches das Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel 20
umfasst, wobei R¹ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist.
Verfahren nach Anspruch 24, welches das Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel 31
umfasst, wobei R¹ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist.
Verfahren zur Synthese einer Myriaporonverbindung der Formel I
worin die als R und R'' definierten Substituentengruppen wie in Anspruch 1 definiert sind; welches die Derivatisierung einer Verbindung der Formel 5
umfasst, die als ein Isomerengemisch des Ketons und des Hemiketals, oder in einer der beiden isomeren Formen vorliegen kann. und worin die Substituentengruppen wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31, wenn es gemäß den Schritten in Schema 1, beginnend mit Verbindung 6, durchgeführt wird.
Schema 1 wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31, wenn es gemäß den Schritten in Schema 2, beginnend mit Verbindung 6, durchgeführt wird
Schema 2 wobei R¹, R², R⁶ und R⁷ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verbindung der Formel
wobei R¹, R² und R⁴ Schutzgruppen für Hydroxy sind, und L eine stereospezifische Abgangsgruppe ist, die Chiralität erzeugt.
Verbindung nach Anspruch 34, mit der Formel 10:
Verbindung nach Anspruch 34, mit der Formel 22:
Verbindung der Formel
wobei R¹, R², R⁴ und R⁶ Schutzgruppen für Hydroxy sind R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, SOR', SO₂R', N(Me)(MeO), substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl; und R' die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 1 definiert.
Verbindung nach Anspruch 37, worin R⁵ N(Me)(MeO) ist.
Verbindung nach Anspruch 37, mit der Formel 14:
Verbindung nach Anspruch 37, mit der Formel 26:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 13 umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 26, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 25 umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 19, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 18 umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30, welches die Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel 29 umfasst.
Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R⁴ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verbindung nach Anspruch 45, mit der Formel 11:
Verbindung nach Anspruch 45, mit der Formel 23:
Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R⁴ Schutzgruppen für Hydroxy sind.
Verbindung nach Anspruch 48, mit der Formel 8: