DE2453649A1

DE2453649A1 - Verfahren zur herstellung von coformycin

Info

Publication number: DE2453649A1
Application number: DE19742453649
Authority: DE
Inventors: Shinichi Kondo; Kenji Maeda; Hamao Umezawa
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1973-11-14
Filing date: 1974-11-12
Publication date: 1975-05-15
Also published as: FR2256175A1; DE2453649C3; JPS52958B2; CA1028698A; FR2256175B1; DE2453649B2; US3959257A; JPS5077386A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A. VAN DERWERTH . DR. FRAN Z LE DE RE R U934-I974) 8 MÜNCHEN 8O

tUCILE-ORAHN-STR.22 · TEL. (0891 47 29

München, 11. 11. 1974 69225

ZAIDAN HOJIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU KAI, No. 14-23, 3-chome, Kamiosaki, Shinagawa-ku, Tokio/ Japan

Verfahren zur Herstellung von Coformycin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren.zur Tierstellung von Coformycin, d. h. 3-(ß-D-Ribofuranosyl)T-6,7*8-trihydroimidazq-[4-,5-d]Li ,3Jdiazepin-8(R)--ol auf synthetischem Weg aus einem neuen Derivat von 9-ß-D-Eibofuranosyl-purin, sowie andere synthetische, bei dem Verfahren verwendete Zwischenprodukte und ihre Herstellung.

Die Erfindung betrifft daher chemische Verbindungen des Nukleoside genannten Typs.

Coformycin ist eine Substanz, die in Kulturbrühen von Nocardia interforma und Streptomyces kaniharaensis SF-557» welche iOrmycin produzierende Stämme sind, gefunden und hieraus isoliert wird. Es besitzt wichtige biologische und physiologische Aktivitäten. Coformycin alleine besitzt keine

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TELECSAMMEt LEDERERiATEMT MÖNCHEN

antibiotische Aktivität, jedoch zeigt es eine starke synergistische Aktivität mit Formycin beim Inhibieren des Wachstums -von Bakterien, siehe .Scientific Reports of Ileiji Seika Kaisha, 2. .(1967), S. 17 und 22. Es hemmt die enzymatische Deaminierungsreaktion von Formycin und Adenosin in bemerkenswerter Weise, siehe H. TJmezawa et al., Journal of Antibiotics, Ser. A. 20, (1967), S. 227· Daher ist Coformycin nicht nur in der Analyse der Ursachen von Beschwerden, die für den Nuklexnmetabolismus wesentlich sind, wichtig, sondern auch bei der Chemotherapie bestimmter Beschwerden bzw. Krankheiten.

Es wurde nun gefunden, daß ein neues Derivat von 9-ß-D-ribofuranosylpurin, das als 9-(2,3,5-Tri-.0-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-mesyloxymethyl-1,6-dihydropurin identifiziert wurde, eine Ringerweiterungsreaktion unter basischen Bedingungen erleidet, wobei Coformycin erhalten wird.

Die Erfindung liefert daher ein Verfahren zur Synthese.von Coformycin aus einem neuen Derivat von 9-ß-D-Ribofuranosylpurin, welches eine leicht zugängliche Substanz ist.

Weiterhin liefert die Erfindung neue Zwischenprodukte, nämlich die neuen Derivate des 9-ß-D-Ribofuranosylpurins.

Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Derivate des .9-ß-D-Ribofuranosylpurins.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Coformycin der folgenden allgemeinen Formel (I):

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HOCH

HO

zeichnet sich dadurch aus, daß 9-(2,3»5-^Tri-°-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-mesyloxymethyl-1,6-dihydropurin der folgenden allgemeinen Formel (II):

CH₂OMs

AcOCH₉

* 0'

OAc

worin Ac einen Acylrest bedeutet und Ms einen Mesylrest darstellt, mit einer Base behandelt wird und das erhaltene Zwischenprodukt unmittelbar hydrolysiert wird., . .

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung, nämlich 9-(2,3>5-Tri-0-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-mesyloxymethyl-1,6-dihydropurin (II), die wie im folgenden noch beschrieben aus 9-ß-D-Ribofuranosylpurin hergestellt werden kann, mit einer Base wie Kalium-tert.-butoxid, Watriumhydrid oder Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, unter Eühlung, vorzugsweise bei einer

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_ Zj. _

Temperatur unterhalb von 30 ⁰C, behandelt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die -Ausgangsverbindung (II) in Dimethoxyäthan aufgelöst, und zu dieser Lösung wird Kaliumtert.-butoxid bei einer Temperatur von -10 ⁰C bis -15 ⁰C zugesetzt. Nach der Zugabe der Base wird die Reaktion bei einer Temperatur von -5 ⁰C bis 5 ⁰C, vorteilhafterweise bei etwa 0 ⁰C, für 15 bis 20 Stunden fortgeführt. Der während der Reaktion gebildete, bräunlich-rote Niederschlag wird durch Dekantieren abgetrennt, mit demselben Lösungsmittel, wie es bei der Reaktion verwendet wurde, gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird dann in Wasser aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt, und das auf der Aktivkohle adsorbierte Produkt wird mit einem Lösungsmittel wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Methanol extrahiert. Der Extrakt wird dann unter Bildung eines blaßgelben, glasartigen Materials konzentriert, welches dann einer Entsalzungsstufe in an sich bekannter Weise unterworfen wird, z. B. indem es mit einem starken Anionenaustauscherharz behandelt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Entsalzen durch Behandeln des Materials mit einem Anionenaustauscherharz in der 0H~-iOrm (z. B. mit Dowex 1-X2, Dowex = Warenbezeichnung),' vorzugsweise bei einem pH-Wert von 8 bis 8,5 bei Zimmertemperatur für 10 bis 20 Stunden behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch konzentriert, um Coformycin als Rohprodukt zu erhalten. Die Reinigung des Rohproduktes kann in konventioneller Weise durchgeführt werden, z. B. durch präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie, falls dies erforderlich ist.

Die Identität des nach dem oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahren synthetisierten Coformycins mit einem natürlichen Produkt wurde durch spektroskopische Daten einschließlich XR-, UV- und NMR-Spektren, optische Drehung, Mischschmelzpunkt usw. bestätigt.

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Die erfolgreiche Ringerweiterung des Kesyl-Ausgangsderivätes (II)- in Coformycin legt unzweifelhaft nahe, daß die Reaktion über ein Aziridinzwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel (III) verläuft:

(III)

obwohl dieses Zwischenprodukt bei dem oben beschriebenen Verfahren nicht isoliert wurde, sondern direkt der nachfolgenden Hydrolyse unterworfen wurde, da seine Isolierung sich als Folge seiner Instabilität und der Anwesenheit von Kaliumsalzen von Methansulfonsäure und Essigsäure, die als Nebenprodukte vorliegen, als schwierig oder kompliziert herausstellte.

Die Ausgangsverbindung, nämlich 9-(2,3i5-^ri-O-acyl-ß-D-■ribofuranosyl)-6-mesyloxymethyl-i,6-dihydropurin, ist selbst eine neue Substanz und sie stammt aus dem bekannten und relativ leicht zugänglichen 9-ß-D-Ribofuranosylpurin durch ein Verfahren ab, welches

(1) die Acylierung von 9-ß-D-Ribofuranosylpurin der folgenden allgemeinen Formel (IV):

N*

k,

HOCH,

(IV)

EÖ OH

in an sich.bekannter Weise unter Bildung eines Acylates der folgenden allgemeinen Formel (V): .

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(ν)

AcCf OAc

worin Ac einen Aeylrest darstellt,

(2) die Additionsreaktion von Methanol an das so erhaltene Acylat unter Bestrahlung von Licht unter Bildung eines Methanoladduktes der folgenden allgemeinen Formel (VI):

CH OH I 2

AcO

(VI)

worin Ac einen Aeylrest darstellt, und

(3) Mesylierung des so erhaltenen Methanoladduktes mit Mesylchlorid umfaßt.

Das als Zwischenprodukt bei der oben beschriebenen Verfahrensweise gebildete Methanoladdukt der Formel (VI), nämlich 9-(2,3,5-Tri-0-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-hydroxymethyl-1,6-dihydropurin, ist selbst ebenfalls eine neue Verbindung.

Die Erfindung betrifft daher als neue Verbindungen die Verbindungen der folgenden Formel (VII):

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AcOCH

AcO . OAc

worin Ac einen Acylrest bedeutet und R Hydroxyl (VI) oder O-Hesyl (II) ist.

Insbesondere stellt Ac einen Acetylrest dar.

Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VII), welche Verbindungen der Formeln ("II) und (VI) einschließt,' wobei das Verfahren die zuvor genannten Stufen (1) und (2) für Verbindungen der Formel (VI) bzw. die Stufe (J) für Verbindungen der Formel (II) umfaßt.

Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel (VII) kann die Ausgangsverbindung, 9-ß-D-Kibofuranosylpurin (IV), die auf verschiedenen Wegen erhältlich ist, nach einer konventionellen, an sich bekannten Technik unter Bildung von 2',3',^-Tri-O-acyl^-ß-D-ribofuranosylpurin der Formel (V) in hoher Ausbeute acyliert werden. So kann ■ die Acylierung ganz allgemein mit einem Acylierungsmittel wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Pyridin durchgeführt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Acylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin durchgeführt, wobei 2',3',5'-Tri-0-acetyl-9-ß-D-ribofuranosylpurin in 98 %iger Ausbeute erhalten

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wird. Die Acylierung wird bei einer Temperatur durchgeführt, bei welcher sowohl die Ausgangsverbindung als auch das acylierte Produkt stabil sind, üblicherweise bei etwa 0 ⁰C bis JO ⁰C während einer Zeitspanne von etwa 10 bis 50 Stunden. Das so erhaltene, dreifach, acylierte Produkt wird in wasserfreiem Methanol aufgelöst und mit Licht unter einer Inertgasatmosphäre bestrahlt, z. B. unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre. Die Fotoreaktion sollte unter solchen Temperaturbedingungen durchgeführt werden, daß ein ausreichendes Kühlen des Reaktionsgemisches herbeigeführt werden kann, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 5 ⁰C his 10 ^GC. Die Bestrahlungsquelle kann eine beliebige Quelle sein, die Licht mit einer Wellenlänge von etwa 254- um liefert, wozu eine IJiederdruckquecksilberlampe bevorzugt eingesetzt wird. Der Abschluß der Fotoreaktion kann durch die Änderung im UV-Absorptionsspektrum des Reaktionsgemisches bestimmt werden, wozu ein Wert von ^E ₂Q6 ^nm/'^f"^26^:5 ^von 150 - 160 % als Wert für einen Abschluß der Reaktion genommen wird. Üblicherweise kann die Fotoreaktion innerhalb von 10 Stunden abgeschlossen werden. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingeengt, wobei das Methanoladdukt, nämlich 9-(2,3,5-Tri-0-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-hydroxymethyl-1,6-dihydropurin der Formel (VI), in 96 %iger Ausbeute erhalten wird. Das so erhaltene Hydroxymethylderivat wird dann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyäthan, aufgelöst und mit Natriumhydrid und dann mit Mesylchlorid unter Kühlen behandelt. Die Reaktion wird für etwa 10 bis 20 Stunden fortgeführt, wobei die Temperatur auf etwa 0 ⁰C bis 5 ⁰C gehalten wird. Fach dem Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform-Wasser, in konventioneller Weise behandelt, wobei ein blaßgelbes Öl aus der organischen Schicht in hoher Ausbeute erhalten wird, das als das mesylierte Derivat, nämlich 9-(2,3»5-^Tri-0-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-mesyloxymethyl-1,6-dihydropurin der Formel (II), identifiziert wurde.

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Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläu tert, das "bevorzugte Ausführungsformen zeigt.

Beispiel

(1) Herstellung^o^g^^lill-Tri-O-acetyl-^^ß-D-ri P.urin_(V) -

1,08 g 9-ß-D-Ribofuranosylpurin (IV) wurdenin 5 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin aufgelöst, und es wurde 2 Tage "bei 5 C acetyliert. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem Sirup konzentriert, der dann mit Wasser-Chloroform behandelt wurde. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat behandelt und eingeengt, wobei 1,59 g Verbindung (V) als farbloses öl erhalten wurden; Ausbeute = 98 %.

Die Spektraluntersuchungen ergaben folgende Werte: Masse: in/e. 379 (M + 1), 378 (M⁺), 335 (-Ac), 319 (-0Ac), 259 (Tri-O-acetylribose), 149 (Purin + 30).

IR: ^KBr, 1750 (OAc), 1600, 1380, 1200-1240 (OAc), 1100 1000 cm"¹

UV; Xi^A!?^H , 263 U 13 600), 246 nm (Schulter £9 800)

max '

HMR (CDCl₅, 100 MHz): $2,08 (3H, S), 2,10 (3&, S), 2,14 (3H, S),

4,45 (2H, mult., 4',5'-K)₁ 5,7 (1H, d-d, 3'-H),

6,0 (1H, d-d, 2'-H)₁ .'.'■■ 6,28 (1H, d, 1'-H), . 8,27 (1H, S), 9,0 (1H, S), 9,18 (1H, S)

Spezifische Drehung M^⁶ - -10,8 ° (c-= 1,5, MeOH).

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(2) Herstellung_yon_9-( 2_i3_i5₌Tri-0_:-acet2l-ß-5-ribofuranosyl)- -ö-hydroxymethjl-I^G-dihjdrogurin (VI)

90 mg des unter (1) erhaltenen 2',J¹,5'-Tri-O-acetyl-9-ß-D-ribofuranosylpurins (V) wurden in 18 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und mit einer 10-W-Niederdruckquecksilberlampe (254- nm) unter Argonatmosphäre und Kühlung auf 5 bis 10 ⁰C bestrahlt. Der Abschluß der Reaktion wurde durch die Veränderung in der UV-Absorption des Reaktionsgemisches bestimmt. Die Reaktion wurde bei einem Wert von Eonc/EofiV ^{der 1}^⁰ ^^s ^O % erreichte, abgestoppt, wobei die Reaktionszeit 3 bis 3,5 Stunden betrug. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingeengt, wobei 108 mg der Verbindung (VI) als farbloser, glasartiger Rückstand erhalten wurden; Ausbeute = 96 %.

Elementaranalyse auf C

berechnet: C = 49,75; H = 5,40; N = 13,65; 0 = 31,19 gefunden: C = 49,73; H = 5,44;. N = 13,57; 0 = 30,91

Die Spektraluntersuchung ergab:

_ÜV: χΜβΟΗ ^ ₂₉₆ ^_{9 000}^ _{244 nm}.(5 ₅₀₀)

Ql el ^C

IR: tor, 1750 (OAc), 1610, 1580 (Dihydropurinring), 1380, 1230 - 1260 (OAc), 1020 - 1100 cm"¹.

Masse: 452 (M + 42), 410 (M⁺), 393 (M - OH), 379 (M - ₂ 337 (M - CH₂OH - Ac), 259 (Tri-O-acetylribose), 223 (Basis+ 30 + 42), 151 (Basis)

NMR (D₂O, 100 MHz): <$2,55 - 2,63 (9H, Ac χ 3) , <ί4,16 (2Η, mult., - CH₂-OH), 6 5,43 (1H, mult., Methin), <J4,85 (2H, 5¹-H), «$4,90 (1H, 4'-H), 45,90 (1H, d-d, 3'-H), S 6,15 (1H, 2'-H), . <ί6,42 C-IH, d, 1'-H), ,$7,67 (1H, S), 48,11 (1H, S).

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245364$·

217 mg des in Stufe (2) erhaltenen 9-(2,3,5-Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-hydroxymethyl-1,6-dihydropurin (VI) wurden in 10 ml gereinigtem, wasserfreiem Dimethoxyäthan aufgelöst und auf -10 ⁰C bis -15 ⁰C abgekühlt. Zu der gekühlten Löisung wurden dann aufeinanderfolgend 76 mg =3 mMol Natriumhydrid und 180 mg = 3 mHol Mesylchlorid hinzugesetzt. Die Reaktion . wurde während 17 Stunden bei 0 ⁰C bis 5 ⁰C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch"wurde dann mit Wasser-Chloroform behandelt, und die auf diese Weise erhaltene Chloroformschich't wurde mit 0,5 %igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet ·" und unter Bildung von 235 mg der Verbindung (II) als blaßgelbes öl eingeengt; Ausbeute = 91 %· Diese Substanz war instabil und zersetzte sich in Chloroform innerhalb von 2 bis 3 Stunden.

Spektraluntersuchungen

^UV: λ?;!? ν 293 (£. 7 600), 246 nm (Schulter ε5 400)

Masse: 488 (M⁺), 486 (M - 2), 392 (-Ms)", 349 (-Ms, -Ac), 333 (-Ms, -OAc), 259 (Tri-O-acetylribose), 177 (Basis+ 30 - Ms)

(4) Herstellung__von_Coform2cin__£l)

207 mg des in Stufe (3) erhaltenen, mesylierten Derivates (II) wurden in 20 ml Dimethoxyäthan aufgelöst und auf -10 ⁰C bis -12 ⁰C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 238 mg = 5 mMol Kalium-tert.-butoxid hinzugegeben, und die Reaktion wurde während 18 Stunden bei 0 G durchgeführt, wobei während dieser Zeit sich ein bräunlich-roter Niederschlag bildete. Der Uiederschlag wurde durch Dekantieren abgetrennt, mit Dimethoxyäthan gewaschen und unter Bildung-von 36.9 mg rohem Produkt getrocknet. Das IR-Spektrum dieses Produktes ergab Spitzen bei 15.60 - 1580

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(AcO"), 1400 (AcO"), 1200, 1150, 780 und 770 cm"¹ (KsO" für alle- der vier zuletzt genannten Spitzen). Dies legt das Vorhandensein von Kaliumsalzen von Essigsäure und Methansulf onsäure im Produkt nahe.

Diese 369 ^mß Rohprodukt wurden in 7»3 ml Wasser aufgelöst und mit 369 mg Aktivkohle "behandelt. Die Aktivkohle wurde dann mit Wasser gewaschen und mit 50 %igem wäßrigen Aceton eluiert. Das so erhaltene Eluat wurde unter Bildung von 72 mg blaßgelbem, glasartigem Rückstand eingeengt.

Das IR-Spektrum dieser Substanz enthielt Äbsorptionsbanden bei 3300 - 3500, 1610 - 1680 und 1050 - 1110 cm"¹. Die Werte bei der Dünnschichtchromatografie in Benzol : Methanol =1:1 dieser Substanz entsprechen denjenigen von authentischem Coformycin (Rf = 0,31)» jedoch waren die Werte in Butanol : Äthanol. : Chloroform : 17 % Ammoniak = 4 : 5 ^: 2 : 4 von denjenigen der letztgenannten Verbindung verschieden.

96 mg dieser Substanz wurden in 5 ml'Wasser aufgelöst, und der pH-Wert der so gebildeten Lösung wurde mittels eines starken Anionenaustauscherharzes (Dowex 1-X2) in der 0H~-I?orm von 5,4-auf 8 bis 8,5 eingestellt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 17 Stunden stehengelassen. Die Werte der Dünnschichtchromatografie in Butanol : Äthanol : Chloroform : 17 % Ammoniak =4:5*2:4 der Substanz zu diesem Zeitpunkt entsprechen denjenigen von echtem oder authentischem Coformycin (Rf = 0,39). Die Reaktionslösung wurde unter Bildung von 68 mg Rohprodukt eingeengt. Das Rohprodukt wurde der Dünnschichtchromatografie auf drei Kieselerdegelplatten (Silicagelplatten) von 20 χ 20 cm unterworfen, wobei mit einem Lösungsmittel in Form von Benzol : Methanol =1:1 entwickelt wurde, mit Methanol zur Abtrennung des Rf-Bereiches von 0,25 - 0,35 eluiert wurde und das Eluat unter Lieferung von Coformycin eingeengt wurde. Die Ausbeute

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betrug 39 mg = 38 %. Eine Umkristallisation aus Wasser ergab Coformycin in reinem Zustand; Ausbeute = 20 mg.

Der Schmelzpunkt des erhaltenen Coformycins betrug 178 - 183.°C, während bei natürlich vorkommendem Coformycin 181 - 183,5 ⁰C bestimmt wurden. Der Mischschmelzpunkt betrug 178 - 183 °_tC.

Spezifische Drehung

= + 33*3 (c = 0,6,

Für natürlich vorkommendes Coformycin betrug die spezifische Drehung [ex] ψ = +33,8 (c * 1,5, H₂O).

Die Spektraluntersuchung ergab:
UV: ^^e0H , 284 nm Cd 9 200).

Die Werte der IR-, HfIR- und ORD-Spektroskopie fielen mit den ■ Werten von authentischem, natürlich vorkommendem Coformycin zusammen. (ORD = Bestimmung der optischen Drehung).

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Coformycin besitzt folgende Formel:

1'

und wird als 3-(ß-D-Ribofuranosyl)-6,7,8-tri-hydfoimidazo[4,5-dJ-j~1,3Jdiazepin-8(R)-ol bezeichnet.

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Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Mesyl" ist eine Zusammenziehung für Methylsulfonyl oder für Methansulfonyl, und Mesylchlorid ist daher Methansulfonylchlorid der Formel CH₅SO₂C wobei diese Verbindung als Methansulfonsäure (CH₂-SOpOH) und. Thionylchlorid hergestellt wird.

Das in der Beschreibung genannte starke Anionenaustauscherharz Dowex 1-X2 COH"), ist die basische I'orm oder Hydroxidform von Cholestyraminharz, welche in seiner Chloridform ein synthetisches, stark basisches Anionenaustauscherharz ist, welches funktionelle, quaternäre Ammoniumgruppen enthält, die an ein Styrol-Divinylbenzolcopolymeres gebunden sind. Der Hauptbestand teil ist Polystyroltrimethylbenzylammonium als Cl~-Anion, wobei dies ebenfalls etwa 2 ⁰A Divinylbenzol und Wasser enthält.

Eine schematische Struktur der Hauptpolymergruppen (etwa 43 %) ist folgende:

-CH-

•CE.

CH

-CH₂-CH-

-J η

Der Vernetzungsgrad betrug 1 bis 10 %. Die Teilchengröße des Harzes entspricht einer,Maschenweite von 0,3 bis 0,15 mm. Die •prozentuale Volumenzunahme von neuem Harz gegenüber erschöpftem Harz (Cl"* zu OH") war = 20 %. Das Anionenaustauscherharz ist bei Temperaturen bis zu I50 ⁰C stabil und besitzt eine Kapazität von 3,5 mäq/g trocken oder 1,33 mäq/ml naß.

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Claims

Pa t ent an sx>r üch e

Verfahren zur Herstellung von Coformycin der folgenden allgemeinen Formel (I):

OH ·

^H0CH2 .n (I)

HOV

dadurch gekenn ζ e ichnet, daß 9-(2,3₅5-^ri-O-acyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-niesyloxymethyl-1,6-dihydropurin der folgenden IOrmel (H):

CH₀OMs

ti >

AcOCH

(H)

Ac

OAc

worin Ac einen Acylrest bedeutet und Hs den Mesylrest darstellt, mit einer Base behandelt und das erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert wird.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit der Base in Dimethoxyäthan unter Kühlung durch Zusatz von Kalium-tert.-butoxid durchgeführt wird.
3. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

AcOCH

AcO

OAc

worin Ac einen Acylrest darstellt und R Hydroxyl oder O-Mesyl bedeutet.
4. 9-(2,3,5-Tri-0-Acetyl~ß-D-ribofuranosyl)-6-mesyloxymethyl-

1,6-dihydropuriii.
5. 9-(2,3,5-Tri-O-Acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-hydroxymethyl-1,6-dihydropurin.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formelί

CH₂OMs

HN

OAc

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worin Ac einen Acylrest "bedeutet und Ms den Kesylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß 9-(2,3i5-Tri-O-acy1-ß-D-ribof uranosyl)-6-hydroxymethyl-i,6-dihydropurin der folgenden allgemeinen Formel:

CHOH

AcOCH

AcO

OAc

in der Ac einen Acylrest darstellt, mit Mesylchlorid mesyliert wird. ■
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mesylierung in DimethoSyäthan in Anwesenheit von Natriumhydrid durchgeführt wird- ■· .
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

AcOCH

AcO

OAc

worin Ac einen Acylrest "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 9-ß-D-Ribofuranosylpurin der folgenden allgemeinen Formel:

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mit einem Acylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

AcOC

AcU OAc

worin Ac einen Acylrest darstellt, acyliert wird, und dann diese Verbindung mit Methanol unter Bestrahlung mit UV-Licht umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin durchgeführt wird. . -
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die .. ..„Beaktion mit Methanol mit Hilfe von wasserfreiem Methanol unter Kühlung und unter Bestrahlung mit UV-Licht in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.

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