DE3877658T2 - 4'-deshydroxyepipodophyllotoxinglucoside und ihre verwendung. - Google Patents
4'-deshydroxyepipodophyllotoxinglucoside und ihre verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4'-Dehydroxyepipodophyllotoxinglucoside, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und die therapeutische Verwendung der Verbindungen zur Inhibierung des Tumorwachstums bei Säugetieren.
- Etoposid (VP-16, Ia) und Teniposid (VM-26, Ib) sind klinisch brauchbare, von dem natürlich vorkommenden Lignan Podophyllotoxin (II) abgeleitete Antikriebsmittel. Das für Nomenklaturzwecke verwendete Nummerierungssystem ist in des Formel II angegeben. Etoposid und Teniposid sind Epipodophyllotoxin- derivate, wobei Epipodophyllotoxin das Epimer von Podophyllotoxin in 4-Position ist. Etoposid und Teniposid sind bei der Behandlung einer Reihe von Krebserkrankungen, einschlieblich dem kleinzelligen Lungenkarzinom, nicht-lymphozytischer Leukämie und nicht-seminomatösem Hodenkarzinom.
- Ia R¹=CH&sub3;, R²=H
- Ib R¹=2-Thienyl, R²=H
- Etoposid und Teniposid und Verfahren zu ihrer Herstellung sind im US-Patent 3, 524, 844 und J. Med. Chem. 14 (10): 936-940, 1971 offenbart. Von diesen Publikationen sind Verbindungen der obigen Formel I umfaßt, worin R² für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;- Aralkyl, wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, di(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl; oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht; oder R¹ und R² und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden.
- Das unten gezeigte Etoposid-3',4'-orthochinon IIIa stammt wie im US-Patent 4, 609, 644 beschrieben, aus der 0xidation von Etoposid . Dieses Chinon IIIa wurde als reaktives Zwischenprodukt bei der metabolischen Aktivierung von Etoposid durch die Rattenleber und Hela-Mikrosomenfraktionen (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24, 319, 1983) in Betracht gezogen und auch als Bioalkylierungsmittel in einem Bericht vorgeschlagen, der den Metabolisinus von Etoposid durch Mäuselebermikrosomen beschreibt (siehe Haim, N; Nemec, J.; Roman, J.; Sinha, B.K. vorgetragen beim American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics Meeting in Boston, MA, August 18-22, 1985). Darüber hinaus wurde gezeigt, daß die peroxidative Aktivierung von Etoposid oder Teniposid zur Bildung von zwei Metaboliten führt, von denen einer als das entsprechende Orthochinon III identifiziert wurde (siehe Haim, N.; Roman, J.; Nemec, J.; Sinha, B.K. Biochemical and Biophysical Research Communications 135, 215, 1986). Die gleichen Autoren haben gezeigt, daß die peroxidative Aktivierung dieser Arzneimittel radikalische Phenoxyzwischenprodukte ergibt und sie haben vorgeschlagen, daß die gleichzeitige O-Demethylierung zum 0rthochinon der Formel III im Wirkungsmechanismus von Etoposid und Teniposid wichtig sein kann. Das Etoposid-3',4'-orthochinon IIIa wurde aus der elektrochemischen Oxidation von Etoposid gebildet, isoliert und charakterisiert (siehe J. Electroanal. Chem. 184: 317, 1985).
- Aus dem 4'-Dehydroxyetoposidanalogon IVa könnte das 3',4'- Orthochinon IIIa nicht gebildet werden und die diesem Zugeschriebene biologische Aktivität wäre demnach mit größter Wahrscheinlichkeit auf einen alternativen Wirkungsmechanismus, wie der Inhibierung der DNA-Topoisomerase II, zurückzuführen. Da darüber hinaus eine freie Hydroxygruppe in 4'-Position von Etoposid und Teniposid als wesentlich für die DNA-Bruch- Aktivität betrachtet wurde (siehe Biochemistry 23: 1183, 1984), würde man nicht erwarten, daß das entsprechende 4'-Dehydroxyanalogon eine Spaltung des DNA-Strangs verursacht, so daß es nur geringe oder keine in-vitro und in-vivo Antitumoraktivität zeigen sollte.
- IVa, R¹=CH&sub3;, R²=H
- IVb, R¹=2-Thienyl, R²=H
- Überraschenderweise haben wir die 4'-Dehydroxyverbindungen der Formel IV hergestellt und gezeigt, daß sie sowohl in-vitro als auch in-vivo gegen verschiedene Tumorsysteme signifikante Aktivität besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft 4'-Dehydroxyepipopodophyllotoxinderivate der Forniel IV
- worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹ ausgewählt ist unter C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkyl, wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, di(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl; oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl stehen; oder R¹ und R² und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden.
- Weiter betrifft die vorliegende Erfindung neue zur Herstellung der Endprodukte der Formel IV brauchbare Zwischenprodukte der Formeln
- welche die cis- oder picro-Lactonisomere der Verbindungen der Formel IV sind,
- welche die entsprechenden 4'-(1-Phenyl-1H-tetrozol-5-yl)äther der Verbindungen der Formel IV sind und
- welche die entsprechenden 4'-(1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)äther der Zwischenprodukte der Formel V sind, wobei R¹ und R² in den obigen Formeln V, VI, und VII die im Zusammenhang mit der Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Weiter betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel, das eine wirksame tumorinhibierende Menge einer Verbindung der Formel IV und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
- Weiter betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Tumorinhibierung in einem Säugetierwirt, wobei man dem Wirt eine tumorinhibierende Menge einer Verbindung der Formel IV oder ein pharmazeutisches Mittel davon verabreicht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen IV werden aus Ausgangsmaterialien der oben gezeigten Formel I hergestellt. Diese Verbindungen sind literaturbekannt, wie durch das US-Patent 3, 524,844 und J. Med. Chem. 14 (10): 936-940, 1971 gezeigt. Die bevorzugten Ausgangsmaterialien der Formel I und somit die bevorzugten Verbindungen der Formeln IV, V, VI, und VII sind diejenigen, worin R² für ein Wasserstoffatom steht und R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, insbesondere C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, insbesondere C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl; C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl; 2-Furyl; 2-Thienyl; und Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl; oder Phenyl(C&sub2;-C&sub4;-alkenyl) steht, wobei der Phenylring durch einen oder mehrere Substituenten mono- oder disubstituiert sein kann, die ausgewählt sind unter Halogen, (Chlor, Brom, Iod, Fluor), C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino.
- Die ain meisten bevorzugten Ausgangsmaterialien der Formel I und somit die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formeln IV bis VII sind diejenigen, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, insbesondere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und besonders bevorzugt Methyl; Phenyl; oder 2-Thienyl steht. Die bevorzugteste Ausführungsform umfaßt Verbindungen, worin R² für ein Wasserstoffatom steht und R¹ für Methyl steht, d.h. das Ausgangsmaterial ist Etoposid.
- Die Verbindungen der Formel IV können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Base inertes Lösungsmitel katalytische Hydrierung Epimerisierung
- Alternativ kann das Zwischenprodukt VII zum entsprechenden trans-Laktonäther der Formel VI epimerisiert werden, welcher dann durch katalytische Hydrierung zum gewünschten Endprodukt IV gespalten werden kann.
- Genauer gesagt wird das Ausgangsmaterial der Formel I in einem inerten Lösungsmittel mit 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol in Gegenwart einer Base alkyliert und nach gleichzeitiger Epimerisierung wird das thermodynamisch stabilere cis-(picro)- Laktonisomer der Formel VII gebildet. Trotz einer Variation der Reaktionsbedingungen war es nicht möglich, nur die Alkylierung unter Bildung des gewünschten trans-Isomeräthers der Formel VI zu bewerkstelligen. Die Alkylierung wird durch Umsetzung des Ausgangsmaterials 1 und des Tetrazolreagens in etwa äquimolaren Mengen oder in einem geringen Überchuß des Tetrazols in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Methylethylketon, Dimethylformamid oder einer Mischung davon, durchgeführt. Man setzt eine milde Base, wie Kaliumkarbonat, ein und führt die Reaktion unter Erhitzen, beispielsweise unter Rückfluß, in einer inerten Atmosphäre durch.
- Der picro-Laktonäther VII kann zu dem gewünschten trans-Laktonäther epimerisiert werden, welcher dann durch katalytische Hydrierung zu der bioaktiven Verbindung IV gespalten werden kann. Alternativ kann der Äther VII zu dem picro-Laktonzwischenprodukt V katalytisch hydriert werden, welches dann zu dem gewünschten Endprodukt IV epimerisiert wird.
- Die katalytische Hydrierung des Äthers VI oder VII wird unter Verwendung eines Hydrierkatalysators, wie Palladium, das sich gegebenenfalls auf einem herkömmlichen Träger befindet, in einem nichtreduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Methanol oder Mischungen derartiger inerter Lösungsmittel durchgeführt. Die Hydrierung wird am besten in einer Bombenvorrichtung bei hohen Drücken (z.B. 1000-1100 psi/H&sub2;) bei erhöhter Temperatur von etwa 80 - 100ºC durchgeführt.
- Das aus der katalytischen Hydrierung des Äthers VII erhaltene picro-Laktonzwischenprodukt V oder das aus der Alkylierung des Ausgangsmaterials I erhaltene picro-Laktonätherzwischenprodukt kann zu dem gewünschten trans-Laktonisomer epimerisiert werden durch Umsetzung des picro-Isomers in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur (-78ºC bis -40ºC), vorzugsweise bei etwa -78ºC, unter Verwendung einer starken Base, wie Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Lithium-diisopropylamid (LDA) oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid. Das erhaltene Anion wird dann mit Säure, z.B. (l)-Weinsäure Essigsäure etc. unter Bildung des entsprechenden trans-Laktonisomers gequencht. Die Epimerisierung ergibt eine Mischung der picro- und trans- Isomere, welche durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise HPLC oder präparative DC, getrennt werden können, wobei das reine trans-Isomer erhalten wird.
- Die Antitumoraktivität der Verbindung des Beispiels IV wurde in einem in Vitro-Cytotoxizitätsassay gegenüber Human- und Murintumorzellinien sowie gegenüber transplantierbarer Murin-P388- Leukämie bewertet.
- Der in vitro-Cytotoxizitätsassay umfaßt die Kultivierung verschiedener Tumorzellen von Säugetieren, einschließlich Humantumorzellen auf Microtiterplatten unter Verwendung etablierter Gewebekulturmethoden. Die Konzentration jeder Verbindung, die zur Inhibierung des Zellwachstums um 50% (IC&sub5;&sub0;) erforderlich ist, wurde dann durch eine vierfache Reihenverdünnungsmethode bestimmt. Die Validität der Methode ist durch einen in "Proceedings of the American Association for Cancer Research", 1984, 25: 1891 (Abst. No. 328) publizierten Bericht gestützt. Es wurden Tumorzellen des folgenden Typs eingesetzt: B16-F10 Murinmelanom-, Moser-Humancolon-, gegen Teniposid (VM) und Etoposid (VP) resistente SW900 Humanlungen- und drei Humancolon-Tumorzellinien, d.h. HCT-116, HCT-VM und HCT-VP, wobei die beiden letzteren gegen Teniposid (VM) bzw. Etoposid (VP) resistent sind. IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 500mg/ml geben positive Antitumoraktivität an. Tabelle I zeigt die IC&sub5;&sub0;-Werte gegenüber den oben erwähnten Zellinien. Tabelle I In Vitro-Cytotoxizitätassay IC&sub5;&sub0;-Werte (ug/ml) * *) Die getestete Verbindung ist die in DMSO gelöste Verbindung des Beispiels 4
- Weiblichen CDF&sub1;-Mäusen wurde intraperitoneal ein Tumorinoculum von 10&sup6; Asciteszellen von P388-Murinleukämie implantiert. Die Mäuse wurden mit unterschiedlichen Dosen der Verbindung des Beispiels 4 behandelt; für jeden Dosiswert wurden vier Mäuse und als mit Saline behandelte Kontrolle zehn Mäuse verwendet. Die Verbindung wurde durch intraperitoneale Injektion in zwei Injektionen am Tag 1 und am Tag 5 verabreicht. Die Antitumor- Aktivität wurde als %T/C ausgedrückt, was das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit (MST) der Arzneimittel-behandelten Gruppe zu der MST der Saline-behandelten Kontrollgruppe ist. Eine Verbindung mit einem %T/C von 125 oder mehr wird im allgemeinen als Verbindung mit signifikanter Antitumoraktivität im P388-Test betrachtet. Das Experiment dauerte 31 Tage. Nach dem Ende dieses Zeitraums wurde die Zahl der überlebenden Tiere festgehalten. Die Tabelle II zeigt die Ergebnisse des P388- Tests; nur der maximale %T/C-Wert und die Dosis mit dem maximalen Effekt sind angegeben. Tabelle II Antitumoraktivität gegenüber Murin-P388-Leukämie Verbindung Dosis MST (Tage) Tag 5 Zahl d.lebenden Mäuse/Gesamtzahl** Verbindung des Beisp.4* Kontrolle (Saline) *) gelöst in Wasser, Carboxymethylcellulose und Tween-80 **)am Tag 31 waren weder in der Test- noch in der Kontrollgruppe Mäuse am Leben.
- Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel IV wirksame inhibierende Aktivität gegenüber Säugetiertumore zeigen. Erfindungsgemäß werden daher die vorliegenden Verbindungen zur Anwendung in einem Verfahren zur Inhibierung von Tumorerkrankungen bei Säugetieren zur Verfügung gestellt, wobei man eine wirksame tumorinhibierende Dosis einer Verbindung der Formel IV einem einen Tumor aufweisenden Wirt verabreicht.
- Weiter betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Mittel, welches eine wirksame tumorinhibierende Menge einer Antitumorverbindung der Formel IV und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Diese Mittel können in jeder pharmazeutischen Form zubereitet werden, welche für den gewünschten Verabreichungsweg geeignet ist. Beispiele derartiger Mittel sind feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granula, flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Elixiere und Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch in Forin steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, welche in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden können.
- Die optimale Dosierung und das optimale Dosierungsschema bei einem Säugetierwirt kann vom Fachmann leicht bestimmt werden. Es ist natürlich festzuhalten, daß die tatsächlich zur Anwendung kommende Dosis je nach dem betreffenden formulierten Mittel, der bestimmten zur Anwendung kommenden Verbindung, der Verabreichungsart und dem Situs, Wirt und der zu behandelnden Krankheit variiert. Viele Faktoren, welche die Wirkung des Arnzeimittels modifizieren, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Exkretionsrate, Zustand des Patienten, Arzneimittelkombinationen, Reaktionssensitivität und Schwere der Erkrankung, werden in Betracht gezogen.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
- In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celcius angegeben. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Thomas- Hoover-Kapillarschmelzpunktapparat bestimmt und sind nicht korrigiert. Die UV-Spektren wurden unter Verwendung eines Hewlett-Packard 8450 UV/sichtbares Licht-Spektrophotometer aufgenommen. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde unter Verwendung eines Waters Model 590-Gerätes durchgeführt. Die ¹H-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker WM 360-Spektrophotometer (unter Verwendung von CDCl&sub3; als innerem Standard) aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten und die Kopplungskonstanten in Hertz angegeben. Die Aufspaltungsmuster werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t,Triplett q, Quartett;m, Multiplett; bp, breiter Peak; und dd, Dublett vom Dublett. Die Intrarotspektren wurden mit einem Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer aufgenommen und sind in Wellenzahlen angegeben (cm&supmin;¹). "Flash-Chromatography" bezieht sich auf die von Still (Still, W.C. et al., J. org. Chem., 1978, 43:2923) beschriebene Methode und wurde unter Verwendung von E.Merck Silicagel (230-400 Mesh) durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie lieferte unter Verwendung von E. Merck 20 x 20 cm Platten (60F254 Kieselgel/0,5 mm) mit einer 4 x 20 cm Vorkonzentrierungszone die besten Ergebnisse. Beispiel 1 picro-Etoposid-4'-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl-)äther (VIIa)
- Eine magnetisch gerührte Mischung von Etoposid (400 mg, 0,680 mMol), 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol (166,5 mg, 0,894 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (505 mg, 3,65 mMol) wurde mit Methylethylketon (25 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) behandelt und 19 bis 20 Stunden unter N&sub2; unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und zwischen Wasser (200ml) und Ethylacetat (2 x 175 ml) verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden mit H&sub2;O (2 x 150 ml) und Kochsalzlösung (175 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;/MgSO&sub4;). Verdampfen am Rotationsverdampfer und anschließende präparative DC an Silicagel ergaben 332,5 mg (66,8%) der reinen Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp 190 - 193ºC.
- IR (KBr) 3455, 1768, 1603, 1546, 1507, 1483, 1464, 1424, 1339, 1252, 1130, 1037, 933, 888, 761, 689 cm&supmin;¹.
- UV (CH&sub3;OH) λ max (log Σ) 291 (3,613)nm.
- 360 MHz ¹H NMR (CDCl&sub3;) 6 7,87 (d,2H), 7,58-7,45 (m,3H), 6,81 (s,1H), 6,51 (s2H), 6,45 (s,1H), 5,97 (d,2H), 4,92 (d,1H), 4,73 (q,1H) , 4,56-4,42 (m,2H), 4,31 (d,1H), 4,18 (dd,1H) , 3,95 (d,1H), 3,76 (s,6H) , 3,62-3,55 (m,2H) 3,47-3,40 (m,1H), 3,32 (dd,1H) , 3,21-3,12 (m,2H) , 3,05-2,96 (m,1H); 2,90 (d,1H,OH), 2,76 (d,1H,0H), 1,33 (d,3H).
- Massenspektrum (FAB), m/e, 733,2393 (M&spplus;+H). C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub1;&sub3; erfordert 733,2357. Beispiel 2 picro-4'-Demethoxyetoposid (Va)
- Eine Lösung des picro-Etoposid-4'-tetrazoläthers (470 mg, 0,642 mMol; hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in Ethylacetat (14 ml) und Methanol (4 ml) wurde mit 20%-igem Pd(OH)&sub2; auf Kohle (300 mg) behandelt und in einer Bombenvorrichtung bei 1050 - 1100 psi/H&sub2; 21 Stunden bei 80 - 100ºC hydriert. Die Mischung wurde gekühlt, durch Celit filtriert und die Feststoffe wurden mit überschüßigem Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2% CH&sub3;OH/EtOAc gereinigt, wobei 212,3 mg (58%) reines picro-4'- Demethoxyetoposid als farbloser Feststoff erhalten wurden. Die weitere Elution mit 4% CH&sub3;OH/EtOAc ergab 170 mg picro-Etoposid. Daten für picro-4'-Demethoxyetoposid: Schmp 134 - 136ºC.
- IR (KBr) 3480, 3450, 1767, 1600, 1485, 1430, 1383, 1259, 1207, 1160, 1080, 1040, 1014, 935, 890, 837 cm&supmin;¹.
- UV (CH&sub3;OH) max (log Σ) 284 (3,972) nm.
- 360 MHz ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6,79 (s,1H), 6,44 (s,1H), 6,37 (t,1H), 6,35 (d,2H), 5,96 (s,2H), 4,89 (d,1H), 4,73 (q,1H) 4,52-4,40 (m,2H), 4,24 (d,1H), 4,14 (dd,1H), 3,97 (d,1H), 3,78 (s,6H), 3,62-3,53 (m,2H), 3,47-3,41 (m,1H), 3,32 (dd,1H), 3,21 (dd,1H), 3,17-3,10 (m,1H), 3,04-2,97 (m,1H), 2,68 (d,1H,OH), 2,62 (d,1H,0H), 1,35 (d,3H).
- Massenspektrum (EI), m/e, 572, 1903 (M&spplus;). C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub1;&sub2; benötigt 572.1894. Beispiel 3 Etoposid-4'-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)äther (VIa)
- Man kühlte eine magnetisch gerührte Lösung von Diisopropylamin (0,48 g, 4,74 mmol) in trockenem THF (4 ml) unter Stickstoff auf -78ºC und gab mittels einer Spritze n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 2,6 ml, 4,16 mMol) zu. Man ließ die Mischung während 15 Minuten auf 0ºC erwärmen, kühlte erneut auf -78ºC und gab über eine Kanüle während 5 Minuten eine Lösung des picro-4m (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)säthers (480 mg, 0,655 mMol) in trockenem THF (10ml) langsam zu. Man rührte die erhaltene dunkelblaue Lösung 3 1/2 Stunden bei ca. -70ºC und gab während 3 Minuten eine Lösung von (1)-Weinsäure (1,10 g) in trockenem THF (12 ml) zu. Nach 5 Minuten bei -78ºC gab man Eisessig (2ml) zu und rührte die Mischung 10 Minuten bei -78ºC, behandelte mit CH&sub2;Cl&sub2; (4ml) und H&sub2;O (2ml) und ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit H&sub2;O (125 ml) verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml und dann 2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H&sub2;O (100 ml), 5%-igem wäßrigem Natriumbi-carbonat (100 ml), H&sub2;O (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Verdampfen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als 74:26-Mischung der cis (picro)- und trans- Laktonisomere (HPLC; 65:35 CH&sub3;OH/H&sub2;O; IBM C18-Säule). Präparative HPLC an Silicagel unter Verwendung von 4:96 CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl ergab 65,1 mg des reinen trans-Laktonisomers als farblosen Feststoff neben 200 mg des picro-Isomers. Daten für das trans-Isomer:
- IR (KBr) 1775, 1603, 1545, 1506, 1486, 1237, 1131, 1098, 1078, 763 cm&supmin;¹.
- 360 MHz 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,82 (d,2H,J=7,9Hz), 7,54-7,42 (m,3H), 6,82 (s1H), 6,55 (s,1H), 6,33 (s,2H), 5,99 (d,2H), 4,91 (d,1H,J=3,4Hz), 4,74 (q,1H,J=5,0Hz)), 4,66-4,63 (m,2H),4,43 (dd,1H), 4,24 (dd,1H), 4,16 (dd,1H,J=4,1) und l0,4Hz), 3,74 (m,1H), 3,66 (s,6H), 3,57 (m,1H), 3,43 (m,1H), 3,34-3,27 (m,3H), 2,90-2,80 (m,1H), 2,69 (br s,1H,OH), 2,43 (br s,1H,OH), 1,38 (d,3H,J=5,0Hz). Beispiel 4 4'-Demethoxyetoposid (IUa)
- Man kühlte eine magnetisch gerührte Lösung von Diisopropylamin (0,30 ml, 2,14 nMol) in trockenem THF (1 ml) unter Stickstoff auf -78ºC und gab mittels einer Spritze n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 1,25 ml, 2,00 mMol) zu. Man rührte die Mischung 5 Minuten bei -78ºC, erwärmte während 15 Minuten auf -20ºC, kühlte erneut auf -78ºC, gab langsam eine Lösung des picro-4'- Demethoxyetoposids (206,1 mg, 0,3599 mMol) in trockenem THF (2 ml) zu und spülte anschließend mit trockenem THF (1 ml), um die Zugabe zu vervollständigen. Man rührte die erhaltene hellgrüne Lösung 90 Minuten bei -70ºC und gab dann langsam über eine Kanüle ein Lösung von Eisessig (o,75 ml) in trockenem THF (1ml) zu der dunkelblauen Reaktionsmischung. Die erhaltene schwach gelbe Lösung wurde 5 Minuten bei -78ºC gerührt, während 15 Minuten auf 0ºC erwärmt und mit H&sub2;O (25 ml) verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 45 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H&sub2;O (20 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Verdampfen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt bls 73:27-Mischung der cis (picro)- und trans- Laktonisomere (HPLC; 65:35 H&sub2;O/CH&sub3;CN; C18-Säule; 14,3 min (picro) und 15,8 min (trans). Präparative DC unter Verwendung von 20 E.Merck 0,5 mm Silicagelplatten mit 5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 41,9 mg (21%) des reinen trans-Laktonisomer-Titelproduktes als farblosen Feststoff zusätzlich zu 116,0 mg (58%) des picro- Isomerausgangsmaterials, das erneut für weiteres 4'-Dehydroxyetoposid eingesetzt wurde. Daten für das Titelprodukt:
- IR (Br), 1777, 1597, 1485, 1233, 1206, 1158, 1039, 937, 701 cm&supmin;¹.
- 360 MHz ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6,77 (s,1H), 6,50 (s,1H), 6,27 (t,1H,J=2,1Hz), 6,18 (d,2H,J=2,1Hz), 5,95 (s,2H), 4,85 (d,1H,J=3,5Hz), 4,73 (q,1H,J=5,0Hz), 4,63 (d,1H,J=7,7Hz), 4,58 (d,1H,J=5,3Hz), 4,38 (dd,1H,J=9,1 und 10,3Hz), 4,21-4,13 (m,2H), 3,76-3,72 (m,1H), 3,71 (s,6H), 3,55 (m,1H), 3,42 (m,1H), 3,35-3,30 (m,2H), 3,24 (dd,1H,J=5,4 und 14,1Hz), 2,97-2,88 (m,1H), 2,66 (br s,1H,0H), 2,36 (br,s,1H,0H), 1,37 (d,3H,J=5,0Hz). Beispiel 5 4'-Dehydroxyetoposid
- Wenn man das Verfahren des Beispiels 2 wiederholt und den picro-Etoposid-4'-tetrazoläther durch eine äquivalente Menge des trans-Etoposid-4'-tetrazoläthers VIa ersetzt, erhält man das gewünschte 4'-Dehydroxyetoposid IVa.
- Nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 1 bis 5 erhält man, wenn man das Etoposidausgangsmaterial im Beispiel 1 durch eine äquivalente Menge Teniposid (R²=H; R¹=Thienyl) ersetzt, die entsprechenden Produkte der Formeln IV, V, VI und VII, worin R²=H und R¹=2-Thienyl.
- Nach den allgemeinen Verfahren der Beispiele 1 bis 5 erhält man, wenn man das Etoposidausgangsmaterial im Beispiel 1 durch eine äquivalente Menge der nachfolgend gezeigten Ausgangsmaterialien ersetzt, die entsprechenden Produkte der Formeln IV, V, VI und VII, worin R² und R¹ die unten für das Ausgangsmaterial I angegebenen Bedeutungen besitzen. Ausgangsmaterial Beispiel Nr. cyclopentyl Beispiel Nr. n-pentyl Beispiel Nr. 1-Naphthyl
Claims (15)
1. Verbindungen der Formel:
worin R² für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl,
Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkyl,
wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder
mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter
Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylamino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio,Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-
Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl
oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl stehen; oder R¹ und
R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden
sind, eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² für Wasserstoff
steht und R¹ für Methyl, Phenyl oder 2-Thienyl steht.
3.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für Wasserstoff und
R¹ für Methyl steht.
4. Zwischenprodukte der Formel:
worin R² für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl,
Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkyl,
wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder
mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter
Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylamino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio,Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-
Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl
oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl stehen; oder R¹ und
R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden
sind, eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden.
5. Zwischenprodukte nach Anspruch 4, worin R² für Wasserstoff
steht und R¹ für Methyl, Phenyl oder 2-Thienyl.
6. Zwischenprodukt nach Anspruch 4, worin R² für Wasserstoff
und R¹ für Methyl steht.
7. Zwischenprodukte der Formel:
worin R² für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl,
Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkyl,
wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder
mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter
Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylamino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio,Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-
Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl
oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl stehen; oder R¹ und
R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden
sind, eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden.
8. Zwischenprodukte nach Anspruch 7, worin R² für Wasserstoff
steht und R¹ für Methyl, Phenyl oder 2-Thienyl.
9. Zwischenprodukt nach Anspruch 7, worin R² für Wasserstoff
und R¹ für Methyl steht.
10. Zwischenprodukte der Formel
worin R² für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl,
Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkyl,
wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder
mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter
Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylainino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio,Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-
Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl
oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl stehen; oder R¹ und
R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden
sind, eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden.
11. Zwischenprodukte nach Anspruch 10, worin R² für Wasserstoff
und R¹ für Methyl, Phenyl order 2-Thienyl steht.
12. Zwischenprodukt nach Anspruch 10, worin R² für Wasserstoff
und R¹ für Methyl steht.
13. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis
3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur
Tumorinhibierung bei einem Säugetierwirt.
14. Antitumormittel, umfassend eine wirksame tumor-inhibierende
Menge einer Verbindung des Anspruchs 1 in einem
pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Verfahren zur Herstellung eines
4,-Dehydroxyepipodophyllotoxinderivates der Formel
worin R² für Wasserstoff steht und R¹ ausgewählt ist unter
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Furyl,
Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Aralkyl,
wobei die Aryl- und Aralkylringe gegebenenfalls einen oder
mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter
Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy, Cyano, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylamino, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, Mercapto, C&sub2;-C&sub4;-
Alkenoylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und Carbamoyl
oder R¹ und R² jeweils für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl stehen; oder R¹ und
R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden
sind, eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden, das die folgenden
Stufen umfaßt, wobei man
(a) eine Verbindung der Formel
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol in einem inerten
Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base zu einer
Verbindung der Formel :
worin R¹ und R² die oben angebenen Bedeutungen besitzen,
alkyliert; und entweder
(b) die Verbindung VII einer katalytischen Hydrierung zu
dem picro-Lacton-Zwischenprodukt der Formel
worin R¹ und R² die oben angebenen Bedeutungen besitzen,
unterwirft und anschließend die Verbindung V in einem
inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer
starken Base bei einer Temperatur izn Bereich von etwa
-78ºC bis -20ºC zur Reaktion bringt und dann mit Säure
quencht, wobei man das gewünschte Endprodukt der Formel IV
erhält, oder
(c) die Verbindung VII in einem inerten organischen
Lösungsmittel in Anwesenheit einer starken Base bei einer
Temperatur im Bereich von -78ºC bis -20ºC zur Reaktion
bringt und anschließend mit Säure quencht, wobei man den
trans-Lactonäther der Formel:
worin R¹ und R² die oben angebenen Bedeutungen besitzen,
erhält und anschließend die Verbindung VI einer
katalytischen Hydrierung zu dem gewünschten Endprodukt der
Formel IV unterwirft.
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