DE19516631A1 - Ungesättigte Taxan-Verbindungen - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Taxan-Derivate mit
Antitumor-Aktivität, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und
pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen
enthalten.
Zu der Taxan-Familie der Diterpene gehören Paclitaxel (in
einigen Publikationen auch Taxol genannt) das aus einem
Extrakt der Rinde von Taxus brevifolia L. isoliert und
charakterisiert wurde, und Cephalomannin (siehe J. Chem. Soc.
Chem. Comm. 102, 1979); weitere Taxan-Analoga sind ebenfalls
bekannt und wurden durch Halbsynthese ausgehend von 10-
Deacetylbaccatin III, das aus den Nadeln von Taxus baccata L.
extrahiert wurde (siehe Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93,
2325, 1971; Lovelle et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 31,
417, 1990), hergestellt.
Insbesondere Taxol ist ein sehr potentes Antikrebsmittel und
wird bereits mit Erfolg bei der Behandlung von Platin
resistentem Eierstockkrebs angewendet. Nichtsdestotrotz
besteht ein anhaltendes Bedürfnis nach noch potenteren
Verbindungen mit dem breitest möglichen Wirkungsspektrum bei
verschiedenen Krebstypen.
Die vorliegende Erfindung stellt Taxan-Derivate zur
Verfügung, die an den 6-7-Positionen des Taxan-Skeletts
(Taxolnumerierung) modifiziert sind. Insbesondere stellt die
Erfindung 2′-epi-Taxan-Derivate der Formel Ia zur Verfügung:
worin R₁ OR oder R darstellt, wobei R C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₅-
Alkenyl oder C₆-C₁₀-Aryl ist und R₂ H oder Ac (CH₃CO)
darstellt. Die Hydroxy-Gruppe an der 2′-Position befindet
sich in β-Konfiguration.
Die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen können geradkettige oder
verzweigte Gruppen sein. Eine C₁-C₅-Alkyl-Gruppe kann Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl
sein. Eine C₂-C₅-Alkenyl-Gruppe kann Ethenyl, Propenyl, 1-
Methyl-1-propenyl oder Butenyl sein. Eine C₆-C₁₀-Aryl-Gruppe
kann Phenyl oder Naphthyl, beispielsweise α-Naphthyl oder β-
Naphthyl sein. Vorzugsweise stellt R₁ Phenyl, tert-Butoxy (t-
ButO), 1-Methyl-1-propenyl oder n-Pentyl dar. Eine bevorzugte
erfindungsgemäße Verbindung ist 7-Deoxy-taxol-6-en.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur
Herstellung von Taxan-Derivaten der Formel Ia und deren
Epimeren in der 2′-Position zur Verfügung. Strukturen mit der
Formel Ia können nämlich durch ein Eliminierungsverfahren aus
einem Taxan-Derivat mit einer geeigneten Abgangsgruppe in 7-
Position (wie Triflat, Mesylat etc.) und mit einer geeigneten
Schutzgruppe in 2′-Position (wie z. B. der Acetyl-Gruppe)
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine
Antitumor-Aktivität.
Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung eines Taxan-Derivats der Formel I
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, wobei das Verfahren
die Ausführung einer Eliminierungsreaktion bei einem
geschützten Taxan-Derivat der Formel II:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, R₃ eine
Abgangsgruppe ist und R₄ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist,
wodurch das erwähnte Taxan-Derivat mit der Formel I gebildet
wird, in dem die 2′-Hydroxy-Gruppe die erwähnte Hydroxy-
Schutzgruppe R₄ trägt; und die Ausführung der folgenden
Schritte in beliebiger Reihenfolge umfaßt:
- a) Trennung der resultierenden Isomere, die in α- und β- Konfiguration an der 2′-Position vorliegen; und
- b) Entfernung der erwähnten Hydroxy-Schutzgruppe R₄.
Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
der Formel Ia durch Abtrennung des gewünschten Isomers mit
der β-Konfiguration erhalten.
Die Abgangsgruppe R₃ kann daher eine CH₃SO₂O-, CF₃SO₂O- oder
eine andere geeignete Abgangsgruppe sein. R₄ kann Ac,
-OCOCH₂Ph, -OCOCH₂CH=CH₂, (i-Pr)₃Si-, t-BuMe₂Si-, t-BuPh₂Si-
oder eine andere geeignete Hydroxy-Schutzgruppe sein. Die
Wellenlinie bedeutet, daß die mit der 7-Position der Taxan-
Struktur verbundene R₃-Gruppe in α- oder β-Konfiguration
vorliegen kann.
Die Eliminierungsrekation wird typischerweise durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit einer Base ausgeführt. Die
Eliminierungsreaktion kann somit in Gegenwart einer Base wie
MeSM, MN₃, MCN, M₂CO₃, AcOM etc. ausgeführt werden (worin M
ein Alkalimetall wie Na oder K darstellt), und zwar entweder
in einem geeigneten polaren, aprotischen organischen
Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, CH₃CN
etc. oder unter Phasentransferkatalyse-Bedingungen in
Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes (z. B. n-Bu₄NHSO₄)
und in einem apolaren organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol,
Benzol, Methylenchlorid, Chloroform etc.). Die
Reaktionstemperatur kann von 0 bis 120°C, beispielsweise von
0 bis 30°C variieren.
Die Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe R₄ kann unter
Standardbedingungen wie durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse
oder durch Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid für
Silyl-Gruppen ausgeführt werden. Wenn die Schutzgruppe Ac
ist, kann sie durch Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat in
MeOH : H₂O als Reaktionsmedium oder mit Diethylamin in
Methanol entfernt werden. Die Entfernung der Hydroxy-
Schutzgruppe R₄ ergibt eine Verbindung der Formel I. Die
Trennung der Isomere, die an der 2′-Position in α- und β-
Konfiguration vorliegen, kann analog zu bekannten Verfahren
ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Trennung nach der
Entfernung der R4-Schutzgruppe ausgeführt. Die Trennung kann
mittels Flüssigchromatographie, vorzugsweise auf Silicagel
ausgeführt werden.
Taxan-Derivate der Formel II, in denen R₃ entweder CH₃SO₂O-
oder CF₃SO₂O- in (L-Konfiguration ist, sind neu und bilden
einen Teil der Erfindung.
Diese erfindungsgemäßen Taxan-Derivate können durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel III:
worin R₁, R₂ und R₄ wie oben definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel IV:
CX₃SO₂-Y (IV)
worin X H oder F ist und Y eine Abgangsgruppe ist, erhalten
werden. Die Abgangsgruppe Y kann Halogen (z. B. Cl) oder
-OSO₂CX₃ oder eine andere geeignete Abgangsgruppe sein.
Verbindungen der Formel II können im allgemeinen durch
Umsetzung von Verbindungen der Formel III, die die Hydroxy-
Gruppe in 7-Position in α- oder β-Konfiguration enthalten,
und IV in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin,
Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin etc.) in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, das Pyridin selbst,
CH₃CN oder CH₂Cl₂ etc. sein kann, erhalten werden. Die
Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis 70°C
variieren. Die Reaktionszeit kann von 1 bis 12 h variieren.
Verbindungen der Formel III sind praktisch Taxan-Derivate mit
einer 2′-Hydroxy-Schutzgruppe. Mehrere Beispiele sind bereits
in der Literatur bekannt. Beispielsweise ist die Verbindung
der Formel III, in der R₁ Phenyl ist, R₂ und R₄ beide Ac sind
und die 7-OH-Gruppe in β-Konfiguration vorliegt (d. h. 2′-
Acetyltaxol) in Bioch. Bioph. Res. Comm. 124, 329 (1984)
beschrieben. Die Verbindung der Formel III, in der R₁ Phenyl
ist, R₂ Ac ist, R₄ -OCOCH₂Ph ist und die 7-OH-Konfiguration β
ist, wird in Tetrah. 49, 2805 (1993) und die selbe Verbindung
mit α-Konfiguration der 7-OH-Gruppe wird in Tetrah. Lett. 34,
6845 (1993) erwähnt.
Analog können die Verbindungen der Formel III, in denen R₁
Phenyl ist, R₂ und R₄ beide Ac sind und 7-OH-Konfiguration α
ist (d. h. 2′-Acetyl-7-epitaxol) ausgehend von dem bereits
literaturbekannten 7-Epitaxol (siehe J. Nat. Prod. 49, 665-9
(1986)) erhalten werden. Weitere Verbindungen der Formel III
sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte
Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, siehe
z. B. WO-A-9323389.
Die cytotoxische Aktivität der Verbindungen wurde bei der
B16-F10 Mausmelanom-Zellinie, die auf Taxol ansprach, und bei
der UV2237 Mausfibrosarcom-Zellinie, die weniger stark auf
Taxol ansprach, ausgewertet (A). Die Wirkungsweise der
Verbindung wurde auch mit dem Tubulin-Aufbau-Abbau-Assay im
Vergleich zu Taxol getestet (B).
Exponentiell wachsende B16-F10 Mausmelanom-Zellen wurden in
RPMI 1640 Medium, das mit 10% hitze-inaktiviertem fötalen
Kälberserum und 2 mM Glutamin ergänzt war, in
24-Kavitätenplatten (Costar) ausgesät (2 × 10⁴/ml).
Exponentiell wachsende UV2237 Mausfibrosarcom-Zellen wurden
in E-MEM-Medium mit nichtessentiellen Aminosäuren und Na
pyruvat, ergänzt mit 1% Vitaminen, 2 mM Glutamin und 10%
hitze-inaktiviertem fötalen Kälberserum, in 24
Kavitätenplatten (Costar) ausgesät (2 × 10⁴/ml). Kalibrierte
Konzentrationen der getesteten Verbindungen wurden
unmittelbar nach dem Ausbringen zugegeben.
Die Inhibierung des Zellwachstums wurde durch Zählung der
Zellen mit einem Coulter-Zähler nach 24 h Inkubation
ausgewertet. Für jede getestete Verbindungskonzentration
wurden 3-fach-Kulturen verwendet. Die vermehrungshemmende
Aktivität der getesteten Verbindungen wurde aus den Dosis-
Response-Kurven berechnet und als IC₅₀ ausgedrückt (Dosis,
die eine 50%ige Zellwachstumsinhibierung in den behandelten
Kulturen relativ zu unbehandelten Kontrollen verursachte).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Kälberhirntubulin wurde durch zwei Aufbau-Abbauzyklen
hergestellt (Shelanski M. L., Gaskin F. und Cantor C. R.,
Proc., Natl. Acad. Sci. USA 70, 765-768, 1973) und in
flüssigem Stickstoff in MAB (0,1 M MES, 2,5 mM EGTA, 0,5 mM
MgSO₄, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM DTT pH 6,4) aufbewahrt. Alle
Experimente wurden mit Protein ausgeführt, das weniger als
4 Wochen aufbewahrt worden war. Vor jedem Experiment wurde
das Tubulin 30 min bei 4°C gehalten. Der Aufbau wurde durch
die Methode von Gaskin et al. (Gaskin F., Cantor C. R. and
Shelanski M. L., J. Molec. Biol. 89, 737-758, 1974)
mitverfolgt.
Die Küvette (1 cm optische Länge), die Tubulin (1 mg/ml) und
1 mM GTP enthielt, wurde auf 37°C erwärmt und kontinuierliche
Trübungsmessungen bei 340 nm mit einem Perkin-Elmer 557
Doppelwellenlängen-Doppelstrahlspektrophotometer, das mit
einem automatischen Schreiber und einer thermostatisch
regulierten Probenkammer ausgerüstet war, durchgeführt. Nach
30 min wurden 4 mM CaCl₂ zugegeben und die Depolymerisation
10 min lang als Trübungsverringerung gemessen. In
regelmäßigen Intervallen von 15 min wurden kalibrierte Dosen
der Testverbindungen zugegeben und die Variationen bei der
Trübung aufgezeichnet. Die Daten werden als prozentuale
Repolymerisation, die durch die getesteten Verbindungen
induziert wurde, ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
Die Taxan-Derivate mit den Formel Ia und II sind somit
Antitumormittel. Ein Mensch oder Tier, der/das an einem Tumor
leidet, kann somit durch ein Verfahren behandelt werden, das
die Verabreichung einer wirksamen Menge eines
erfindungsgemäßen Taxan-Derivats der Formel Ia oder II
umfaßt. Dadurch kann der Zustand des Menschen oder Tiers
verbessert werden.
Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind
Sarkome, Carcinome, Lymphome, Neuroblastome, Melanome,
Myelome, Wilms-Tumore, Leukämien und Adenocarcinome. Die
Taxan-Derivate der Formel Ia und II können zur Behandlung von
Eierstockkrebs, beispielsweise Platin-resistentem
Eierstockkrebs, metastatischem Brustkrebs, nicht
kleinzelligem Lungenkrebs und Kopf- und Nackenkrebs verwendet
werden.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße
Verbindung der Formel Ia oder II und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt. Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung wird gewöhnlich nach
herkömmlichen Methoden hergestellt und in pharmazeutisch
geeigneter Form verabreicht.
Die Verabreichung kann auf eine beliebige der akzeptierten
Weisen zur Verabreichung von Antitumormitteln durchgeführt
werden, beispielsweise als intravenöse, intramuskuläre oder
subkutane Injektion oder topische Applikation. Zur
systemischen Injektion kann die Wirkverbindung beispielsweise
in einem Vehikel aus polyoxyethyliertem Castoröl (Cremaphor
EL) 50% und Ethanol 50% gelöst und dann mit 5%iger
Glucose-Lösung auf die gewünschte Konzentration oder mit
anderen pharmazeutisch geeigneten Trägern verdünnt werden.
Die verabreichte Menge der Wirkverbindung hängt vom
behandelten Patienten, beispielsweise Alter, Gewicht und
Geschlecht und der Schwere des Befalls ab. Die
Verabreichungsmethode hängt von der Beurteilung des
verschreibenden Arztes ab. Eine geeignete Dosierung für eine
durchschnittliche 70 kg schwere Person kann im Bereich von
etwa 0,01 g bis etwa 1 g/Tag liegen.
Die folgenden Beispiel erläutern die Erfindung, sollen sie
aber nicht beschränken. 7-Epitaxol wurde nach einem
Literaturverfahren (Tetrah. Lett. 34, 6845, 1993)
hergestellt.
539 mg (0,631 mmol) 7-Epitaxol in Pyridin (4 ml) unter
Stickstoff wurden mit Essigsäureanhydrid (295 µl, 3,13 mmol)
bei 0°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 1 h
gerührt, dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit
1 N HCl, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, und dann über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft, was 539 mg (95%) der Titelverbindung als weißen
kristallinen Feststoff ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,14 (s, 3H, CH₃-16), 1,18 (s, 3H),
CH₃-17), 1,67 (s, 3H, CH₃-19), 1,77 (s, 1H), OH-1), 1,90 (d,
J = 1,2 Hz, 3H, CH₃-18), 2,14, 2,19 (zwei Singuletts, 6H,
CH₃CO-2′ + CH₃CO-10), 2,0 - 2,4 (m, 4H, CH₂-14 + CH₂-6), 2,54
(s, 3H, CH₃CO-4), 3,71 (ddd, J = 11,7 Hz, J = 5,0 Hz, J =
2,0 Hz, 1H, H-7), 3,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-3), 4,39 (s, 2H,
CH₂-20), 4,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H, OH-7), 4,94 (dd, J = 3,5
Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-5), 5,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H, H-2′),
5,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-2), 5,98 (dd, J = 3,2 Hz,
J = 9,4 Hz, 1H, H-3′), 6,22 (m, 1H, H-13), 6,82 (s, 1H,
H-10), 6,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH), 7,3-8,2 (m, 15H,
3 Ph).
Zu einer Lösung von 404 mg (0,451 mmol) 2′-Acetyl-7-epitaxol
in Pyridin (6 ml) unter Stickstoff wurden
Dimethylaminopyridin (55 mg, 0,45 mmol) und tropfenweise bei
0°C Methansulfonylchlorid (882 µl, 11,39 mmol) gegeben. Die
Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur kommen und
erwärmte sie dann 18 h auf 50°C. Die Reaktionsmischung wurde
in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die
organische Phase einmal mit 1N HCl und dann mit
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Rohmischung wurde
durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluent: n-
Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, was 298 mg (68%)
Titelverbindung als weißen Feststoff ergab. 42,5 mg (11%)
Ausgangsmaterial wurden wiedergewonnen.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,16 (s, 3H, CH₃-16), 1,20 (s, 3H,
CH₃-17), 1,77 (s, 3H, CH₃-19), 2,01 (d, J = 1,2 Hz, 3H,
CH₃-18), 2,15, 2,19 (zwei Singuletts, 6H, CH₃CO-2 +
CH₃CO-10), 2,1-2,3 (m, 2H, CH-14 + CH-6), 2,49 (s, 3H,
CH₃CO-4), 2,51 (dd, J = 15,2 Hz, J = 9,4 Hz, 1H, CH-14), 3,08
(ddd, J = 16,4 Hz, J = 9,1 Hz, J = 2,9 Hz, 1H, CH-6), 3,25
(s, 3H, CH₃SO₂-), 4,9 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-3), 4,33, 4,54
(zwei Dubletts, J = 8,5 Hz, 2H, CH₂-20), 4,70 (dd,
J = 2,9 Hz, J = 2,9 Hz, 1H, H-7), 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, J =
9,1 Hz, 1H, H-5), 5,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H, H-2′), 5,76 (d,
J = 7,3 Hz, 1H, H-2), 6,01 (dd, J = 2,9 Hz, J = 9,4 Hz, 1H,
H-3′), 6,25 (m, 1H, H-13), 6,49 (s, 1H, H-10), 6,88 (d,
J = 9,4 Hz, 1H, NH), 7,3-8,2 (m, 15H, 3 Ph).
Zu einer Lösung von 2′-Acetyl-7-epimethansulfonyltaxol
(391 mg, 0,127 mmol) unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid
(8 ml) wurde Natriumazid (330 mg, 5,075 mmol) gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde bei etwa 90°C 5 h gerührt und dann
mit Wasser und Ethylacetat behandelt. Die organische Phase
wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Die Rohmischung wurde durch
Chromatographie über Silicagel (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat =
1/1) gereinigt, was 128 mg (36%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,14 (s, 3H, CH₃-16), 1,24 (s, 3H,
CH₃-17), 1,85 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH₃-18), 1,87 (s, 3H,
CH₃-19), 2,14, 2,22 (zwei Singuletts, 6H, CH₃CO-2′ +
CH₃CO-10), 2,1-2,5 (m, 2H, CH₂-14), 2,44 (s, 3H, CH₃CO-4),
4,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H, H-3), 4,32, 4,44 (zwei Dubletts,
J = 8,5 Hz, 2H, CH₂-20), 5,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H, H-5), 5,51
(d, J = 3,1 Hz, 1H, H-2′), 5,86 (m, 2H, H-2 + H-7), 5,95 (dd,
J = 3,1 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-3′), 6,07 (dd, J = 5,6 Hz, J =
10,0 Hz, 1H, H-6), 6,23 (m, 2H, H-13 + H-10), 6,89 (d,
J = 9,1 Hz, 1H, NH), 7,3-8,2 (m, 15H, 3 Ph).
Zu einer Suspension von 2′-Acetyl-7-deoxy-taxol-6-en (21 mg,
0,024 mmol) in MeOH : H₂O = 9 : 1 (5 ml) wurde
Natriumhydrogencarbonat (5 mg, 0,059 mmol) gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und
dann 24 h bei 0°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit
Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische
Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wurde durch
Chromatographie über Silicagel (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat =
1/2) gereinigt, was 9,5 mg (47%) Titelverbindung ergab.
Rf ∼ 0,29 (n-Hexan/Ethylacetat = 1/1)
FAB-MS: m/z 834, [M-H]⁻
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,15 (s, 3H, CH₃-16), 1,24 (s, 3H, CH₃-17), 1,69 (d, J = 1,5 Hz, 3H, CH₃-18), 1,87 (s, 3H, CH₃-19), 2,23 (s, 3H, CH₃CO-10), 2,2-2,5 (m, 2H, CH₂-14), 2,39 (s, 3H, CH₃CO-4), 3,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H, OH-2′), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-3), 4,33, 4,43 (zwei Dubletts, J = 8,5 Hz, 2H, CH₂-20), 4,78 (dd, J = 4,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, H-2′), 5,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H, H-5), 5,80 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1H, H-3′), 5,84 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-2), 5,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H) H-7), 6,06 (dd, J = 10,0 Hz, J = 5,6 Hz, 1H, H-6), 6,20 (m, 2H, H-10 + H-13), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 7,2-8,2 (m, 15H, 3 Ph).
Rf ∼ 0,29 (n-Hexan/Ethylacetat = 1/1)
FAB-MS: m/z 834, [M-H]⁻
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,15 (s, 3H, CH₃-16), 1,24 (s, 3H, CH₃-17), 1,69 (d, J = 1,5 Hz, 3H, CH₃-18), 1,87 (s, 3H, CH₃-19), 2,23 (s, 3H, CH₃CO-10), 2,2-2,5 (m, 2H, CH₂-14), 2,39 (s, 3H, CH₃CO-4), 3,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H, OH-2′), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-3), 4,33, 4,43 (zwei Dubletts, J = 8,5 Hz, 2H, CH₂-20), 4,78 (dd, J = 4,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, H-2′), 5,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H, H-5), 5,80 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1H, H-3′), 5,84 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-2), 5,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H) H-7), 6,06 (dd, J = 10,0 Hz, J = 5,6 Hz, 1H, H-6), 6,20 (m, 2H, H-10 + H-13), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 7,2-8,2 (m, 15H, 3 Ph).
2′-Acetyl-7-deoxy-taxol-6-en (139 mg, 0,155 mmol) wurde in
einer Mischung aus Methanol (10 ml) und Methylenchlorid
(1,5 ml) gelöst. Eine 1%ige methanolische Diethylamin-Lösung
wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur
1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml)
gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 30 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser
gewaschen, konzentriert und durch präparative Silicagel-DC
gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat 1 : 1 eluiert wurde.
7-Deoxy-taxol-6-en (78 mg, 60% Ausbeute) und das polarere
7-Deoxy-2′-epi-taxol-6-en (21 mg, 15% Ausbeute) wurden
erhalten.
Rf ∼ 0,18 (n-Hexan/Ethylacetat = 1/1)
FAB-MS: m/z 834, [M-H]⁻
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,12 (s, 3H, 16), 1,19 (s, 3H, 17), 1,49 (d, J = 1,2 Hz, 3H, 18), 1,79 (s, 1H, OH-1), 1,84 (s, 1H, 19), 2,1-2,3 (m, 2H, CH₂-14), 2,21 (s, 3H, CH₃CO-10), 2,42 (3,3H, CH₃CO-4), 3,44 (bs, 1H, OH-2′), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H, 3), 4,27, 4,43 (zwei Dubletts, J = 7,9 Hz, 2H, CH₂-20), 4,87 (d, J = 3,7, 1H, 2′), 5,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H, 5), 5,75 (dd, J = 3,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H, 3′), 5,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H, 2), 5,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H, 7), 6,07 (dd, J = 9,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1H, 6), 6,09 (m, 1H, 13), 6,16 (s, 1H, 10), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH-4′), 7,2-8,2 (m, 15 H, 3-⌀).
Rf ∼ 0,18 (n-Hexan/Ethylacetat = 1/1)
FAB-MS: m/z 834, [M-H]⁻
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,12 (s, 3H, 16), 1,19 (s, 3H, 17), 1,49 (d, J = 1,2 Hz, 3H, 18), 1,79 (s, 1H, OH-1), 1,84 (s, 1H, 19), 2,1-2,3 (m, 2H, CH₂-14), 2,21 (s, 3H, CH₃CO-10), 2,42 (3,3H, CH₃CO-4), 3,44 (bs, 1H, OH-2′), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H, 3), 4,27, 4,43 (zwei Dubletts, J = 7,9 Hz, 2H, CH₂-20), 4,87 (d, J = 3,7, 1H, 2′), 5,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H, 5), 5,75 (dd, J = 3,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H, 3′), 5,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H, 2), 5,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H, 7), 6,07 (dd, J = 9,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1H, 6), 6,09 (m, 1H, 13), 6,16 (s, 1H, 10), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH-4′), 7,2-8,2 (m, 15 H, 3-⌀).
Claims (9)
1. Taxan-Derivate mit der Formel Ia:
worin R₁ OR oder R darstellt, wobei R C₁-C₅-Alkyl,
C₂-C₅-Alkenyl oder C₆-C₁₀-Aryl ist und R₂ H oder CH₃CO
darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R₁ Phenyl, tert-
Butoxy, 1-Methyl-1-propenyl oder n-Pentyl darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, und zwar 2′-epi-7-deoxy
taxol-6-en.
4. Verfahren zur Herstellung eines Taxan-Derivats der
Formel I:
umfassend die Ausführung einer Eliminierungsreaktion bei
einem geschützten Taxan-Derivat der Formel II:
worin R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, R₃
eine Abgangsgruppe ist und R₄ eine Hydroxy-Schutzgruppe
ist, wodurch das Taxan-Derivat der Formel I gebildet
wird, bei dem die 2′-Hydroxy-Gruppe die erwähnte
Hydroxy-Schutzgruppe R₄ trägt; und Ausführung der
folgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge:
- a) Trennung der resultierenden Isomere, die an der 2′-Position in α- und β-Konfiguration vorliegen; und
- b) Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe R₄.
5. Taxan-Derivat der Formel II, gemäß Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet, daß
R₃ CH₃SO₂O oder CF₃SO₂O in α-Konfiguration ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines Taxan-Derivats der
Formel II gemäß Anspruch 5, umfassend die Umsetzung
einer Verbindung der Formel III:
worin R₁, R₂ und R₄ wie in Anspruch 4 definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel IV:CX₃SO₂-Y (IV)worin X H oder F ist und Y eine Abgangsgruppe ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff
eine Verbindung der Formel Ia oder II gemäß Anspruch 1
oder 5 und ein pharmazeutisch annehmbares
Verdünnungsmittel und/oder einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
8. Verbindung der Formel Ia oder II gemäß Anspruch 1 oder 5
zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des
menschlichen oder tierischen Körpers.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8 zur Verwendung als
Antitumormittel.
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country | Link |
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DE (1) | DE19516631A1 (de) |
GB (2) | GB9409131D0 (de) |
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WO1998022451A1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives taxol |
WO2001007040A1 (fr) * | 1999-07-28 | 2001-02-01 | Kobe Natural Products & Chemicals Co., Ltd. | Agents anticancereux surmontant la multiresistance et leur procede d'obtention |
WO2003087078A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Natural Pharmaceuticals, Inc. | Selective acylation of secondary hydroxyl groups |
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MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
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1995
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- 1995-05-09 JP JP7110678A patent/JPH07304761A/ja active Pending
- 1995-05-09 GB GB9509353A patent/GB2289277B/en not_active Expired - Fee Related
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GB2289277A (en) | 1995-11-15 |
ITMI950872A1 (it) | 1996-10-28 |
GB9509353D0 (en) | 1995-06-28 |
JPH07304761A (ja) | 1995-11-21 |
GB2289277B (en) | 1998-08-19 |
GB9409131D0 (en) | 1994-06-29 |
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8141 | Disposal/no request for examination | ||
8170 | Reinstatement of the former position | ||
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |