ITMI950872A1 - Composti insaturi del taxano - Google Patents
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Abstract
Derivato insaturo del taxanoDerivati del taxano modificati nelle posizioni 6-7 dello scheletro del derivato del taxano (numerazione del taxolo), di formula Ia: (FORMULA Ia) in cui R1 rappresenta OR oppure R, in cui R è alchile C1-5,_alchenile C2-5, e R2 rappresenta H oppure CH3CO; detti derivati sono dotati di attività antitumorale. Si rivendica pure un procedimento per la preparazione di composti di formula Ia e dei loro epimeri nella posizione 2'.
Description
"COMPOSTI INSATURI DEL TAXANO"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a derivati del taxano dotati di attività antitumorale, ad un procedimento per la loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche che li contengono.
La famiglia di diterpeni del taxano comprende il Paclitaxel (denominato pure taxolo in varie pubblicazioni), isolato e caratterizzato da un estratto di corteccia di Taxus brevifolia L., e Cefalomannina (vedi J. Chem. Soc. Chem. Comm. 102, 1979); sono pure noti altri analoghi del taxano e sono stati preparati per semisintesi partendo da 10-deacetil baccatina III, estratta dagli aghi di Taxus baccata L. (vedi Wani e altri, J. Am. Chem. Soc.
93, 2325, 1971; Lovelle e altri, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 31, 417, 1990).
In particolare, il taxolo è un farmaco anticancro molto potente ed è già utilizzato con successo nel trattamento del cancro delle ovaie resistente al platino. Tuttavia vi è una continua necessità per composti più potenti aventi lo spettro più ampio possibile di attività su vari tipi di cancro.
La presente invenzione provvede derivati del taxano modificati nelle posizioni 6-7 dello scheletro del taxano (numerazione del taxolo) Più specialmente, l'invenzione provvede derivati di 2'epi taxano di formula la:
la
in cui rappresenta OR oppure R, in cui R è un alchile C]^ , un alchenile C2-5 oppure un arile C6-10 e R2 rappresenta H oppure Ac (CH3C0). Il gruppo ossidrilico in posizione 2' ha la configurazione β.
I gruppi alchilico ed alchenilico possono avere catena lineare oppure catena ramificata. Il gruppo alchilico può essere metile, etile, n-propile, isopropile, n-bufile, terz-butile o n-pentile. Un gruppo alchenilico C2-5 può essere etenile, propellile, 1-metil-l-propenile o butenile. Il gruppo arilico C6-10 può essere fenile o naftile, per esempio (X-naftile o β-naftile. Preferibilmente, R-L rappresenta fenile, terzbutossile (t-ButO), 1-metil-lpropenile o n-pentile. Un composto preferito dell'invenzione è il 7-deossi-taxol-6-ene.
La presente invenzione provvede pure un procedimento per la preparazione di derivati del taxano di formula la e dei loro epimeri nella posizione 2'. In effetti strutture di formula la possono essere ottenute mediante un procedimento di eliminazione da un derivato del taxano con un opportuno gruppo attivo nella posizione 7 (come triflato,.mesilato, ecc.) e con un- opportuno gruppo protettore nella posizione 2' (come un gruppo acetilico).
I composti di formula I sono dotati di attività antitumorale .
Per conseguenza, la presente invenzione provvede un procedimento per la preparazione di un derivato del taxano di formula I
I in cui R1# R2 hanno il significato precedentemente indicato, il procedimento comprendente la realizzazione di una reazione di eliminazione su un derivato protetto del taxano di formula II:
3
II
in cui R-L e R2 hanno il significato precedentemente indicato, R3 è un gruppo attivo ed R4 è un gruppo ossidrilico protettore, in modo da formare detto derivato taxanico di formula I in cui il gruppo 2'-ossidrile porta un gruppo protettore ossidrilico R4; e realizzare le seguenti fasi in ordine qualsiasi:
a) separare gli isomeri ottenuti che sono in configurazione a e β nella posizione 2’; e
b) rimuovere detto gruppo idrossi-protettore R4.
Pàrti'colarmènte, i composti di formula la secondo la presente invenzione vengono ottenuti separando l'isomero desiderato nella configurazione β.
Il gruppo attivo R3 può quindi essere CH3S020-, CF3S02C>-, oppure un altro gruppo attivo adatto. R4 può essere Ac, -OCOCH2Ph, -OCOCH2CH=CH2, (i-Pr)3Si-, t-BuMe2Si-, t-BuPh2Si, oppure un altro gruppo idrossi-protettore adatto. La linea ondulata indica che il gruppo R3 collegato nella posizione 7 della struttura del taxano può avere la configurazione a oppure β.
La reazione di eliminazione viene tipicamente realizzata facendo reagire un composto di formula II con una base. La reazione di eliminazione può così essere effettuata in presenza di una base come MeSM, MN3, MCN, M2C03, AcOM, ecc. (in cui M rappresenta un metallo alcalino come sodio o potassio sia in un solvente organico aprotico polare opportuno come dimetilformammide, dimetilsolfossido, CH3CN, ecc. oppure in condizioni catalitiche di trasferimento di fase in presenza di un sale di ammonio quaternario (per esempio n-Bu4NHS04) ed in un solvente organico apolare (per esempio toluene, benzene, cloruro di metilene, cloroformio, ecc.) . La temperatura di reazione può variare tra 0°C e 120°C, per esempio tra 0 e 30°C.
L'eliminazione del gruppo protettore dell'ossidrile R4 può essere realizzata in condizioni standard come idrolisi o idrogenolisi, oppure utilizzando fluoruro di tetrabutilammonio per i gruppi sililici. Quando il gruppo protettore è Ac, questo può essere allontanato mediante trattamento con bicarbonato di sodio in metanolo:acqua come mezzo di reazione, oppure con dietilammina in metanolo. La rimozione del gruppo idrossi-protettore R4 porta a composti di formula I. La separazione degli isomeri che sono a e β nella posizione 2' può essere effettuata in modo analogo con procedimenti noti. Preferibilmente, la separazione viene realizzata dopo l'eliminazione del gruppo protettore R4. La separazione può venire effettuata per mezzo di cromatografia a liquido, preferibilmente su silicagel.
I derivati del taxano di formula II, in cui R3 è CH3SO20- oppure CF3S020-, nella configurazione a, sono nuovi e costituiscono parte dell'invenzione.
Tali derivati taxanici secondo 1'invenzione possono essere ottenuti facendo reagire un composto di formula III:
III in cui Rly R2 e R4 hanno il significato indicato in precedenza, con un composto di formula IV:
CX3SO2-Y IV in cui X è H oppure F ed Y è un gruppo attivo. Il gruppo attivo Y può essere un alogeno (per esempio cloro) oppure -0S02CX3 oppure un altro gruppo attivo adatto.
I composti di formula II in effetti possono essere generalmente ottenuti facendo reagire composti di formula III aventi il gruppo ossidrilico nella posizione 7 nella configurazione a oppure β, e IV in presenza di una base (per esempio piridina, dimetilamminopiridina, diisopropiletilammina, ecc.) in un solvente organico adatto che può essere la stessa piridina, CH3CN, CH2C12, ecc. La temperatura di reazione può variare tra la temperatura ambiente e 70°C. Il tempo di reazione può variare tra 1 e 12 ore .
I composti di formula III sono praticamente derivati del taxano con un gruppo protettore 21-ossidrile. Vari esempi sono già noti nella letteratura. Per esempio, il composto di formula III in cui R3 è fenile, R2 e R4 sono ambedue Ac e la configurazione 7-OH è β (cioè 2'-acetiltaxolo) è descritto in Bioch. Bioph. Res. Comm. 124, 329 (1984). Il composto di formula III in cui R-L è fenile, R2 è Ac, R4 è -OCOCH2Ph e la configurazione 7-OH è β, è riportato in Tetrah. 49, 2805 (1993) e lo stesso composto in cui la configurazione 7-OH è oc è riportato in Tetrah. Lett. 34, 6845 (1993).
Analogamente, il composto di formula III in cui R4 è fenile, R2 e R4 sono ambedue Ac e la configurazione 7-OH è a (cioè 2'-acetil-7-epitaxolo) può essere ottenuta partendo dal 7-epitaxolo già noto in letteratura (vedi J. Nat. Prod. 49, 665-9 (1986)) . Altri composti di formula III sono composti noti o possono venire preparati con metodi noti partendo da composti noti, vedi per esempio W09323389-A.
Attività biologica
L'attività citotossica dei composti è stata valutata su una linea cellulare di melanoma murino B16-F10, che ha mostrato di rispondere al taxolo, e su una linea cellulare di fibrosarcoma murino UV2237 che è meno sensibile al taxolo (A). Il modo di azione del composto è stato pure trovato con il saggio di formazione e decomposizione in confronto col taxolo (B).
(A) Saggio della sensibilità al farmaco in vitro Cellule di melanoma murino B16-F10 a sviluppo esponenziale sono state inseminate (2xl04/ml) in mezzo RPMI 1640 additivato con siero fetale bovino inattivato termicamente al 10%, e glutammina 2 mM in piastre a 24 pozzetti (Costar). Le cellule di fibrosarcoma murino UV2237 a sviluppo esponenziale sono state inseminate (2xl04/ml) in mezzo E-MEM con amminoacidi non essenziali e piruvato sodico, additivato con l'l% di vitamine, glutammina 2 mM e 10% di siero fetale bovino inattivato termicamente in piastre a 24 pozzetti (Costar). Immediatamente dopo l'inseminazione si aggiungono concentrazioni progressivamente crescenti dei composti da provare.
L'inibizione dello sviluppo cellulare viene valutato mediante conteggio delle cellule con un contatore Coultér dopo 24 ore di incubazione. Per ciascuna concentrazione di composto provato si impiegano culture in triplo. L'attività antiproliferativa dei composti provati è stata calcolata dalle curve di risposta di dose ed espressa come IC50 (dose che provoca il 50% di inibizione dello sviluppo cellulare nelle culture trattate, rispetto ai controlli non trattati). I risultati sono riportati nella Tabella I.
(B) Saggio di formazione e decomposizione di microtubuli
Si prepara tubulina di cervello bovino mediante due cicli di formazione e decomposizione (Shelanski M.L., Gaskin F. e Cantor C.R., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 70, 765-768, 1973) e si conserva in azoto liquido in MAB (MES 0,1 M, EGTA 2,5 mM, MgS04 0,5 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 0,1 mM, pH 6,4). Tutte le prove sono state effettuate su proteine conservate per meno di 4 settimane. Prima di ciascuna prova, la tubulina è stata mantenuta per 30 minuti a 4°C. La formazione è stata controllata con il procedimento di Gaskin e altri (Gaskin F., Cantor C.R. e Shelanski M.L., J. Molec. Biol. 89, 737-758. 1974).
La cuvette (strato di 1 cm) contenente tubulina (1 mg/ml) e GTP 1 mM viene portata a 37°C quindi si effettuano misure continue di torbidità a 340 nm su uno spettrofotometro Perkin-Elmer 557 a doppia lunghezza d'onda e doppio raggio, dotato di registratore automatico e camera del campione termostartizzata. Dopo 30 minuti si aggiunge cloruro di calcio 4 mM e si misura la depolimerizzazione per 10 minuti con la diminuzione della torbidità. Ad intervalli regolari di 15 minuti si aggiungono dosi progressive dei composti di prova valutando le variazioni della torbidità. I dati sono espressi come percentuali di ripolimerizzazione indotta dai composti di prova. I risultati sono riportati nella Tabella I.
Tabe]la 1
I derivati taxanici di formula la e II sono quindi agenti antitumorali. Un uomo o un animale affetto da tumore può quindi essere trattato con un procedimento che comprende la somministrazione di una quantità efficace di un derivato taxanico di formula la oppure II secondo l'invenzione. La condizione dell'uomo o dell'animale può così essere migliorata.
Esempi di tumori che possono venire trattati sono sarcomi, carcinomi, linfomi, neuroblastomi, melanomi, mielomi, tumori di Wilms, leucemie e adenocarcinomi. I derivati taxanici di formula la e II possono venire usati per trattare il tumore delle ovaie, per esempio il tumore delle ovaie resistente al platino, il tumore metastatico del seno, il tumore del polmone a cellula non piccola, e tumori della testa e del collo.
L'invenzione provvede pure una composizione farmaceutica che comprende, come ingrediente attivo, un composto di formula la oppure II secondo 11invenzione ed un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile. La composizione dell'invenzione viene normalmente preparata secondo metodi convenzionali e viene somministrata in forma farmaceuticamente adatta .
La somministrazione può essere fatta in uno qualsiasi dei modi accettati per la somministrazione di agenti antitumorali, come mediante iniezione intravenosa, intramuscolare o sottocutanea oppure applicazione topica. Per iniezione sistemica il composto attivo può essere, per esempio, disciolto in un veicolo costituito da olio di ricino poliossietilato (Cremaphor EL) al 50% ed etanolo al 50%, quindi diluito con soluzione di glucosio al 5% fino alla concentrazione desiderata, oppure con altri veicoli farmaceuticamente adatti.
La quantità del composto attivo somministrata dipende dal soggetto trattato, per esempio dall'età, peso e sesso; e dalla gravità della malattia. Il procedimento di somministrazione dipende dal giudizio di prescrizione del medico. Una dose adatta per un peso medio di 70 kg può variare tra circa 0,01 g e circa 1 g per giorno.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione ma non intendono limitarla. Il 7-epitaxolo è stato preparato secondo un procedimento della letteratura (Tetrah. Lett. 34, 6845, 1993).
Esemplo 1
2'-acetil-7-epitaxolo
539 mg (0,631 mmoli) di 7-epitaxolo in piridina (4 mi) sotto azoto, vengono trattati con anidride acetica (295 μΐ, 3,13 mmoli) a 0°C. La miscela di reazione viene agitata a 0°C per 1 ora, quindi versata in acqua ghiacciata ed estratta due volte con acetato di etile. La fase organica viene lavata una volta con acido cloridrico e con IN, una volta con soluzione salina e quindi essiccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sottovuoto, ottenendo 539 mg (95%) del composto del titolo in forma di solido bianco cristallino.
2'-acetil-7-epi-metansulfon.iItaxolo
Ad una soluzione di 404 mg (0,451 mmoli) di 2'-acetil-7-epitaxolo in 6 mi di piridina, sotto azoto, si aggiunge dimetilamminopiridina (55 mg, 0,45 mmoli) e, goccia a goccia a 0°C, cloruro di metansulfonile (882μ1, 11,39 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata riscaldare a temperatura ambiente e quindi viene riscaldata a 50°C per 18 ore. La miscela di reazione viene colata in acqua ghiacciata, estratta con acetato di etile, la fase organica viene lavata una volta con acido cloridrico IN, quindi con soluzione salina ed essiccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sottovuoto. La miscela grezza viene purificata mediante flash cromatografia su silicagel (eluenternesano/acetato di etile = 1/1) raccogliendo 298 mg (68%) del composto del titolo in forma di solido bianco. 42,5 mg (11%) del materiale di partenza sono stati recuperati.
2 ’ -acet i 1 -7-deossi-taxol-6-ene
Ad una soluzione di 2'-acetil-7-epimetansulfoniltaxolo {391 mg, 0,127 mmoli) sotto azoto, in 8 mi di N,N-dimetilformammide, si aggiungono 330 mg (5,075 mmoli) di sodio azide. La miscela di reazione viene agitata a circa 90°C per 5 ore, quindi trattata con acqua ed acetato di etile. La fase organica viene lavata due volte con acqua, una volta con soluzione salina, essiccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sottovuoto. La miscela grezza viene purificata mediante cromatografia su silicagel (eluente:n-esano/acetato di etile = 1/1), raccogliendo 128 mg (36%) del composto del titolo.
Esempio 4
7-deossi-taxol-6-ene
Ad una sospensione di 2'-acetil-7-deossi-taxol-6-ene (21 mg, 0,024 mmoli) in metanolo:acqua=9:1 (5 mi), si aggiungono 5 mg (0,059 mmoli) di bicarbonato di sodio. La miscela di reazione viene agitata per 3 ore a temperatura ambiente e quindi mantenuta per 24 ore a 0°C. La miscela di reazione viene diluita con acqua, estratta con acetato di etile, la fase organica viene lavata con acqua, soluzione salina ed essiccata su solfato di sodio. Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia su silicagel (eluente:n-esano/acetato di etile = 1/2) raccogliendo 9,5 mg (47%) di prodotto del titolo.
Rf ~ 0,29 (n-esano/acetato di etile = 1/1)
Esempio 5
7-deossi-2'-epi-taxol-6-ene
2'-acetil-7-deossi-taxol-6-ene (139 mg, 0,155 mmoli) viene disciolto in una miscela di metanolo (10 mi) e cloruro di metilene (1,5 mi). Si aggiunge una soluzione metanolica all'1% di dietilammina e la miscela di reazione si agita a temperatura ambiente per un'ora.
La miscela di reazione si versa in 100 mi di acqua e si estrae con cloruro di metilene (3 x 30 mi).
Gli strati organici riuniti vengono lavati con acqua, concentrati e purificati su cromatografia a strato sottile preparativa di silicagel, eluendo con esano/acetato di etile 1:1.
Si ottiene 7-deossi-taxol-6-ene (78 mg, resa 60%) ed il più polare 7-deossi-2'-epi-taxol-6-ene (mg 21, 15% di resa).
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivato del taxano di formula la: la in cui R-L rappresenta OR oppure R, in cui R è un alchile C·^ , un alchenile C2-5 oppure un arile C6-10 e R2 rappresenta H oppure CH3CO.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R-L rappresenta fenile, terz-butossile, 1-metil-lpropenile o n-pentile.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1, che è 2'-epi-7-deossi-taxol-6-ene.
- 4. Procedimento per la preparazione di un derivato taxanico di formula I I il procedimento comprendente la realizzazione di una reazione di eliminazione su un derivato protetto del taxano di formula II II in cui R3 e R2 hanno il significato indicato nella rivendicazione 1, R3 è un gruppo attivo ed R4 è un gruppo ossidrile-protettore, in modo da formare detto derivato taxanico di formula I, in cui il gruppo 2'-ossidrile è dotato di detto gruppo protettore dell'ossidrile R4; e realizzare le seguenti fasi in ordine qualsiasi: a) separare gli isomeri risultanti che sono nella configurazione a e β nella posizione 2'; e b) eliminare detto gruppo R4 di protezione del-1'ossidrile.
- 5. Derivato del~taxano ~di formula II secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che R3 è CH3S020 oppure CF3S020 nella configurazione a.
- 6. Procedimento per la preparazione di un derivato del taxano di formula II secondo la rivendicazione 5, detto procedimento comprendente il far reagire un composto di formula III: III in cui R1# R2 e R4 hanno il significato indicato nella rivendicazione 4, con un composto di formula IV: IV in cui X è H oppure F ed Y è un gruppo attivo.
- 7. Composizione farmaceutica che comprende, come ingrediente attivo, un composto di formula la oppure II secondo la rivendicazione 1 o 5, ed un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 8. Composto di formula la oppure II secondo la rivendicazione 1 o 5, per l'uso in un procedimento di trattamento- del corpo umano o animale terapia .
- 9. Composto secondo la rivendicazione 8, uso come agente antitumorale.
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