DE60203740T2

DE60203740T2 - Luminacine analoge und deren verwendung

Info

Publication number: DE60203740T2
Application number: DE60203740T
Authority: DE
Inventors: Frank Fang; Charles Johannes; Ye Yao; Xiaojie Zhu (Jeff)
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: DE60203740D1; JP2005519889A; EP1458702A1; US20080249320A1; WO2003057685A1; EP1458702B1; JP4443228B2; US7642284B2; AU2002359762A1; ATE293107T1; US20050228039A1

Description

Prioritätsanspruch
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Patentanmeldung Seriennummer 60/343,678, eingereicht am 28. Dezember 2001, deren gesamter Inhalt durch die Inbezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen ist.
Hintergrund der Erfindung
Luminacine sind neue Angiogenese-Inhibitoren, isoliert aus der Fermentationsbrühe eines Actinomycetenstammes, bezeichnet als Streptomyces sp. Mer-VD1207 (Naruse et al., The Journal of Antibiotics, 2000, Bd. 53, Nr. 6, 579–590). Es wurden 14 aktive Komponenten isoliert, deren Strukturen unten gezeigt sind.
Die Luminacin-Komponenten wurden in einem Rattenaortablutgefäßbildungs (RATF)-Modell untersucht und es wurde gezeigt, daß sie die Blutgefäßbildung und -verzweigung ohne Abnahme der Anzahl an migrierenden Zellen inhibieren (Wakabayashi et al., The Journal of Antibiotics, 2000, Bd. 53, Nr. 6, 591–596). Diese Aktivität wurde in einem anderen Angiogenese-Modell unter Verwendung von menschlichen endothelialen Nabelvenenzellen (HUVEC) bestätigt. Die inhibitorischen Aktivitäten gegenüber der Blutgefäßbildung (RATF-Modell und TF-Modell) und die Endothelialzellenproliferation lassen den Schluß zu, daß diese Verbindungen Angiogenese-Inhibitoren darstellen. Von Molekülen, die identisch oder eng verwandt zu C₁ und C₂ sind, wurde ebenfalls berichtet, daß sie Aktivitäten hinsichtlich der Immunsuppression (Suzuki et al., Kokai Tokkyo Koho, 1983, 116, 686) und hinsichtlich der Erhöhung der Aufnahme von Lipoprotein von niedriger Dichte (LDL) zeigen (Hamaguchi et al., Kokai, Tokkyo Koho, 1994, 228, 144). Die Beziehung dieser Aktivitäten zu der Angiogenese-Aktivität, falls überhaupt eine Beziehung vorliegt, ist noch nachzuweisen.
Das sich in letzter Zeit entwickelnde Gebiet der Angiogenese-Inhibitoren verfügt über enorme Anwendungen bei der Behandlung vieler unheilbarer Erkrankungen wie Krebs. Daher haben diese Arten von Verbindungen das Potential, die moderne Medizin signifikant zu beeinflussen. Dementsprechend hat die gezeigte Fähigkeit der Luminacine, die Angiogenese zu inhibieren, das Interesse geweckt, die biologische und pharmakologische Aktivität von Luminacinen und Analoga davon weiter zu erforschen. Selbstverständlich bleibt ein Bedarf zur Entwicklung von praktischen synthetischen Methodiken, um den therapeutischen Effekt einer Vielzahl neuer Luminacin-Analoga zugänglich zu machen und zu untersuchen, insbesondere solcher Analoga, die durch Modifikation des natürlichen Produkts unzugänglich sind. Es wäre auch von besonderem Interesse neue Verbindungen zu entwickeln, die ein günstiges therapeutisches Profil in vivo zeigen (zum Beispiel solche, die sicher und wirksam sind, während sie die Stabilität in biologischen Medien beibehalten).
Zusammenfassung der Erfindung
Wie oben ausgeführt, verbleibt ein Bedarf zur Entwicklung neuer therapeutischer Mittel und Mittel, die bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, die mit der Angiogenese-Aktivität verbunden sind. Die vorliegende Verbindung stellt neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit,
und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, wie vorliegend allgemein und in Unterklassen beschrieben, wobei die Verbindungen als Angiogenese-Inhibitoren nützlich sind und daher zum Beispiel zur Behandlung von Angiogeneseverwandten Erkrankungen, einschließlich zum Beispiel Krebs oder proliferativen Erkrankungen, nützlich sind.
Beschreibung von bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
In Kenntnis des Bedarfs daran, neue und wirksame Krebstherapien zu entwickeln, stellt die vorliegende Erfindung neue synthetische Methodiken bereit, die den Zugang zu Luminacin-Analoga ermöglichen, die eine breite biologische und pharmakologische Aktivität aufweisen. In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Luminacin-Verbindungen bereit, wie es in der vorliegenden Beschreibung im Detail beschrieben ist, die eine starke anti-Angiogenese- Aktivität zeigen. Daher sind die Verbindungen der Erfindung und pharmakologische Zusammensetzungen davon als Angiogenese-Inhibitoren zur Behandlung von Krebs nützlich.
1) Allgemeine Beschreibung von Verbindungen der Erfindung
Die Verbindungen der Erfindung schließen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ein, wie unten weiter definiert:
und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon,
worin n für 0, 1 oder 2 steht,
R₁ Wasserstoff oder eine aliphatische Einheit, eine heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder Heteroaryleinheit ist,
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder, zusammen genommen, -Ooder -(CH₂)_q sein können, worin q für 1, 2 oder 3 steht,
R₄ Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR' oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist,
wobei Rⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist,
R₅ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR'' oder für eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht,
wobei Rⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist oder R₁ und R₅ zusammen genommen eine cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Einheit mit 6 bis 12 Atomen bilden können,
R₆ für Wasserstoff oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryl-Einheit steht,
R₇ für Wasserstoff, Nydroxyl, geschütztes Hydroxyl, OR''' oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht;
wobei Rⁱⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist,
R₈ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR^iv steht,
wobei R^iv eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist,
R₉ für Wasserstoff, -CF₃, -CHO, Imin, Hydiazon, Oxim, Carbonsäure, Carbonsäureester, Acylhalogenid, Keton, Amid, Acetal, Anhydrid, Dihalogenid, Epoxid, Nitril oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht,
R₁₀ Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist,
R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl oder OR^v oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit stehen oder zusammen genommen -(C=O)- sein können,
wobei R^v eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, und R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheif stehen,
wobei jede der vorstehenden aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, cyclisch oder acyclisch, geradkettig oder verzweigt sein kann, und jede der vorstehenden Aryl- und Heteroaryleinheiten substituiert oder unsubstituiert sein kann.
In bestimmten Ausführungsformen von unmittelbar oberhalb beschriebenen Verbindungen und Verbindungen, die in bestimmten Klassen und Unterklassen in der vorliegenden Beschreibung beschrieben werden, treten die folgenden Gruppen wie definiert nicht gleichzeitig auf:
R₄, R₅, R₈ und R₁₀ sind Hydroxyl, R₁₃ und R₁₄ sind Methyl, R₂ und R₃ werden zusammen genommen, um ein Epoxid zu bilden, n ist 1 und:

(i) R₁ ist Methyl, R₉ ist Wasserstoff, (R₁₁, R₁₂) ist (=O) und R₆ ist Ethyl oder Isopropyl,
(ii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, (R₁₁, R₁₂) ist (OMe, H) und R₆ ist Ethyl, Propyl oder Isopropyl,
(iii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, Propyl oder isopropyl,
(iv) R₁ ist Methyl, R₉ ist COCH₃, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, und
(v) R₁ ist Ethyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl.

In bestimmten Ausführungsformen definiert die vorliegende Erfindung bestimmte Klassen von Verbindungen, die von besonderem Interesse sind. Beispielsweise schließt eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse solche Verbindungen ein, in denen n für 1 steht und die Verbindung die Struktur aufweist:
worin R₁-R₁₄ wie zuvor definiert sind.
Eine andere Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus Verbindungen, in denen R₁₀ für OH steht und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
worin R₁-R₉, R₁₁-R₁₄ und n wie oben definiert sind.
Eine andere Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus Verbindungen, in denen R₁₄ für Aryl steht und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
worin R₁-R₁₃ und n wie oben definiert sind.
Eine andere Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus Verbindungen, in denen R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden und die Verbindung die Struktur aufweist:
worin R₁, R₁-R₁₄ und n wie oben definiert sind.
Eine andere Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus Verbindungen, in denen R₄ für Hydroxyl steht und die Verbindung die Struktur aufweist:
worin R₁-R₃, R₅-R₁₄ und n wie oben definiert sind.
Eine Anzahl wichtiger Unterklassen jeder der vorhergehenden Klassen verdient eine gesonderte Erwähnung; diese Unterklassen schließen Unterklassen der vorerwähnten Klassen ein, in denen:

i) R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, worin der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, linear oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann;
ii) R₂ und R₃ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder, wenn sie zusammen genommen werden, bilden sie eine Cyclopropyleinheit oder ein Epoxid;
iii) R₄ ist Hydroxyl;
iv) R₅ ist Hydroxyl oder Niederalkoxyl, worin der Alkoxylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann;
v) R₆ ist Niederakyl, worin der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, linear oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann;
vi) R₇ ist Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl oder Niederalkoxyl, worin die Alkyl- und Alkoxylsubstituenten substituiert oder unsubstituiert, linear oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein können;
vii) R₈ ist Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl;
viii) R₉ ist R₉-CNO oder -CH₂OR^vi i, worin R^vi Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine aliphatische Einheit ist, worin die aliphatische Einheit substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann;
ix) R₁₀ Hydroxyl ist;
x) R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkoxyl sind, worin der Alkoxylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann;
xi) R₁₃ und R₁₄ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, worin der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin der Arylsubstituent substituiert oder unsubstituiert sein kann; und/oder
xi) R₅ Hydroxyl oder Niederalkoxyl ist, R₆ Niederalkyl ist, R₇ Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl oder Niederalkoxyl ist, R₈ Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist, R₉ -CNO oder -CH₂OR^vi ist, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkoxyl sind und R₁₃ Niederalkyl ist, worin R^vi Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, wobei jede der vorstehenden Alkyleinheiten, Alkoxyleinheiten, aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann.

Die folgenden Strukturen veranschaulichen einige beispielhafte Typen von Verbindungen dieser Klassen. Zusätzliche Verbindungen werden in der vorliegenden beispielhaften Veranschaulichung beschrieben. Andere Verbindungen der Erfindung werden für den Leser leicht offensichtlich:
Wie es der Leser richtig einschätzen wird, schließen Verbindungen von besonderem Interesse unter anderen Verbindungen solche ein, die die Attribute einer oder mehrerer der oben genannten Unterklassen teilen. Einige dieser Unterklassen sind durch die folgenden Sorten von Verbindungen veranschaulicht:
I) Verbindungen der Formel (und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon):
worin n für 0, 1 oder 2 steht;
R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder, wenn sie zusammen genommen werden, eine Cyclopropyleinheit oder ein Epoxid bilden;
R₄ Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist;
R₅ Hydroxyl oder Niederalkoxyl ist;
R₆ Niederalkyl ist;
R₇ Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl oder Niederalkoxyl ist;
R₈ Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist;
R₉ für -CHO oder -CH₂OR^vi steht, worin R^vi Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine aliphatische Einheit ist;
R₁₀ Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkoxyl sind; und
R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl sind;
wobei jede der vorerwähnten Alkyl-, Alkoxyl- und aliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, cyclisch oder acyclisch, linear oder verzweigt sein können und wobei jede der vorerwähnten Aryleinheiten substituiert oder unsubstituiert sein kann.
II) Verbindungen der Formel (und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon):
worin R₁ für Wasserstoff oder eine aliphatische Einheit, eine heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder Heteroaryleinheit steht;
R₅ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht,
worin Rⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist oder worin R₁ und R₅ zusammen genommen eine cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Einheit mit 6 bis 12 Atomen bilden können;
R₆ für Wasserstoff oder eine aliphatische oder heteroaliphatische, Aryl- oder Heteroaryleinheit steht,
R₇ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, ORⁱⁱⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht,
worin R''' eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist,
R₈ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR^iv steht,
worin R''' eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist,
R₉ für Wasserstoff, -CF₃, -CHO, Imin, Hydrazon, Oxim, Carbonsäure, Carbonsäureester, Acylhalogenid, Keton, Amid, Acetal, Anhydrid, Dihalogenid, Epoxid, Nitril oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht,
R₁₀ Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist,
R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl oder OR^v oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit stehen oder zusammen genommen -(C=O)- sein können,
worin R^v eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist;
R₁₃ davon unabhängig für Wasserstoff oder eine aliphatische Einheit, eine heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit steht; und
Ar Aryl ist;
wobei jede der vorangehenden aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, cyclisch oder acyclisch, geradkettig oder verzweigt sein kann und wobei jede der vorerwähnten Aryl- und Heteroaryleinheiten substituiert oder unsubstituiert sein kann.
III) Verbindungen der Formel (und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon):
worin R₁ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
R₅ für Hydroxyl oder Niederalkoxyl steht;
R₆ für Niederalkyl steht;
R₇ für Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl oder Niederalkoxyl steht;
R₈ für Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl steht;
R₉ für -CNO oder -CH₂OR^vi steht,
worin R^vi für Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niederalkoxyl stehen;
R₁₃ für Niederalkyl steht; und
Ar für Aryl steht;
wobei jede der vorerwähnten Alkyleinheiten, Alkoxyleinheiten, aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, linear oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann.
Einige der zuvor erwähnten Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen und können daher in verschieden isomeren Formen auftreten, z. B. als Stereoisomere und/oder Diastereomere. Daher können die erfinderischen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon in der Form eines individuellen Enantiomeren, Diastereomeren oder geometrischen Isomeren vorliegen oder sie können in Form einer Mischung von Stereoisomeren vorliegen. In bestimmten Ausführungsformen sind die Verbindungen der Erfindung enantiomerenreine Verbindungen. In bestimmten anderen Ausführungsformen werden Mischungen von Stereoisomeren oder Diastereomeren bereit gestellt.
Des weiteren können bestimmte Verbindungen, wie in der vorliegenden Beschreibung beschrieben, eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, die entweder als Z- oder E-Isomer vorliegen können, sofern es nicht anderweitig angegeben ist. Die Erfindung umfaßt zusätzlich die Verbindungen als individuelle Isomere, die im wesentlichen frei von anderen Isomeren sind und alternativ dazu als Mischungen verschiedener isomere vorliegen, z. B. als razemische Mischungen von Stereoisomeren. Zusätzlich zu den oben erwähnten Verbindungen als solche umfaßt diese Erfindung auch pharmazeutisch verträgliche Derivate dieser Verbindungen und Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung und ein oder mehr pharmazeutisch verträglicher Trägerstoffe oder Additive umfassen.
Verbindungen dieser Erfindung können durch Kristallisation einer Verbindung der Formel (I) unter unterschiedlichen Bedingungen hergestellt werden und sie können als ein Polymorph oder eine Kombination von Polymorphen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorliegen, die einen Teil dieser Erfindung ausmachen. Beispielsweise können unterschiedliche Polymorphe identifiziert und/oder hergestellt werden unter Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel oder unterschiedlicher Mischungen von Lösungsmitteln zur Rekristallisation; durch Durchführung von Kristallisationen bei unterschiedlichen Temperaturen; oder durch Einsatz unterschiedlicher Arten der Kühlung, die im Bereich einer sehr schnellen bis zu einer sehr langsamen Kühlung während der Kristallisationen liegen kann. Polymorphe können auch durch erhitzen oder Schmelzen der Verbindung, gefolgt von einer graduellen oder schnellen Kühlung erhalten werden. Das Vorliegen von Polymorphen kann durch Festphasen-NMR-Spektroskopie, durch IR-Spektroskopie, durch Differential-Scanning-Kalorimetrie, durch Pulver-Röntgendiffraktiometrie und/oder anderer Techniken bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher die erfinderischen Verbindungen, deren Derivate, deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, deren pharmazeutisch verträgliche Solvate und pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen, die diese enthalten.
2) Verbindungen und Definitionen
Wie oben erläutert, stellt diese Erfindung neue Verbindungen mit einem Bereich von biologischen Eigenschaften bereit. Die Verbindungen dieser Erfindung weisen biologische Aktivitäten auf, die für die Behandlung von erkrankungen und anderen Störungen relevant sind, wie z. B. proliferative erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krebs. Allgemeiner ausgedrückt sind die Verbindungen bei der Regulation der Angiogenese nützlich.
Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen. solche Verbindungen, die oben spezifisch erwähnt und in der vorliegenden Beschreibung beschrieben sind und teilweise durch die verschiedenen Klassen, Untergruppen und Spezies, die an anderer Stelle der vorliegenden Beschreibung offenbart sind, veranschaulicht werden.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutisch verträgliche Derivate der erfinderischen Verbindungen und Verfahren zur Behandlung eines Subjekts unter Verwendung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen davon, oder irgendeines von diesen in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, bereit. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Derivat", wie er vorliegend verwendet wird, bezeichnet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, jeden pharmazeutisch verträglichen Ester oder ein Salz eines solchen Esters, einer solchen Verbindung oder irgendeines anderen Addukts oder Derivats, das, nach Verabreichung an einen Patienten (direkt oder indirekt) eine Verbindung, wie sie anderweitig in der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist oder ein Metabolit oder einen Rest davon bereitstellen kann. Pharmazeutisch verträgliche Derivate schließen daher unter anderem Pro-Drugs ein. Ein Pro-Drug ist ein Derivat einer Verbindung, üblicherweise mit signifikant verminderter pharmakologischer Aktivität, die eine zusätzliche Einheit enthält, die der Entfernung in vivo zugänglich ist und so das Stammmolekül als die pharmakologisch aktive Spezies liefert. Ein Beispiel eines Pro-Drugs ist ein Ester, der in vivo gespalten wird, um eine Verbindung von Interesse zu liefern. Pro-Drugs einer Vielzahl von Verbindungen und Materialien und Verfahren zur Derivitasierung der Stammverbindungen zur erzeugung der Pro-Drugs sind bekannt und können auf die vorliegende Erfindung adaptiert werden. Bestimmte beispielhafte pharmazeutische Zusammensetzungen und pharmazeutisch verträglich Derivate werden unten detaillierter diskutiert werden.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie Definitionen von spezifischen funktionellen Gruppen werden ebenfalls unten detailliert beschrieben. Für die vorliegende Erfindung werden die chemischen Elemente gemäß dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbuch der Chemie und Physik, 75. Auflage, Innendeckel, identifiziert und spezifische funktionelle Gruppen sind im Allgemeinen wie darin beschrieben definiert. Darüber hinaus sind allgemeine Prinzipien der organischen Chemie und spezifische funktionelle Einheiten und Reaktivitäten in „Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999 beschrieben. Die gesamten Inhalte davon sind durch die Inbezugnahme in die vorliegende Beschreibung mit aufgenommen. Ferner wird der Durchschnittsfachmann erkennen, daß die synthetischen Verfahren, wie sie vorliegend beschrieben werden, eine Vielzahl von Schutzgruppen nutzen. Mit der Bezeichnung „Schutzgruppe", wie vorliegend verwendet, wird ausgedrückt, daß eine bestimmte funktionelle Einheit, z. B. O, S oder N temporär blockiert wird, so daß eine Reaktion selektiv an einem anderen Reaktionsort in einer multifunktionellen Verbindung durchgeführt werden kann. In bevorzugten Ausführungsformen reagiert eine Schutzgruppe selektiv in guter Ausbeute, um ein geschütztes Substrat zu ergeben, das bei der in Aussicht genommenen Reaktion stabil ist. Die Schutzgruppe muß selektiv in guter Ausbeute durch leicht verfügbare, bevorzugte nichttoxische Reagenzien entfernt werden, die die anderen funktionellen Gruppen nicht angreifen. Die Schutzgruppe bildet ein leicht abtrennbares Derivat (mehr bevorzugt ohne Bildung neuer stereogener Zentren) und die Schutzgruppe weist ein Minimum zusätzlicher Funktionalitäten auf, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden. Wie in der vorliegenden Beschreibung im Detail angegeben, können Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- und Kohlenstoff-Schutzgruppen eingesetzt werden. Beispielsweise können in bestimmten Ausführungsformen, wie vorliegend im Detail angegeben, bestimmte beispielhafte Sauerstoff-Schutzgruppen eingesetzt werden. Diese Sauerstoff-Schutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylether, substituierte Methylether (z. B. MOM (Methoxyethylether), MTM (Methylthiomethylether), BOM (Benzyloxymethylether), PMBM (p-Methoxybenzyloxymethylether), um einige zu nennen), substituierte Ethylether, substituierte Benzylether, Silylether (z. B. TMS (Trimethylsilylether), TES (Triethylsilylether), TIPS (Triisopropylsilylether), TBDMS (t-Butyldimethylsilylether), Tribenzylsilylether, TBDPS (t-ßutyldiphenylsilylether), um einige zu nennen), Ester (z. B. Formiat, Acetat, Benzoat (Bz), Trifluoracetat, Dichloracetat, um einige zu nennen), Carbonate, cyclische Acetale und Ketale. In bestimmten anderen beispielhaften Ausführungsformen werden Stickstoffschutzgruppen verwendet. Diese Stickstoffschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Carbamate (einschließlich Methyl-, Ethyl- und substituierten Ethyl-Carbamate (z. B. Troc), um einige zu nennen), Amide, cyclische Imid-Derivate, N-Alkyl- und N-Arylamine, Iminderivate und Enaminderivate, um einige zu nennen. Bestimmte andere beispielhafte Schutzgruppen sind in der vorliegenden Beschreibung im Detail angegeben, es ist jedoch zu erkennen, daß es nicht beabsichtigt ist, die vorliegende Erfindung auf diese Schutzgruppen zu beschränken. Vielmehr kann eine Vielzahl zusätzlicher äquivalenter Schutzgruppen unter Verwendung der oben genannten Kriterien identifiziert und in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Darüber hinaus ist eine Vielzahl von Schutzgruppen in „Schutzgruppen in der organischen Synthese", 3. Auflage, Greene, T. W. und Wuts, P. G., Editoren, John Wiley & Sons, New York, 1999, beschrieben, dessen gesamter Inhalt durch die Inbezugnahme in die vorliegende Beschreibung mit aufgenommen ist.
Es ist verständlich, daß die Verbindungen, wie sie in der vorliegenden Beschreibung beschrieben werden, mit jeder Anzahl von Substituenten oder funktionellen Einheiten substituiert sein können. Im allgemeinen bezeichnet der Ausdruck „substituiert", ob der Ausdruck „optional" vorangestellt ist oder nicht, und Substituenten, die in Formeln dieser Erfindung enthalten sind, den Ersatz von Wasserstoffradikalen in einer gegebenen Struktur durch das Radikal eines spezifischen Substituenten. Wenn mehr als eine Position in irgendeiner angegebenen Struktur mit mehr als einem Substituenten, ausgewählt aus einer spezifischen Gruppe, substituiert sein kann, so kann der Substituent in jeder Position entweder gleich oder verschieden sein. Die Bezeichnung „substituiert", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll alle zulässigen Substituenten von organischen Verbindungen einschließen. In einem breiten Aspekt schließen die zulässigen Substituenten acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht-aromatische Substituenten von organischen Verbindungen ein. Für die Zwecke dieser Erfindung können Heteroatome, wie z. B. Stickstoff Wasserstoffsubstituenten und/oder jede Art von zulässigen Substituenten von organischen Verbindungen, wie sie vorliegend beschrieben sind, umfassen, die die Valenzen des Heteroatoms absättigen. Darüber hinaus soll die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch die zulässigen Substituenten von organischen Verbindungen beschränkt sein. Kombinationen von Substituenten und Variablen, die durch diese Erfindung in Aussicht genommen werden sind bevorzugt solche, die in der Bildung von stabilen Verbindungen resultieren, die bei der Behandlung von z. B. proliferativen erkrankungen nützlich sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krebs. Die Bezeichnung „stabil", wie sie irr der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet bevorzugt Verbindungen, die eine hinreichende Stabilität besitzen, um die Herstellung zu ermöglichen und die die Integrität der Verbindung über einen hinreichenden Zeitraum aufrechterhalten, um detektiert zu werden und bevorzugt über einen Zeitraum stabil sind, um für die in der vorliegenden Beschreibung im Detail angegebenen Zwecke nützlich zu sein.
Die Bezeichnung „aliphatisch" wie sie vorliegend verwendet wird, schließt sowohl gesättigte und ungesättigte, geradkettige (d. h. unverzweigte), verzweigte, cyclische oder polycyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe ein, die optional mit einer funktionellen Gruppe oder mehreren funktionellen Gruppen substituiert sein können. Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß die Bezeichnung „aliphatisch" in der vorliegenden Beschreibung beabsichtigt Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, und Cycloalkinyleinheiten einzuschließen, ohne darauf beschränkt zu sein. Daher umfaßt die Bezeichnung „Alkyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, geradkettige, verzweigte und cyclische Alkylgruppen. Eine analoge Konvention wird auf andere generische Bezeichnungen wie z. B. „Alkenyl", „Alkinyl" und ähnliches angewendet. Darüber hinaus umfassen die Bezeichnungen „Alkyl", „Alkenyl", „Alkinyl" und ähnliches, wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, sowohl substituierte und unsubstituierte Gruppen. In bestimmten Ausführungsformen wird die Bezeichnung „Niederalkyl", wie vorliegend verwendet, benutzt, um solche Alkylgruppen anzugeben (cyclisch, acyclisch, substituiert, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt), die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
In bestimmten Ausführungsformen enthalten die in der Erfindung verwendeten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen 1-20 aliphatische Kohlenstoffatome. In bestimmten anderen Ausführungsformen enthalten die in der Erfindung verwendeten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen 1-10 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthalten die in der Erfindung verwendeten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen 1-8 Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthalten die in der Erfindung verwendeten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen 1-6 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthalten die in der Erfindung verwendeten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome: Beispielhafte aliphatische Gruppen umfassen daher, sind aber nicht beschränkt auf; z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, -CH₂-Cyclopropyl-, Allyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Cyclobutyl-, -CH₂-Cyclobutyl-, n-Pentyl-, sec-Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Cyclopentyl-, -CH₂-Cyclopentyl-n-, Hexyl-, Cyclohexyl-, -CH₂-Cyclohexyl-Einheiten und ähnliches, die wiederum einen Substituenten oder mehrere Substituenten tragen können. Die Alkenylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf z. B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und ähnliches. Repräsentative Alkinylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ethinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Propinyl und ähnliches.
Die Bezeichnung „Alkoxyl" (oder „Alkyloxyl") oder „Thioalkyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Alkygruppe wie zuvor definiert, die über ein Sauerstoffatom oder über ein Schwefelatom an die Stammoleküleinheit gebunden ist. In bestimmten Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-20 aliphatische Kohlenstoffatome. In bestimmten anderen Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-10 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthält die in der Erfindung verwendete Alkylgruppe 1-8 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-6 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-4 aliphatische Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkoxylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy. Beispiele von Thioalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und ähnliches.
Die Bezeichnung „Alkylamino" bezeichnet eine Gruppe, die die Struktur -NHR' aufweist, worin R' für Alkyl steht, wie in der vorliegenden Beschreibung definiert. Die Bezeichnung „Dialkylamino" bezeichnet eine Gruppe die die Struktur -N(R¹)₂ aufweist, worin R¹ für Alkyl steht, wie in der vorliegenden Beschreibung definiert. Die Bezeichnung „Aminoalkyl" bezeichnet eine Gruppe, die die Struktur NN₂R'- aufweist, worin R' für Alkyl steht, wie in der vorliegenden Beschreibung definiert. In bestimmten Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-20 aliphatische Kohlenstoffatome. In bestimmten anderen Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-10 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthält die in der Erfindung verwendete Alkylgruppe 1-8 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-6 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren anderen Ausführungsformen enthält die Alkylgruppe 1-4 aliphatische Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkylaminogruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylamino, Ethylamino, iso-Propylamino und ähnliches.
Einige Beispiele von Substituenten der oben beschriebenen aliphatische (und anderen) Einheiten von Verbindungen der Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Substituenten von der Art aliphatisch; heteroaliphatisch; Aryl; Heteroaryl; Alkylaryl; Alkylheteroaryl; Akoxy; Aryloxy; Heteroalkoxy; Heteroaryloxy; Alkylthio; Arylthio; Heteroalkylthio; Heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CNCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO_z(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x, worin jedes auftretende R_x unabhängig voneinander aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Neteroaryl-, Alkylaryl oder Alkylheteroarylsubstituenten umfaßt, auf diese aber nicht beschränkt ist, worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylsubstituenten wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert sein kann. Zusätzliche Beispiele von allgemein anwendbaren Substituenten sind durch die spezifischen Ausführungsformen veranschaulicht, die in den vorliegend beschriebenen Beispielen gezeigt sind.
Im allgemeinen bezeichnen die Ausdrücke „Aryl" und „Heteroaryl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, stabile mono- oder polycyclische, heterocyclische, polycyclische und polyheterocyclische ungesättigte Einheiten, die bevorzugt 3-14 Kohlenstoffatome aufweisen, wovon jede Einheit substituiert oder unsubstituiert sein kann. Es ist ferner offensichtlich, daß die Aryl- und Heteroaryleinheiten, wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, über eine aliphatische, heteroaliphatische, Alkyl- oder Heteroalkyleinheit gebunden sein können und umfassen daher auch -(aliphatische) Aryl-, -(heteroaliphatische) Aryl-, -(aliphatische) Heteroaryl-, -(heteroaliphatische) Heteroaryl-, -(Alkyl)aryl-, -(Heteroalkyl)aryl-, -(Heteroalkyl)aryl- und -(Heteroalkyl)heteroaryl-Einheiten. Daher sind, wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, die Ausdrücke „Aryl oder Heteroaryl" und „Aryl, Heteroaryl, -(aliphatisches) Aryl, -(heteroaliphatisches) Aryl, -(aliphatisches) Heteroaryl, -(heteroaliphatisches) Heteroaryl, -(Alkyl)aryl, -(Heteroalkyl)aryl, -(Heteroalkyl)aryl und -(Heteroalkyl)heteroaryl" austauschbar. Die Substituenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf jeden der zuvor erwähnten Substituenten, d. h. die für aliphatische Einheiten oder für andere Einheiten genannten Substituenten, wie vorliegend offenbart, resultieren in der Bildung einer stabilen Verbindung. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezeichnet „Aryl" ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, umfassend, aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und ähnliches. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck „Heteroaryl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, ein cyclisches aromatisches Radikal, das von fünf bis zehn Ringatome aufweist, von denen ein Ringatom ausgewählt ist aus S, O und N; null, ein oder zwei Ringatome sind darüber hinaus Heteroatome, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus S, O und N und die verbleibenden Ringatome sind Kohlenstoffatome wobei das Radikal über irgendeines der Ringatome an den Rest des Moleküls gebunden ist wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, isochinolinyl und ähnliches.
Es ist offensichtlich, daß Aryl- und Heteroarylgruppen (einschließlich bicyclischen Arylgruppen) unsubstituiert oder substituiert sein können, worin die Substitution den Ersatz von einem oder mehreren der Wasserstoffatome unabhängig voneinander mit einem oder mehreren der folgenden Einheiten umfaßt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aliphatisch; heteroaliphatisch; Aryl; Heteroaryl; Alkylaryl; Alkylheteroaryl; Alkoxy; Aryloxy; Heteroalkoxy, Heteroaryloxy; Alkylthio; Arylthio; Heteroalkylthio; Heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)Rx; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x, worin jedes Auftreten von R_x unabhängig voneinander aliphatisch, heteroaliphatisch, Aryl-, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl umfaßt, auf diese aber nicht beschränkt ist, worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylsubstituenten wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, die oben und vorliegend beschrieben sind, substituiert oder unsubstituiert sein kann. Weitere Beispiele von allgemein anwendbaren Substituenten sind durch die spezifischen Ausführungsformen veranschaulicht, die in den vorliegend beschriebenen Berspielen gezeigt sind.
Die Bezeichnung „Cycloalkyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet insbesondere Gruppen, die drei bis sieben, bevorzugt drei bis zehn Kohlenstoffatome aufweisen. Geeignete Cycloalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und ähnliches, die wie in dem Fall anderer aliphatischer, heteroaliphatischer oder heterocyclischer Einheiten optional mit Substituenten substituiert sein können einschließlich, aber nicht beschränkt auf aliphatisch; heteroaliphatisch; aryl, Heteroaryl; Alkylaryl; Alkylheteroaryl; Alkoxy; Aryloxy; Heteroalkoxy; Heteroaryloxy; Alkylthio; Arylthio; Heteroalkylthio; Heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x, worin jedes Auftreten von R_x unabhängig voneinander aliphatisch, heteroaliphatisch, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl umfaßt, auf diese aber nicht beschränkt ist und worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylsubstituenten, die oben und vorliegend beschrieben sind substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, die oben und vorliegend beschrieben sind, substituiert oder unsubstituiert sein kann. Weitere Beispiele von allgemein anwendbaren Substituenten sind durch die spezifischen Ausführungsformen veranschaulicht, die in den vorliegend beschriebenen Beispielen gezeigt sind.
der Ausdruck „heteroaliphatisch", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet aliphatische Einheiten, die ein oder mehr Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff-, Phosphor- oder Siliziumatom(e) enthalten, z. B. anstelle der Kohlenstoffatome. Heteroaliphatische Einheiten können verzweigt, unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein und schließen gesättigte und ungesättigte Heterocyclen wie z. B. Morpholin, Pyrrolidinyl, etc. ein. In bestimmten Ausführungsformen sind die heteroaliphatischen Einheiten durch voneinander unabhängige Ersetzung von einem Wasserstoffatom oder mehreren Wasserstoffatomen mit einer Einheit oder mehreren Einheiten substituiert einschließlich, aber nicht beschränkt auf aliphatische; heteroaliphatische; Aryl; Heteroaryl; Alkylaryl; Alkylheteroaryl; Alkoxy; Aryloxy; Heteroalkoxy; Heteroaryloxy; Alklthio; Arylthio; Heteroalkylthio; Heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂ON; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x, worin jedes Auftreten von R_x unabhängig voneinander aliphatisch, heteroaliphatisch, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl einschließt, auf diese aber nicht beschränkt ist, worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert sein kann. Zusätzliche Beispiele von allgemein verwendbaren Substituenten sind durch die spezifischen Ausführungsformen veranschaulicht, die in den vorliegend beschriebenen Beispielen gezeigt sind.
Die Bezeichnungen „Halo", „Halogen" und „Halogenid", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnen ein Atom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Ausdrücke „Haloalkyl" oder „Halogenalkyl" bezeichnen eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die ein, zwei oder drei daran gebundenes Halogenatome) aufweist und durch solche Gruppen wie z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Trifluormethyl und ähnliches beispielhaft veranschaulcht sind.
Die Bezeichnung „Heterocycloalkyl" oder „Heterocyclus" wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet einen nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring oder eine polycyclische Gruppe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine bi- oder tricyclische Gruppe, umfassend kondensierte 6-gliedrige Ringe die zwischen einem und drei Heteroatom(en) aufweistlaufweisen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin (i) jeder 5-gliedrige Ring 0 bis 1 Doppelbindungen aufweist und jeder 6-gliedrige Ring 0 bis 2 Doppelbindungen aufweist, (ii) die Stickstoff- und Schwefelatome optional oxidiert sein können, (iii) das Stickstoff-Heteroatom optional quaternisiert sein kann und (iv) jeder der oben genannten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert sein kann. Repräsentative Heterocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl. In bestimmten Ausführungsformen bezeichnet eine „substituierte Heterocycloalkyl- oder Heterocyclus-" Gruppe, wie vorliegend verwendet, eine Heterocycloalkyl- oder Heterocyclus-Gruppe, wie oben definiert, substituiert durch die voneinander unabhängige Ersetzung von einem Wasserstoffatom oder mehreren Wasserstoffatomen mit, aber nicht beschränkt auf aliphatisch; heteroaliphatisch; Aryl; Heteroaryl; Alkylaryl; Alkylheteroaryl; Alkoxy; Aryloxy; Heteroalkoxy; Alkylthio; Arylthio; Heteroalkylthio; Heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(O)R_x; -CO₂(R_x); -CON(R_x)₂; -OC(O)R_x; -OCO₂R_x; -OCON(R_x)₂; -N(R_x)₂; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x, worin jedes Auftreten von R_x unabhängig voneinander aliphatisch, heteroaliphatisch, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl umfaßt, auf diese aber nicht beschränkt ist, worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert sein kann. Zusätzliche Beispiele von allgemein verwendbaren Substituenten sind durch die spezifischen Ausführungsformen veranschaulicht, die in den vorliegend beschriebenen Beispielen gezeigt sind.
Die Bezeichnung „Carbonsäure", wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet eine Gruppe der Formel -COOH.
Die Bezeichnung „Carbonsäureester", wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet eine Gruppe der Formel -CO₂R_x, worin R_x aliphatische, heteroaliphatische, Aryl- Heteroaryl- Alkylaryl- oder Alkylheteroarylgruppen umfaßt, auf diese aber nicht beschränkt ist, worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylsubstitenten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituieret oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Die Bezeichnung „Imin", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -CR_y=NR_x, worin R_x und Ry unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheit stehen, worin jede der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkytheteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jede der Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Die Bezeichnung „Hydrazon", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -CRy=NHR_x, worin R_x und R_y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- oder Arylheteroalkyl-Einheit stehen, worin jede der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jede der Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Die Bezeichnung „Oxim", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -CR_x=NOH, worin R_x aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Gruppen umfaßt, auf diese aber nicht beschränkt ist, worin jeder der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Substituenten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Die Bezeichnung „Acylhalogenid", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -(C=O)X, worin X ein Halogenid ist, wie oben definiert.
Die Bezeichnung „Amid", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -(C=O)NR_xR_y, worin R_x und R_y unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheit stehen, worin jede der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jeder der Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Die Bezeichnung „Acetat", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -CR₂(OR_x)(OR_y), worin R₂ Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheit einschließt, auf diese aber nicht beschränkt ist, R_x und R_y unabhängig voneinander eine aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheit sind, worin R_x und R_y, wenn sie zusammen genommen werden, eine heterocycloaliphatische Einheit bilden können, die 5-7 Atome umfaßt, und worin jede der aliphatischen, heteroaliphatischen, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein Kann und worin jede der Aryl-, Heteroaryl-, oder heterocycloaliphatischen Einheiten wie oben und vorliegend beschrieben substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Die Bezeichnung „Anhydrid", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -C(=O)OC(=O)R_x, worin R_x eine aliphatische, heteroaliphatische, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheit ist, -aliphatischen, heteroaliphatischen, Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroaryl-Einheiten wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und worin jede der Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten, wie oben und vorliegend beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein kann.
3) Synthetische Methodik
In Kenntnis des Bedarfs an einer effizienten und praktischen Route zu Luminacin-Analoga stellt die vorliegende Erfindung neue synthetische Methodiken zur Synthese dieser Klasse von therapeutischen Mitteln bereit. Obgleich die Synthese von Luminacin D (in der vorliegenden Beschreibung auch als VD1207D bezeichnet) in der vorliegenden ßeschreibung unten (und in den Beispielen) spezifisch beschrieben ist, ist zu erkennen, daß diese Methodik auf die Erzeugung von Analoga und Derivaten allgemein anwendbar ist.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Luminacin-Analoga der Formel (I) bereit, wie oben und in bestimmten Klassen und Unterklassen der vorliegenden Beschreibung beschrieben. Ein Überblick über die Synthese der erfinderischen Verbindungen ist unten gezeigt, wie in den Schemata 1-9 und den Beispielen der vorliegenden Beschreibung im Detail angegeben. Es ist offensichtlich, daß die vorliegend beschriebenen Verfahren auf jede der vorliegend offenbarten Verbindungen und Äquivalente davon angewendet werden können. Darüber hinaus sind die Reagenzien und Ausgangsmaterialien dem Fachmann bekannt. Obgleich die vorliegenden Schemata bestimmte beispielhafte Verbindungen beschreiben, ist es offensichtlich, daß die Verwendung von alternativen Ausgangmaterialien andere Analoga der Erfindung liefern wird. Beispielsweise sind unten Verbindungen beschrieben, in denen R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden; dennoch ist offensichtlich, daß alternative Ausgangsmaterialen und/oder Intermediate verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, in denen R₂ und R₃ Wasserstoff sind oder zusammen genommen einen Cyclopropylring etc: bilden.
In bestimmten Ausführungsformen werden die Verbindungen, wie sie vorliegend beschrieben werden, aus einem allgemeinen fortgeschrittenen Intermediat hergestellt wie es unten (20) gezeigt ist:
In bestimmten Ausführungsformen umfassen die synthetischen Manipulationen des allgemeinen fortgeschrittenen Intermediats – 20 zwei intramolekulare Cyclisierungen, wie in Schema 1 dargestellt. Das Intermediat 20 führt zu der Bildung von vier Diastereomeren an C2' und C3', die durch HPLC und/oder flash-Chromatographie getrennt werden können. Jedes Diastereomer führt über eine Serie von synthetischen Schritten (siehe z. B. die Synthese von VD1207D, dargestellt in Schema 2) wiederum zu der Bildung eines Luminacin-Analogons.
Schema 1
Schema 2
In bestimmten Ausführungsformen kann das allgemeine, fortgeschrittene Intermediat 20 aus zwei Komponenten synthetisiert werden: einer aromatischen Komponente, dessen Synthese in Schema 3 dargestellt und detaillierter in den Beispielen der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist und einer Aldehydkomponente, dessen Synthese in Schema 4 dargestellt und detaillierter in den Beispielen der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist. Wie in Schema 5 dargestellt und detaillierter in den Beispielen der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist, werden diese zwei Komponenten gekuppelt und die nachfolgende Oxidation liefert das allgemeine, fortgeschrittene Intermediat (20).
Schema 3
Schema 4
Schema 5
Es ist für den Fachmann zu erkennen, daß jeder der oben beschriebenen Schritte unter Verwendung von Reagenzien und Bedingungen, wie für die Synthese von VD 1207D beschrieben, ausgeführt werden kann, oder sie können unter Verwendung anderer verfügbarer Reagenzien modifiziert werden. Beispielsweise sind im Stand der Technik unterschiedliche Laktonisierungsbedingungen, aromatische Kernfunktionalisierungs- und asymmetrische Epoxidierungs- und/oder Hydroxylierungsbedingungen wohlbekannt und können in dem Verfahren der Erfindung zum Einsatz gebracht werden. Siehe allgemein March, 2001, „Advanced Organic Chemistry", 5. Auflage, Herausgeber John Wiley and Sons, New York, NY, und Larock, 1990 "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2, Auflage, Herausgeber VCH Publishers, deren gesamte Inhalte durch die inbezugnahme in die vorliegende Beschrerbung aufgenommen sind.
Wie oben erwähnt, ist für den Fachmann auch verständlich, daß jede der Komponenten, die in der Synthese von Analoga verwendet werden, entweder vor der Synthese oder alternativ nach der Bildung des Lumincin-Konstrukts diversifiziert werden kann. Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bedeutet die Bezeichnung „diversifizierend" oder „diversifizieren" das Reagieren einer erfinderischen Verbindung, wie in der vorliegenden Beschreibung definiert, an einer reaktiven Stelle oder mehreren reaktiven Steilen, um eine funktionelle Einheit zu modifizieren oder eine funktionelle Einheit hinzuzufügen. Beispielsweise kann der aromatische Ring diversifiziert werden (vor oder nach der Reaktion), entweder um Funktionalität hinzuzufügen (zum Beispiel kann an Stellen, an denen Wasserstoff vorliegt ein Halogen oder eine andere Funktionalität hinzugefügt werden) oder um Funktionalität zu modifizieren (zum Beispiel kann der aromatische Ring an Stellen, an denen eine Hydroxylgruppe am aromatischen Ring, vorliegt diversifiziert werden, indem eine Umsetzung mit einem Reagenz zum Schutz der Hydroxylgruppe durchgeführt wird oder er in eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit umgewandet wird). Unten sind unterschiedliche Schemata allgemein beschrieben, um den Leser bei der Synthese unterschiedlicher Analoga zu unterstützen, entweder durch Diversifizierung der Intermediatkomponenten oder durch Diversifizierung des Luminacin-Konstrukts.
In bestimmten Ausführungsformen sind die in der Synthese der Kernstruktur der Verbindungen der Erfindung verwendeten Komponenten diversifiziert, um strukturell verwandte Luminacin-Derivate zu ergeben. In bestimmten Ausführungsformen umfaßt die Erfindung Verbindungen, die durch Variation der Struktur des aromatischen Rings (A) oder der Tetrahydropyran-Komponente (B) der erfinderischen Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, wie unten gezeigt ist:
In bestimmten Ausführungsformen kann die Herstellung von chemisch unterschiedlichen Derivaten durch Diversifizieren eines Benzofuran-Intermediats erreicht werden, wie zum Beispiel das, das durch das in Schema 6 im Detail angegebene synthetische Verfahren erhalten wird. Beispiele von chemischen Transformationen, die geeignet sind, um eine solche Derivatisierung zu erreichen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die hetero-Diels-Alder-Reaktion, die Aldol-Kondensation, die reduktive Aminierung, die Metathese, die Alkylierung und die Wittig-Horner-Emmons-Reaktion, wie in Berspiel 7 dargestellt. Darüber hinaus kann der aromatische Ring, wie oben beschrieben, diversifiziert werden (vor oder nach der Reaktion), um entweder Funktionalität hinzuzufügen (zum Beispiel kann, wenn Wasserstoff vorliegt, ein Halogen oder eine andere Funktionalität hinzugefügt werden) oder um die Funktionalität zu modifizieren (zum Beispiel kann, wenn eine Hydroxylgruppe an dem aromatischen Ring vorliegt, der aromatische Ring durch Reaktion mit einem Reagenz diversifiziert werden, um die Hydroxylgruppe zu schützen oder sie kann in eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit umgewandet werden). Die nachfolgende oxidative Abspaltung des Benzofuran-Kerns, wie zum Beispiel im Schema 2 dargestellt (letzter synthetischer Schritt) würde eine Bibliothek von strukturell verwandten Luminacinderivaten generieren, die eine Aryleinheit umfassen.
Schema 6
Schema 7
In anderert Ausführungsformen kann die Herstellung von chemisch unterschiedlichen Derivaten durch Diversifizierung der Tetrahydropyran-Komponente der Verbindungen der Erfindung erreicht werden, wie in Schema 8 dargestellt ist. Der Fachmann wird erkennen, daß mögliche chemische Transformationen, die geeignet sind, um die Diversifizierung der Tetrahydropyran-Einheit zu erreichen nicht auf die in Schema 8 gezeigten Transformationen beschränkt ist. Vielmehr können jegliche im Stand der Technik bekannten geeigneten synthetischen Verfahren verwendet werden, um die gewünschten chemischen Transformationen zu erreichen.
Modifikation des linken Fragments
Schema 8
Wie oben im Detail beschrieben ist, können verschiedene Reaktionen verwendet werden, um die Luminacin-Kernstruktur nach der Anordnung des Luminacin-Konstrukts zu diversifizieren. Schema 9 veranschaulicht einige Beispiele solcher Reaktionen. Ein Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß die geeigneten chemischen Diversifizierungsverfahren nicht auf die in Schema 9 gezeigten Verfahren beschränkt sind und jedes im Stand der Technik bekannte geeignet synthetische Verfahren eingesetzt. werden kann, um die gewünschten chemischen Transformationen zu erreichen.
Schema 9
4) Forschungsanwendungen, Formulierung und Verabreichung
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfinderischen Verbindungen in jedem der verfügbaren Assays untersucht werden, die im Stand der Technik zur Identifizierung von Verbindungen, die eine vorbestimmte biologische Aktivität aufweisen, bekannt sind. Berspielsweise kann das Assay zellulär oder nicht-zellulär sein, ein in vivo- oder in vitro-Assay sein, ein Hochdurchsatz- oder Niedrigdurchsatz-Assay sein, etc. In bestimmen beispielhaften Ausführungsformen werden die erfinderischen Verbindungen in Assays getestet, um diejenigen Verbindungen zu identifizieren, die eine Angiogenese-inhibitorische Aktivität und/oder eine antiproliferative/anti-Krebs-Aktivität aufweisen.
Daher schließen die Verbindungen dieser Erfindung, die von besonderem Interesse sind, in einem Aspekt solche Verbindungen ein, die:

• Einen zytotoxischen Effekt oder einen das Wachstum inhibierenden Effekt auf Krebszellinien zeigen, aufrechterhalten in in vitro- oder Tierstudien unter Verwendung eines wissenschaftlich akzeptablen xenogenen Krebszell-Transplantat-Modells;
• Einen anti-angiogenetischen Effekt an festen Tumoren zeigen;
• Ein günstiges therapeutisches Profil zeigen (zum Beispiel hinsichtlich der Sicherheit, der Wirksamkeit und der Stabilität).

Wie in der Beispielsektion der vorliegenden Beschreibung im Detail angegeben, zeigen bestimmte erfinderische Verbindungen in Assays zur Bestimmung der Fähigkeit von Verbindungen die Proliferation von bestimmen Zellinien zu inhibieren IC50-Werte von weniger als 7 μM. In anderen Ausführungsformen zeigen beispielhafte Verbindungen IC50-Werte von weniger als 1 μM. In weiteren anderen Ausführungsformen wurde die Zytotoxizität von bestimmten Verbindungen in vitro bewertet. Von diesen zeigen bestimmte Verbindungen IC50-Werte von weniger als 15 μM. In anderen Ausführungsformen zeigen beispielhafte Verbindungen IC50-Werte von weniger als 30 μM.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend mindestens eine der oben und vorliegend beschriebenen Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, wobei die Verbindungen geeignet sind, das Wachstum von Krebszellen zu inhibieren oder Krebszellen abzutöten. Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zum Inhibieren des Tumorwachstums und/oder der Tumor-Metathese bereit.
Bestimmte der in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verbindungen fungieren, wie oben diskutiert, als inhibitoren der Tumor-Angiogenese und sind daher bei der Behandlung von Krebs und der Inhibierung des Tumorwachstums und beim Abtöten von Krebszellen nützlich. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Inhibieren des Tumorwachstums und/oder der Tumor-Metathese bereit. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung einer therapeutischen wirksamen Menge der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an ein Subjekt (umfassend, aber nicht beschränkt auf einen Menschen oder ein Tier), das dieses/diese benötigt. In bestimmten Ausführungsformen sind die erfinderischen Verbindungen zur Behandlung von festen Tumoren nützlich. In weiteren anderen Ausführungsformen von Interesse sind die erfinderischen Verbindungen zur Behandlung von Glioblastom, Retinoblastom, Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Dickdarm- und Rektalkrebs, Leukämie, Lungenkrebs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs kleiner Zellen), Melanom, multiples Myelom, nicht-Hodgkins-Lymphom, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und Magenkrebs.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Wie oben beschrieben, stellt die Erfindung neue Verbindungen bereit, die für die Behandlung von Krebs nützliche biologische Eigenschaften aufweisen. Dementsprechend werden in einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit gesteht, die irgendeine der in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verbindungen umfassen (oder eine Vorstufe, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder andere pharmazeutisch verträgliche Derivate davon) und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. In bestimmen Ausführungsformen umfassen diese Zusammensetzungen gegebenenfalls darüber hinaus ein zusätzliches therapeutisches Mittel oder mehrere therapeutische Mittel. Alternativ kann eine Verbindung dieser Erfindung einem Patienten, der diese benötigt, in Kombination mit der Verabreichung von einem therapeutischen Mittel oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Beispielsweise kann ein zusätzliches therapeutisches Mittel zur gemeinsamen Verabreichung oder zum Einschluß in eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung dieser Erfindung ein zytotoxisches Mittel oder ein anti-Krebsmittel sein, daß die Genehmigung für die Behandlung von Krebs besitzt, wie es in der vorliegenden Beschreibung im Detail beschrieben ist, oder es kann irgendeine Verbindung einer Anzahl von Mitteln sein, die dem laufenden Genehmigungsverfahren der Food and Drug Administration unterworfen sind und letztendlich die Genehmigung zur Behandlung einer Immunerkrankung oder zur Behandlung von Krebs erhält. Ebenso ist es für den Fachmann verständlich, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form zur Behandlung vorliegen können, oder, wo es geeignet ist, als ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon vorliegen können. Gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt ein pharmazeutisch verträgliches Derivat pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Salze solcher Ester oder eine Vorstufe oder ein anderes Addukt oder Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das nach Verabreichung an einen Patienten, der dieses benötigt, eine Verbindung, wie an anderer Stelle in der vorliegenden Beschreibung beschrieben, oder einen Metaboliten oder einen Rest davon direkt oder indirekt bereitstellen kann, wobei das Derivat nicht darauf beschränkt ist.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet solche Salze, die innerhalb des Umfangs der medizinischen Bewertung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne eine übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Antwort und ähnliches zu zeigen und ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen. Pharmazeutisch verträgliche Salze von Aminen, Carbonsäuren und anderen Arten von Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise beschrieben S.M. Berge, of al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences,(66, S1-19, 1977), dessen Inhalt durch die Inbezugnahme in die vorliegende Beschreibung mit aufgenommen ist. Die Salze können in situ während der schlußendlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden oder sie können in einem separaten Schritt durch Reaktion einer freien Basenfunktion oder einer freien Säurefunktion mit einem geeigneten Reagenz hergestellt werden, wie es unten allgemein beschrieben ist. Beispielsweise kann eine freie Basenfunktion mit einer geeigneten Säure umgesetzt werden. Des weiteren können geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Erfindung, die eine Säureeinheit tragen, Metallsalze umfassen, wie zum Beispiel Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumsalze und Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Calcium- oder Magnesiumsalze. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Säureadditionssalzen sind Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Succinsäure oder Malonsäure oder unter Verwendung anderer Verfahren, die im Stand der Technik verwendet werden, wie zum Beispiel dem Ionenaustausch. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Zitrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hernisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malate, Maleat, Malonat, Methansulfat, 2-Naphtalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat, Undecanoat, Valerat und ähnliches. Beispielhafte Alkali- oder Erdalkalimetallsalze umfassen Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und ähnliches. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, sofern es geeignet ist, nicht-toxische Ammonium-, quatenäre Ammonium- und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen gebildet werden, wie zum Beispiel Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
Darüber hinaus bezeichnet der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Ester", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, Ester, die in vivo hydrolysieren und umfaßt solche Ester, die im menschlichen Körper leicht so zerfallen, daß die Stammverbindung oder ein Salz davon zurückbleibt. Geeignete Estergruppen umfassen zum Beispiel solche, die von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandi-Säuren, in denen jede Alkyl- oder Alkenyleinheit vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstpffatome aufweist. Beispiele von speziellen Estern umfassen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
Ferner bezeichnet der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Pro-Drugs" oder „pharmazeutisch verträgliche Vorstufen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, solche Pro-Drugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung die, innerhalb des Umfangs der medizinischen Bewertung, zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren geeignet sind, ohne eine übermäßige Toxizität, irritation, allergische Antwort und ähnliches zu zeigen und ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen und bei deren beabsichtigter Verwendung wirksam sind, als auch, sofern möglich, zwitterionische Formen der Verbindungen der Erfindung. Die Bezeichnung „Pro-Drug" bezeichnet Verbindungen, die in vivo schnell in die Stammverbindung der obigen Formel umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine ausführliche Diskussion wird in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Bd. 14 der A.C.S. Symposium-Serie und in Edward B. Roche, Herausg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, deren Inhalte beide durch die Inbezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen sind.
Wie oben beschrieben, umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung darüber hinaus einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der, wie vorliegend verwendet, jedes und alle Lösungsmittel, Verdünnungsmittel oder andere flüssige Bindemittel, Dispersions- oder Suspensionshilfen, oberflächenaktive Mittel, isotonische Mittel, Verdickungs- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel, feste Bindemittet, Schmiermittel und ähnliches, sofern und soweit sie für die spezielle Dosierungsform geeignet sind. Remingfon's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) offenbart verschiedene Träger, die in Formulierungen pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden und bekannte Techniken zur Herstellung derselben. Deren Verwendung wird als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung angesehen, mit der Ausnahme der Fälle, in denen irgendein konventionelles Trägermedium mit den Verbindungen der Erfindung inkompatibel ist, wie zum Beispiel durch Erzeugung irgendeines unerwünschten biologischen Effekts oder anderweitiger nachteiliger Wechselwirkungen mit einer oder mehreren anderen Komponente(n) der pharmazeutischen Zusammensetzungen. Einige Beispiele von Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Zucker wie zum Beispiel Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und denen Derivate, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Tragant; Malz; Gelatine; Talk; Trägermittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Zäpfchenwachse; Öle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie zum Beispiel Propylenglycol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaureat; Agar; Puffermittel, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; rückstandsfreies Wasser; isotonische Salzlösungen; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen als auch andere nicht-toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat als auch Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßstoffe, Aroma- und Parfümierungsmittel, Konservierungsstoffe und Antioxidanzien können gemäß der Bewertung des Formulierers in der Zusammensetzung ebenfalls vorliegen.
Verwendungen und Formulierungen der Verbindungen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt, wie in der vorliegenden Beschreibung detailliert beschrieben, im allgemeinen Verbindungen bereit, die zur Behandlung von Krebs geeignet sind. Insbesondere haben bestimmte Verbindungen der Erfindung gezeigt, daß sie die Proliferation von menschlichen endothelialen Nabelvenenzellen (HUVEC) in vitro inhibieren, wie es in der vorliegenden Beschreibung detailliert beschrieben ist und sie bei der Behandlung von Krebs, einschließlich fester Tumore, nützlich sind.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen, wie oben beschrieben, eine anti-Angiogenese-Aktivität. Als solche sind die Verbindungen der Erfindung besonders nützlich bei der Behandlung von erkrankungen und Störungen, die mit zunehmender Angiogenese verbunden sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krebs.
Die Angiogenese, die Proliferation und Migration von endothelialen Zellen, die zur Bildung von neuen Blutgefäßen führt, ist eine physiologische Komponente reproduktiver Funktionen, des normalen Wachstums und der Entwicklung, als auch der Wundheilung. Die Angiogenese wird auch in verschiedenen erkrankungen beobachtet, wie zum Beispiel der diabetischen Retinopathie, der Arthritis und der Endzündung. Darüber hinaus wurde gezeigt, daß die Angiogenese eine wichtige Rolle bei dem Fortschreiten von Krebs spielt, indem sie das Tumorwachstum erlaubt und die Bildung von Metastasen erleichtert. Die Bildung von Blutgefäßen innerhalb von Tumorgeweben ist eng mit dem Eindringen und der Metathese von Krebszellen in Brustkrebs, Melanome, Lungenkrebs, Prostatakrebs und andere Krebsarten verbunden. Daher kann die Inhibierung der Angiogenese zur Steuerung des Tumorwachstums und der Metathese führen. Darüber hinaus bietet die Verwendung von Angiogenese-Inhibitoren gegenüber der Standard-Chemotherapiebehandlung insofern bestimmte Vorteile, als Angiogenese-Inhibitoren sich teilende endotheliale Zellen eher attackieren als Tumorzellen. Daher ist es nicht sehr wahrscheinlich, daß anti-angiogenetische Wirkstoffe Knochenmark-Suppressionen, gastrointestinale Symptome oder Haarverlust verursachen, Symptome, die für Standard-Chemotherapiebehandlungen charakteristisch sind. Darüber hinaus ist die Wirkstoffresistenz bei den bestehenden Standard-Chemotherapiemitteln ein Hauptproblem. Dies resultiert aus dem Umstand, daß die meisten Krebszellen genetisch instabil sind, stärker zu Mutationen neigen und daher eher wirkstoffresistente Zellen hervorbringen. Da angiogenetische Wirkstoffe normale endotheliale Zellen attackieren, ist die Entwicklung einer Wirkstoffresistenz weniger wahrscheinlich.
Daher werden, wie oben beschrieben, in einem Aspekt der Erfindung Verfahren zur Behandlung von Krebs bereitgestellt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in der vorliegenden Beschreibung in Klassen und Unterklassen beschrieben, an ein Subjekt, das diese benötigt. In bestimmen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist eine „therapeutisch wirksame Menge" der erfinderischen Verbindung oder der pharmazeutischen Zubereitung die wirksame Menge zur detektierbaren Abtötung von Krebszellen oder zur Inhibierung des Wachstums von Krebszellen. Daher bezeichnet der Ausdruck „effektive Menge", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, eine ausreichende Menge eines Mittels, um Tumorzellen abzutöten oder deren Wachstum zu inhibieren. Die genaue erforderliche Menge wird von Subjekt zu Subjekt variieren, abhängig von der Spezies, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Subjekts, der Schwere der Erkrankung, dem speziellen anti-Krebsmittel, dessen Verabreichungsart und ähnlichem. Die Verbindungen der Erfindung werden bevorzugt in Formen von Dosiereinheiten formuliert, die die Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung erleichtern. Der Ausdruck „Form einer Dosiereinheit", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet eine physikalisch diskrete Einheit eines therapeutischen Mittels, die geeignet ist, einen Patienten zu behandeln. Es ist jedoch verständlich, daß über die Gesamttagesdosis der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs der medizinischen Bewertung entschieden wird. Das spezifische, therapeutisch wirksame Dosisniveau für jeden speziellen Patienten oder Organismus wird von verschiedenen Faktoren abhängen, einschließlich der zur Behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und dem Gewicht des Patienten; dem Verabreichungszeitraum, der Verabreichungsroute und der Ausscheidungsrate der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; ob Wirkstoffe in Kombination oder gemeinsam mit der spezifischen verwendeten Verbindung eingesetzt werden und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Stand der Technik bekannt sind.
Des weiteren können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung nach der Formulierung mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger in einer geeigneten Dosierung Menschen oder anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie z. B. durch Pulver, Salben oder Tropfen), buccal, wie z. B. als ein Oral- oder Nasalspray, oder ähnliches verabreicht werden, abhängig von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung. In bestimmten Ausführungsformen können die Verbindungen der Erfindung in Dosierungen von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 25 mg/kg oder von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg an Körpergewicht pro Tag einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Es ist ebenfalls verständlich, daß Dosierungen unterhalb von 0,001 mg/kg oder oberhalb von 50 mg/kg (z. B. 50-100 mg/kg) an ein Subjekt verabreicht werden können. In bestimmten Ausführungsformen werden die Verbindungen oral oder parenteral verabreicht.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die im Stand der Technik üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgiermittel wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus-, und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfureylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsmittel enthalten, wie z. B. Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßstoffe, Aroma- und Parfümierungsmittel.
Injizierbare Präparationen, z. B. injizierbare wäßrige oder ölhaltige Suspensionen können gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung von Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Als verträgliche Trägerstoffe und Lösungsmittel können Wasser, Ringer-Lösung, U.S.P.- und isotonische Natriumchloridlösung verwendet werden. Darüber hinaus werden sterile gebundene Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes verträgliche gebundene Öl einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Ferner werden Fettsäuren wie z. B. Ölsäure in injizierbaren Präparationen verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, z. B. über eine Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Inkorporieren von sterilisierenden Mitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Wirkstoffs zu verlängein, ist es oftmals wünschenswert, die Absorption des Wirkstoffs aus der subkutanen oder intramuslulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann durch die Verwendung einer flüssigen Suspension oder eines kristallinen oder amorphen Materials mit schlechter Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Absorptionsrate des Wirkstoffs hängt dann von dessen Auflösungsrate ab, die wiederum von der Kristallgröße und der Kristallform abhängen kann. Alternativ kann die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Wirkstoffform durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Ölträger erreicht werden. Injizierbare Depotformen werden durch Bildung von mikroverkapselten Matrizen des Wirkstoffs in bioabbaubaren Polymeren wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid hergestellt. Abhängig von dem Verhältnis des Wirkstoffs zu dem Polymer und der Natur des verwendeten speziellen Polymers kann die Wirkstofffreisetzungsrate gesteuert werden. Beispiele anderer bioabbaubarer Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Formulierungen in Depotform können ebenfalls durch Einschließen des Wirkstoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit den Körpergeweben kompatibel sind, hergestellt werden.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind bevorzugt Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten Hilfsmitteln oder Trägern, die keine Irritationen hervorrufen, hergestellt werden, wie zum Beispiel mit Kakaobutter, Polyethylenglycol oder suppositorischen Wachsen, die bei Raumtemperatur fest und bei Körpertemperatur flüssig sind und daher in dem rektalen oder vaginalen Hohlraum schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel oder Träger vermischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie z. B. Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Siliziumsäure, b) Bindemitteln wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Acacia, c) Feuchthaltemitteln wie zum Beispiel Glycerin, d) Trennmitteln wie zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten und Natriumcarbonat, e) lösungsverlangsamenden Mitteln wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptronsbeschleunigern wie zum Beispiel quaternären Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie zum Beispiel Kaolin und Bentonit-Ton und i) Schmiermitteln wie zum Beispiel Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform ebenfalls Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsstoffen wie zum Beispiel Lactose oder Milchzucker als auch Polyethylenglycolen von hohem molekularen Gewicht und ähnliches eingesetzt werden. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Schalen hergestellt werden wie z. B. darmlöslichen Beschichtungen und anderen in der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannten Beschichtungen. Sie können optional die Opazität beeinflussende Mittel enthalten und können auch die Art einer Zusammensetzung aufweisen, daß sie den aktiven Inhaltstoff oder die aktiven Inhaltsstoffe lediglich freisetzen oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, optional in verzögerter Weise, freisetzen. Beispiele einbettender Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichert Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Hilfsstoffe wie z. B. Lactose oder Milchzucker als auch Polyethylenglycolen von hohem molekularem Gewicht und ähnliches eingesetzt werden.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form mit einem Hilfsstoff oder mehreren Hilfsstoffen, wie oben angegeben, vorliegen. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Schalen hergestellt werden, wie zum Beispiel darmlöslichen Beschichtungen, die Freisetzung steuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die in der pharmazeutischen Formulierungstechnik gut bekannt sind. In solchen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt sein, wie zum Beispiel Sucrose, Lactose und Stärke. Solche Dosierungsformen können, wie in der normalen Praxis, auch zusätzliche Substanzen, die von inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, umfassen, z. B. Tablettierungsschmiermittel und andere Tablettierungshilfsmittel wie z. B. Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffermittel enthalten. Sie können optional die Opazität beeinflussende Mittel beinhalten und können auch die Art einer Zusammensetzung aufweisen, daß sie den aktiven Inhaltsstoff oder die aktiven Inhaltsstoffe lediglich freisetzen oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, optional in verzögerter Weise, freisetzen. Beispiele einbettender Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Dosierungsformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel oder Pflaster. Die aktive Verbindung ist unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und irgendeinem benötigten Konservierungsmittel oder Puffer vermischt, sofern es erforderlich ist. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen und Augentropfen, werden ebenfalls als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegend angesehen. Darüber hinaus beschreibt die vorliegende Erfindung die Verwendung von transdermalen Pflastern, die den zusätzlichen Vorteil aufweisen, daß dem Körper eine gesteuerte Zulieferung einer Verbindung bereitgestellt wird. Solche Dosierungsformen werden durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium hergestert. Absorptionsverstärker können ebenfalls verwendet werden, um die Durchtrittsrate der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann entweder durch Bereitstellen einer geschwindigkeitssteuernden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer polymeren Matrix oder einem Gel gesteuert werden.
Wie oben beschrieben, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Aspekt als anti-Krebsmittel geeignet und können daher bei der Behandlung von Krebs nützlich sein, indem sie den Tumorzelltod bewirken oder das Wachstum von Tumorzellen inhibieren. Im allgemeinen sind die erfinderischen anti-Krebsmittel bei der Behandlung von Krebs und anderen proliferativen Störungen nützlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Glioblastom, Retinoblastom, Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Dickdarm- und Rektalkrebs, Leukämie, Lungenkrebs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs kleiner Zellen), Melanom, multiples Myelom, nicht-Hodgkins Lymphom, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und Magenkrebs, um einige zu nennen.
Für den Fachmann ist ferner verständlich, daß die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombinationstherapien formuliert und eingesetzt werden können, d.h. die Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit einem gewünschten anderen Therapeutikum oder medizinischen Verfahren oder mit mehreren anderen gewünschten Therapeutika oder medizinischen Verfahren formuliert werden oder zusammen mit diesen, davor oder im Anschluß daran verabreicht werden. Die in einem Kombinationssystem eingesetzte spezielle Kombination von Therapien (Therapeutika oder medizinische Verfahren) wird die Kompatibilität der gewünschten Therapeutika und/oder Verfahren und den zu erreichenden erwüschten therapeutischen Effekt in Betracht ziehen. Der Fachmann wird ferner verstehen, daß die verwendeten Therapien einen erwünschten Effekt für dieselbe Störung erreichen können (z. B. kann eine erfinderische Verbindung zusammen mit einem anderen anti-Krebsmittel verabreicht werden) oder sie können unterschiedliche Effekte hervorrufen (z. B. irgendwelche gegenteiligen Wirkungen steuern).
Andere Therapien oder anti-Krebsmittel, die in Kombination mit den erfinderischen anti-Krebsmitteln der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen z. B. die Chirurgie, die Radiotherapie (z. B. die γ-Bestrahlung, die Neutronenstrahlen-Radiotherapie, die Elektronenstrahlen-Radiotherapie, die Protonentherapie, die Brachytherapie und die Behandlung mit systemischen Radioisotopen, um nur einige wenige zu nennen), die endokrine Therapie, Modifikatoren von biologischen Antworten (Interferone, Interleukine und Tumornekrosefaktoren (TNF), um nur einige wenige zu nennen), die Hyperthermie und die Kryotherapie, Mittel, um nachteilige Wirkungen abzuschwächen (z. B. Antiemetika) und andere zugelassene chemotherapeutische Wirkstoffe einschließlich, aber nicht beschränkt auf alkylierende Wirkstoffe (Mechlorethamin, Chlorambucil, Cyclophophamid, Melphalan, Ifosfamid), Antimetabolite (Methotrexat), Purin-Antagonisten und Pyrimidin-Antagonisten (6-Mercaptopurin, 5-Fluoruracil, Cytarabil, Gemcitabin), Spindelgifte (Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin, Paclitaxel), Podophyllotoxine (Etoposid, Irinotecan, Topotecan), Antibiotika (Doxorubicin, Bleomycin, Mitomycin), Nitrosohacnstoffe (Carmustin, Lomustin), anorganische Ionert (Cisplatin, Carboplatin), Enzyme (Asparaginase) und Hormone (Tamoxifen, Leuprolid, Flutamid und Megestrol), um nur einige wenige zu nennen. Für eine umfassendere Aufstellung von auf den neuesten Stand gebrachten Krebstherapien siehe http://www.nci.nih.gov/ eine Liste von von der FOA genehmigten onkologischen Wirkstoffen unter httpa/www.fda.govlcder/cancer/druglistframe.htm, und das Merck-Manual, 17. Auflage, 1999, deren gesamter Inhalt durch die Inbezugnahme in die vorliegende Beschreibung mit aufgenommen ist.
In bestimmten Ausführungsformen umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung darüber hinaus einen zusätzlichen therapeutisch aktiven Inhaltsstoff oder mehrere zusätzliche therapeutisch aktive Inhaltsstoffe (z. B. chemotherapeutische und/oder lindernde Mittel). Für die Zwecke der Erfindung bezieht sich die Bezeichnung „linderndes Mittel" auf die Behandlung, die auf die Linderung der Symptome einer Erkrankung und/oder Nebenwirkungen des therapeutische Systems gerichtet ist, aber keine heilende Wirkung aufweist. Beispielsweise umfaßt die lindernde Behandlung Schmerzmittel, anti-Nausea-Medikationen und. Wirkstoffe gegen Übelkeit. Des weiteren können die Chemotherapie, die Radiotherapie und Chirurgie alle lindernd eingesetzt werden (d. h. zur Verminderung von Symptomen ohne die Heilung zu bewirken, z. B. zum Schrumpfen von Tumoren und zum Reduzieren von Druck, Blutung, Schmerz und anderen Kerbsymptomen).
Behandlungs-Kits
In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung einen Kit, um die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung bequem und effizient durchführen zu können. Im allgemeinen umfaßt das pharmazeutische Pack oder Kit einen oder mehrere Behältnisse, die mit einem Inhaltstoff oder mehreren Inhaltstoffen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung gefüllt ist/sind. Solche Kits sind insbesondere für die Zuführung von festen oralen Formen wie z. B. Tabletten oder Kapseln geeignet. Ein solches Kit umfaßt bevorzugt eine Anzahl von Dosiereinheiten und kann auch eine Karte umfassen, die die Dosierungen in der Reihenfolge von deren beabsichtigter Verwendung aufweist. Sofern dies gewünscht ist, kann eine Gedächtnishilfe bereitgestellt werden, z. B. in der Form von Ziffern, Buchstaben oder anderen Markierungen oder mit einem Kalendereinschub versehen sein, der die Tage des Behandlungsplans, an denen die Dosierungen verabreicht werden können, auflistet. Alternativ können Placebo-Dosierungen oder Calciumsupplementierungen, entweder in einer Form, die den Dosierungen der pharmazeutischen Zusammensetzungen ähnlich ist oder von diesen verschieden ist, mit aufgenommen werden, um einen Kit bereitzustellen, von dem jeden Tag eine Dosis genommen wird. Optional können solche Behältnisse von einer Notiz begleitet sein, wobei die Notiz in Form einer Vorschrift der Regierung vorliegt, die die Herstellung, Verwendung oder den Verkauf des pharmazeutischen Produkts regelt und die Genehmigung durch die entsprechende Stelle hinsichtlich der Herstellung, der Verwendung oder des Verkaufs für die Verabreichung an Menschen wiedergibt.
Äquivalente
Die folgenden repräsentativen Beispiele sollen dazu dienen, die Erfindung zu veranschaulichen, es ist jedoch nicht beabsichtigt noch sollten die Beispiele in einer Weise interpietiert werden, daß sie den Umfang der Erfindung beschränken. Tatsächlich werden verschiedene Modifikationen der Erfindung und viele weitere Ausführungsformen davon zusätzlich zu denen, die in der vorliegenden Beschreibung gezeigt und beschrieben sind für den Fachmann aus dem gesamten Inhalt dieses Dokuments offensichtlich werden, einschließlich der folgenden Beispiele und der in der vorliegenden Beschreibung zitierten Bezugnahmen auf die wissenschaftliche Literatur und die Patentliteratur. Es sollte darüber hinaus verständlich sein, daß die Inhalte dieser zitierten Bezugsdokumente in die vorliegende Beschreibung durch die Inbezugnahme mit aufgenommen sind, um den Stand der Technik zu veranschaulichen.
Die folgenden Beispiele enthalten wichtige zusätzliche Informationen, Veranschaulichungen und Anleitungen, die auf die praktische Durchführung dieser Erfindung in deren verschiedenen Ausführungsformen und in Äquivalenten davon angepaßt werden können.
Beispielsektion
Die Verbindungen dieser Erfindung und deren Herstellung können mit Hilfe der Beispiele weitergehend verstanden werden, wobei die Beispiele einige der Verfahren veranschaulichen, durch die diese Verbindungen hergestellt oder verwendet werden. Es ist jedoch verständlich, daß diese Beispiele die Erfindung nicht beschränken. Abwandlungen der Erfindung, die nunmehr bekannt sind oder weiterentwickelt worden sind, werden als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung angesehen, wie sie in der vorliegenden Beschreibung beschrieben und im Anschluß daran beansprucht ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann jede verfügbare Technik verwendet werden, um die erfinderischen Verbindungen oder Zusammensetzungen, die diese enthalten, herzustellen. Beispielsweise können verschiedene synthetische Lösungsphasenverfahren angewendet werden, wie z. B. solche, die unten im Detail beschrieben sind. Alternativ oder zusätzlich können die erfinderischen Verbindungen unter Anwendung verschiedener kombinatorischer Techniken, Parallelsyntheseverfahren und/oder synthetischer Festphasentechniken, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
Es ist verständlich, daß eine Reihe der erfinderischen Verbindungen nach den in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verahren synthetisiert werden kann. Die Ausgangmaterialien und Reagenzien, die zur Herstellung dieser Verbindungen eingesetzt werden, sind entweder von kommerziellen Zulieferern erhältlich, wie z. B. der Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem Torrance, CA), Sigma St. Louis, MO) oder sie werden nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt, die den Verfahren folgen, die in solchen Literaturstellen beschrieben sind wie z. B. Fieser und Fieser, 1991, „Reagents for Organic Synthesis", Bände 1-17, John Wiley und Sons, New York, NY, 1991; Rodd, 1989 „Chemistiy of Carbon Compounds" Bände 1-5 und ergänzungen, Elsevier Science Publishers, 1989; „Organic Reactions", Bände 1-40, John Wiley und Sons, New York, NY, 1991; March, 2001. „Advanced Organic Chemistry", 5. Auflage, John Wiley und Sons, New York, NY; und Larock, 1990, „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2. Auflage, VCH Publishers. Diese Schemata oder Angaben dienen vornehmlich zur Veranschaulichung einiger Verfahren, durch die die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können und es können verschiedene Modifikationen dieser Schemata vorgenommen werden und werden von dem Fachmann, der Bezug zu dieser Offenbarung hat, vorgeschlagen werden.
Die Ausgangsmaterialien, Intermediate und Verbindungen dieser Erfindung können unter Verwendung konventioneiler Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich der Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und ähnlichem. Sie können mit Hilfe von konventionellen Verfahren charakterisiert werden, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten.
Bestimmte beispielhafte Verbindungen dieser Erfindung sind unten aufgelistet und es wird auf sie mit den angegebenen Verbindungsnummern Bezug genommen.
Experimentelle Verfahren:
Wie oben beschrieben stellt die vorliegende Erfindung neue Luminacin-Analoga der Formel (I) bereit, wie oben und in bestimmten Klassen und Unterklassen der vorliegenden Beschreibung beschrieben. Die Synthese von bestimmen beispielhaften Verbindungen ist unten im Detail beschrieben. Es ist verständlich, daß die in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verfahren auf jede der in der vorliegenden Beschreibung offenbarten Verbindungen und deren Äquivalente angewendet werden kann. Darüber hinaus sind dem Fachmann bestimmte Reagentien und Ausgangsmaterialien bekannt. Obgleich die folgenden Beispiele bestimmte beispielhafte Verbindungen beschreiben, ist verständlich, daß die Verwendung von alternativen Ausgangsmaterialien auf einfache Weise andere Analoga liefert, die von der Erfindung umfaßt sind.
Allgemeine Reaktionsverfahren:
Sofern es nicht anderweitig angegeben ist, werden die Reaktionsmischungen unter Verwendung eines magnetisch angetriebenen Rührstabes gerührt. Eine inerte Atmosphäre bezerchnet entweder trockenes Argon oder trockenen Stickstoff. Die Reaktionen wurden entweder durch Dünnschichtchromatographie oder Protonenkernmagnetresonanz von in geeigneter Weise aufgearbeiteten Proben der Reaktionsmischung überwacht.
Altgemeine Aufarbeitungsverfahren:
Sofern es nicht anderweitig spezifisch erwähnt ist, wurden die Reaktionsmischungen auf Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur abgekühlt und anschießend entweder mit Wasser oder einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gestoppt, sofern dies erforderlich war. Die gewünschten Produkte wurden durch Verteilen zwischen Wasser und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert (z. B. Ethylacetat, Dichlormethan, Diethylether). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Extrakte wurden in geeigneter Weise mit Wasser, gefolgt von einer gesättigten Natriumchloridlösung, gewaschen. In den Fällen, in denen angenommen wurde, daß das Produkt enthaltende Extrakt Reste an Oxidantien enthielt, wurde das Extrakt vor dem oben erwähnten Waschverfahren mit einer 10 -igen Lösung von Natriumsulfit in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. In den Fällen, in denen angenommen wurde, daß das Produkt enthaltende Extrakt Reste an Säuren enthielt, wurde das Extrakt vor dem oben erwähnten Waschverfahren mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen (mit Ausnahme der Fälle, in denen das erwünschte Produkt selbst einen sauren Charakter aufwies). In den Fällen, in denen angenommen wurde, daß das Produkt enthaltende Extrakt Reste an Basen enthielt, wurde das Extrakt vor dem oben erwähnten Waschverfahren mit einer 10 %-igen wäßrigen Zitronensäurelösung gewaschen (mit Ausnahme der Fälle, in denen das erwünschte Produkt selbst einen basischen Charakter aufwies). Nach dem Waschen wurde das das erwünschte Produkt enthaltende Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Die Rohprodukte wurden anschließend durch Entfernen des Lösungsmittels/der Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung unter reduziertem Druck bei einer geeigneten Temperatur (im allgemeinen niedriger als 45 °C) isoliert.
In den Fällen, in denen Triphenylphosphinoxid ein maßgebliches Nebenprodukt der Reaktion war, wurde die Reaktionsmischung unmittelbar zu einem großen Volumen von gut gerührtem Hexan hinzugefügt. Das erhaltene Präzipitat des Triphenylphosphinoxids wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat in üblicher Weise weiterverarbeitet.
Allgemeine Reinigungsverfahren:
Sofern es nicht anderweitig spezifisch erwähnt ist, bezieht sich die chromatographische Reinigung auf eine flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines einzelnen Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln als Eluierungsmittel. Geeignet Eluate, die das gewünschte gereinigte Produkt enthalten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck bei einer geeigneten Temperatur (im allgemeinen niedriger als 45 °C) bis zu einer konstanten Masse konzentriert. Die Zielverbindungen wurden in 50 %-igem wäßrigen Acetonitril gelöst, filtriert und in Gefäße überführt, anschließend unter Hochvakuum gefriergetrocknet, bevor sie der biologischen Testung unterworfen wurden.
Beispiel 1: Herstellung der Verbindung VD-1207D
Herstellung von Verbindung 3:
Es wurde 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-4-oxobenzol-1,4-dioxin (100 g, 0,515 mol) in 500 mL DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methallylchlorid (75 mL, 0,760 mol), NaI (10 g, 0,066 mol), und K₂CO₃ (100g, 0,724 mol) hinzugefügt und die Lösung wurde mit einem mechanischen Rührer für 7 Stunden gerührt. An diesem Punkt wurde 1L (10 Vol.) H₂O tropfenweise hinzugefügt, während die Reaktionstemperatur unterhalb von 33 °C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf 5 °C abgekühlt und das Produkt ausgefällt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und anschließend in IPA (300 mL, 3 Vol.) durch Erhitzen auf etwa 67 °C erneut gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 49 °C abgekühlt und H₂O (300 mL, 3 Vol.) wurde hinzugefügt, um das erwünschte Produkt (109,8 g, 85,8 %) auzufällen.
Herstellung von Verbindung 4:
Die Verbindung 3 (100 g, 0,403 mol) wurde in einem Dreihals-Rundkolben gegeben, der mit einem N₂-Auslass, einer JKEM-Temperatursteuerung und einem mechanischen Rührer ausgerüstet war und auf 210 °C erhitzt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Herstellung von Verbindung 5:
Das ungereinigte Produkt 4 wurde anschließend in Alkohol von Reagenzqualität gelöst. Danach wurden 10 Gew.-% Pd/C hinzugefügt und die Lösung unter 1 atm H₂ gehalten. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wurde das Pd/C durch ein Kissen aus Celite abfiltriert. Nach dem Spülen des Filterkuchens mit Alkohol von Reagenzqualität verblieben etwa 600 mL des Filtrats. Zu diesem Filtrat wurden etwa 150 mL H₂O hinzugefügt. An diesem Punkt fiel das gewünschte Produkt aus der Lösung aus. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und ein weißer Feststoff erhalten (15 g, 74 %, 2 Schritte).
Herstellung von Verbindung 6:
Die Verbindung 5 (11 g, 44 mmol) wurde in DMF (44 mL) bei Raumtemperatur gelöst, gefolgt von der Zugabe von K₂CO₃ (12 g, 88 mmol). Zu dieser gerührten Lösung wurde BnBr (11 g, 66 mmol) hinzugefügt und für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Celite filtriert, mit CH₂Cl₂ gewaschen und die organischen Bestandteile eingeengt. Das rohe Öl wurde anschließend gereinigt, indem man es durch einen Pfropfen aus Kieselgel laufen ließ und mit 20:1 Hexane:EtOAc eluierte (14,8 g, 99 %)
Herstellung von Verbindung 7:
Die Verbindung 6 (3 g, 8,82 mmol) wurde in 30 mL THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde LAH (336 mg, 8,82 mmol) portionsweise hinzugefügt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit Hilfe einer TLC-Analyse (dünnschichtchromatographische Analyse) überwacht und die Reaktion war nach einer Stunde vollständig. Die Reaktion wurde mit 1N HCl, gefolgt von Rochells Salz gequencht und für eine Stunde gerührt. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit EtOAc (3 × 100 mL gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet. Das Rohmaterial wurde anschließend mit Hilfe einer flash-Säulenchromatographie gereinigt, mit 3:1 Hexane:EtOAc eluiert und ein klares farbloses Öl erhalten, das sich beim Stehen verfestigte (1,95 g, 77 %).
Herstellung von Verbindung 8:
Die Verbindung 7 (4,54 g, 15,88 mmol) wurde in 80 mL CH₂Cl₂ gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde NIS (3,57 g, 15,88 mmol) hinzugefügt und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nachdem die Reaktion nach 2 Stunden vollständig war, wurde durch Zugabe von NaHCO₃ und 1N Na₂SO₃ gequencht. Die wäßrigen Phasen wurden mit CH₂Cl₂ (3 × 50 mL) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde anschließend mit Hilfe einer flash-Säulenchromatographie gereinigt und mit 5:1 Hexane:EtOAc eluiert (3,78 g, 58 %).
Herstellung von 3-Benzyloxy-1-propanal (9):
Es wurde Oxalylchlorid (102,6 mL, 205,14 mmol) in 600 mL CH₂Cl₂ gelöst und auf –78 °C abgekühlt. Anschließend wurde DMSO (25,5 mL, 394,5 mmol) über einen Zugabetrichter hinzugefügt, gefolgt von 3-Benzyloxy-1-propanol (25 mL, 157,8 mmol), gelöst in 200 mL CH₂Cl₂, gefolgt von Et₃N (109,9 mL, 789 mmol). Die Reaktionsmischung ließ man anschließend auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht werter rühren. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit etwa 600 mL Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde anschließend zweimal mit 300 mL CH₂Cl₂ gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde mit Hilfe einer flash-Chromatographie unter Eluieren mit Hex/EtOAc (6/1) gereinigt.
Herstellung von E- und Z-(10):
Es wurde 60 %-iges Natriumhydrid (39,25 g, 981 mmol) in 750 mL THF in einem Dreihals-Rundkolben gelöst, die Reaktionsmischung auf 0 °C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre plaziert. Es wurde Triethylphosphonoacetat (200 g, 892 mmol), verdünnt in 500 mL THF, über eine Kanüle hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten gerührt. Tropfenweise wurde Brom (156,83 g, 981 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 10 Minuten gerührt. Man fügte 60 %-iges Natriumhydrid (39,25 g, 981 mmol) portionsweise hinzu und die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 30 Minuten gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen ließ, wurde Propanaldehyd (981 mmol), gelöst in 200 mL THF, tropfenweise zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung (700 mL) gequencht und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 × 500 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsuifat getrocknet, filtriert und anschließend eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe einer Säulenchromatographie (100:1 Hexane : Ethylacetat) lieferte 289 g (97 %) einer 50150 E, Z-Mischung der Verbindung 10, die teilweise getrennt werden konnten.
Herstellung von Verbindung 11:
Der Aldehyd 9 (39,36 g, 0,24 mol) wurde mit dem Vinylbromid 10 (90,7 g, 0,47 mol) vereinigt und unter einer Atmosphäre aus Stickstoff plaziert. Die Mischung wurde anschließend in 2,3 L DMF gelöst und unter einem Abzug gesichert. In einer Trockenbox wurde Ni/Cr (0,5 in Ni, 88g, 0,72 mol) in 3 Teilen von etwa 29,3 g abgewogen. Der Katalysator wurde aus der Trockenbox entnommen und anschießend in 3 Teilen in dem Abzug zu der Reaktionsmischung hinzugefügt (Vorsicht wegen der Exothermie). Die Reaktion ließ man über Nacht rühren. Die TLC-Analyse zeigte an, daß der gesamte Aldehyd verbraucht worden war. An diesem Punkt wurde die Reaktion mit etwa 1 L einer Natriumserinatlösung gequencht und in Gegenwart von MTBE für eine Stunde gerührt. Die organischen Bestandteile wurden abgetrennt und die wäßrige Phase mit MTBE (3 × 400 mL) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe grüne Öl wurde mit Hilfe einer Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 6 : 1 Hexane : Ethylacetat gereinigt und so 29,8 g des Produkts 11 (44%, auf der Basis des Aldehyds) in Form eines einzigen Olefinisomers erhalten.
Herstellung von Verbindung 12:
Der allylische Alkohol 11 (19,76 g, 67,7 mmol) wurde in 340 mL CH₂CL₂ gelöst, gefolgt von der Zugabe von 20 g 4Å MS. Die Reaktion wurde anschließend auf –5 °C abgekühlt, indem man sie in ein Kryokühlbad eintauchte. Zu diesem Zeitpunkt wurde Ti(OiPr)₄ (4,03 mL, 13,53 mmol) hinzugefügt (wobei sich die Lösung gelb färbte), gefolgt von der Zugabe von t-Butylhydroperoxid (5-6 M in Nonan, 11,33 mL, 62,32 mmol) und man ließ die Mischung über Nacht bei –5 °C rühren. Die Reaktion war nach 12 Stunden noch nicht abgeschlossen und es wurden in 10 g 4Å MS, 2 mL Ti(OiPr)₄ und 10 mL t-Butylhydroperoxid hinzugefügt. Die Reaktion war nach einer zusätzlichen Stunde vollständig. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigter Natriumsulfitlösung (400 mL) gequencht. Anschließend wurde zu der Mischung Celite hinzugefügt, für 10 Minuten gerührt und durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Celite-Kissen wurde gründlich mit 300 mL CH₂Cl₂ gewaschen und anschließend wurden die wäßrigen Phasen mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organischen Phasen wurden anschließend über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt und so ein leicht gelbes Öl erhalten, das mit Hilfe einer Chromatographie an Kieselgel (650 g) unter Eluieren mit 2:1 MTBE:Hexane gereinigt und so 14,3 g (68 %) der Verbindung 12 erhalten.
Herstellung von Verbindung 13
Der Epoxyalkohol 12 (4,64 g, 15 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gelöst. Es wurde Triphenylphosphin (4,34 g, 16,57 mmol), gefolgt von p-Nitrobenzoesäure (2,77 g, 16,57 mmol) hinzugefügt. DIAD (3,26 mL, 16,57 mmol) wurde tropfenweise zugefügt. Nach einigen Stunden wurde die Reaktion mit H₂O gequencht und die wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt und so ein gelbes Öl erhalten. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit MTBE/Hexane (1:3) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und ein weißer Feststoff in einer Ausbeute von 34 % erhalten.
Das p-Nitrobenzoat (2,12 g, 4,64 mmol) wurde in EtOH (10 mL) gelöst und K₂CO₃ (1,92 g, 13,93 mmol) hinzugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das EtOH wurde entfernt, H₂O hinzugefügt und die wäßrige Phase wurde mit EtOH gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und ein gelbes Öl erhalten. Das Rohmaterial wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit MTBE/Hexan (1:3) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 65 % erhalten.
Herstellung von Verbindung 14
Die Verbindung 13 (6,05 g, 20,6 mmol) wurde in 100 mL CH₂Cl₂ gelöst und die Lösung anschließend auf 0 °C abgekühlt. Im Anschluß daran wurde Et₃N (3,73 mL, 26,78 mmol) hinzugefügt, gefolgt von TBSOTf (5,2 mL, 22,66 mmol). Die Reaktion war nach 30 Minuten abgeschlossen. Es wurde mit MeOH (20 mL) gequencht, eingeengt und das rohe Öl wurde durch eine Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 6:1 Hexane: EtOAc eluiert wurde und es wurden 7,31 g der Verbindung 14 (87 %) erhalten. Alternativ wurde die Verbindung 13 (0,83 g, 2,82 mmol) in DMF bei Raumtemperatur gelöst, gefolgt von der Zugabe von TBSCI (0,62 g, 4,11 mmol) und Imidazol (0,36 g, 5,29 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und das Öl in Wasser erneut aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde anschießend mit EtOAc (3 × 20 mL) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Öl wurde mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 6:1 Hexane : EtOAc eluiert und 0,93 g der Verbindung 14 (82%) erhalten wurden.
Herstellung von Verbindung 15
Die Verbindung 14 (911 mg, 2,16 mmol) wurde in 12 mL THF bei Raumtemperatur gelöst. Anschließend wurde Pd(OH)₂/C, 20% (45 mg, 5 %/Gew.) hinzugefügt und das Reaktionsgefäß wurde unter 1 atm N₂ plaziert und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 5 Gew.-% Pd(OH)₂/C hinzugefügt und die Reaktion war nach weiteren 2 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration über ein Kissen aus Celite entfernt und es wurde mit EtOAc nachgespült. Es wurden 717 mg (100 %) der Verbindung 14 als ein rohes Öl erhalten und unmittelbar in der nächsten Reaktion eingesetzt. Anmerkung: Das Entschützen mit Pd/C war nicht erfolgreich.
Herstellung von Verbindung 16
(COCl)₂ (1,73 mL, 3,46 mmol) wurde in 6 mL CH₂Cl₂ gelöst und auf –78 °C abgekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von DMSO (460 mL, 6,48 mmol). Das rohe Öl 15 (717 mg, 2,16 mmol) in 4 mL CH₂Cl₂ (Nachspülen mit 2 mL) wurde anschließend tropfenweise hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Et₃N. Die Reaktion wurde bei –78 °C für 5 Minuten gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit H₂O gequencht und die wäßrige Phase 3 × mit 30 mL CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend über Na₂SO₄ getrocknet und im Anschluß daran eingeengt. Das rohe Öl wurde daraufhin mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie gereinigt und mit 10:1, 6:1 4:1, 3:1 Hexane: EtOAc eluiert und so 612 mg (86 % für 2 Schritte) erhalten.
Herstellung von Verbindung 17
Verfahren A: Kommerziell erhältliches 2-Hexin-1-ol (28,1g, 286, 32 mmol) wurde in 600 mL THF in einem 3 L-Kolben gelöst. Es wurde anschließend PdCl₂(Ph₃P)₂ (4,02 g, 5,73 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von n-Bu₃SnH über einen Zugabetrichter. Die Reaktionsmischung wurde anschließend über Nacht gerührt und die Vollständigkeit mit Hilfe einer TLC-Analyse festgestellt. Daraufhin wurden 500 mL NaHCO₃ hinzugefügt, um die Reaktion zu quenchen. Das THF wurde entfernt und die wäßrige Phase 3 × mit 500 mL EtOAc gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 50:1, 20:1, 10:1, 3:1 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde und 54,3 g (39 %) des unerwünschten E-Isomers und 16,6 g (15 %) des gewünschten E-Isomers erhalten wurden. Das Z-Isomer (16,5 g, 42,4 mmol) wurde anschließend in 150 mL CH₂I₂ gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Es wurde I₂ in 300 mL CH₂Cl₂ gelöst und tropfenweise hinzugefügt, bis eine rote Farbe blieb. Das CH₂Cl₂ wurde anschließen im Vakuum entfernt und das rohe Öl mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit 10:1, 8:1, 5:1, 3:1 Hexane:EtOAc gereinigt. Die Verbindung wurde anschließend mit Natriumthiosulfat gewaschen, um einen Überschuß an Iod zu entfernen. Das Einengen der organischen Phase lieferte 8,5 g (95 %) des gewünschten Z-Vinyliodids.
Herstellung von Verbindung 18
Die Verbindung 8 (3 g, 7,28 mmol) wurde in 40 mL CH₃CN gelöst und anschließend die Verbindung 17 (2,5 g, 8,74 mmol) und K₂CO₃ (1,2 g, 8,74 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktion vollständig war (TLC) wurde sie mit H₂O gequencht. Die wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc (3 × 50 mL) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet. Die organischen Phasen wurden eingeengt und ein gelbes Öl erhalten, das im Anschluß daran in 50 mL DMF gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde Imidizol (1,12 g, 16,5 mmol) und TBSCI (1,65 g, 11,0 mmol) hinzugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde anschließend im Hochvakuum entfernt, Wasser hinzugefügt und die wäßrige Phase mit EtOAc (3 × 50 mL) gewaschen. Das Rohprodukt wurde anschließend mit Hilfe einer flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 8:1 Hexane:EtoAc eluiert wurde (78 %, 2 Schritte).
Herstellung von Verbindung 19
Der Aldehyd 16 (612 mg, 1,86 mmol) und das Vinyliodid 18 (1,63 g, 2,23 mmol) wurden in einem 25 mL-Rundkolben mit einem Rührstab vereinigt. Der O₂ wurde entfernt, indem man ein Vakuum anlegte und dreimal mit N₂ spülte. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend in eine Trockenbox gebracht, in der DMSO (10 mL) hinzugefügt wurden, gefolgt von der langsamen und portionsweisen Zugabe von Ni/Cr (0,5 % Ni, 912 mg, 7,42 mmol), wobei die Reaktionsmischung schnell gerührt wurde. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend aus der Trockenbox entfernt, in einem Abzug gesichert und die Reaktionsmischung für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Anschluß daran in 100 mL gesättigter NH₄Cl- Lösung gegossen und über Nacht mit 50 mL MTBE gerührt. Die wäßrige Phase wurde anschließend dreimal mit 50 mL MTBE gewaschen und die organischen Phasen vereinigt, mit 100 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Rohöl wurde mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 10:1, 6:1, 3:1 eluiert wurde und 1,27 g der Verbindung 19 (73 %) als eine Mischung von Alkoholdiastereomeren erhalten.
Herstellung von Verbindung 20
Der Allylalkohol 19 (808 mg, 0,861 mmol) wurde in 5,7 mL CH₂Cl₂ gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4 Å MS (1,2 g, ofengetrocknet). Zu dieser gerührten Lösung wurde NMO (110 mg, 0,947 mmol) hinzugefügt, gefolgt von TPAP (30 mg, 0,086 mmol) und bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion war nach einer Stunde abgeschlossen (TLC-Analyse). Das Molekularsieb wurde über ein Kissen aus Celite abfiltriert und das Celitekissen mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen wurden eingeengt und über Kiesegel gereinigt, wobei mit 3:1 Hexane:EtOAc eluiert wurde. Es wurden 690 mg (85 % Ausbeute) in Form einer klaren farblosen Flüssigkeit erhalten.
Herstellung der Verbindungen 21a und 21b
Das Keton 20 (690 mg, 0,737 mmol) wurde in 7,5 mL einer 1:1-Mischung von CH₃CN:THF bei Raumtemperatur gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde Et₃N (205 mL, 1,47 mmol), gefolgt von Pd(dba)₂-Chloroformaddukt (38 mg, 0,37 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde auf 70 °C erwärmt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit Hilfe einer Massenspektrometrie überwacht und die Reaktion war nach 5,5 Stunden abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch ein Kissen aus Celite filtriert, eingeengt und mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit 7:1 Hexane:MTBE gereinigt. Es wurden 536 mg (90 %) als ein klares farbloses Öl in einer 1:1-Mischung von Propylisomeren erhalten. Die Trennung der Propylisomeren wurde mit Hilfe einer präparativen HPLC (Dynamax, 77 mm-Säule) unter Eluieren mit 5 % MTBE in Hexanen erreicht, wobei die Flußrate 60 mL/min betrug und bei 254 λ überwacht wurde. Der höhere R_f-Punkt wurde mit 21a bezeichnet, der niedrigere R_f-Punkt wurde mit 21b bezeichnet. Die Verbindung 21a kann zu 21b mit Hilfe des folgendes Verfahrens äquilibriert werden: 21a (3,8 g, 4,7 mmol) wurde in Toluol (10 mL) gelöst und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (143 mg, 0,97 mmol) hinzugefügt. Es wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und mit Wasser (1 mL) gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt und so ein klares Öl erhalten, das aus einer 1:1-Mischung der Verbindungen 21a und 21b bestand. Die Mischung wurde getrennt und die reine Verbindung 21b in 45 % Ausbeute (1,7 g) erhalten.
Herstellung der Verbindungen 22a und 22b
Das Keton 21a mit dem höheren R_f-Wert (642 mg, 0,795 mmol) wurde in 10 mL MeOH gelöst und die Lösung auf 0 °C abgekühlt. Zu der gerührten Lösung wurde NaBH₄ (30 mg, 0,795 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde mit Hilfe einer TLC-Analyse überwacht und war nach 1,5 Stunden vollständig. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser und CH₂Cl₂ verdünnt und für eine Stunde gerührt. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit CH₂Cl₂, EtOAc und MTBE gewaschen. Die organischen Phasen wurden anschließend vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das C3'-Isomer wurde mit Hilfe einer präparativen HPLC getrennt. Bedingungen: Dynamax, präparative HPLC, 77 mm-Säule, 10 % MTBE in Hexanen, Flußrate 120 mL/min, 245 λ, 175 mg 2 mL-Injekion. Es wurden 314 mg des höheren R_f-Diastereomers (22a) und 256 mg des niedrigeren R_f-Diastereomers (22b) erhalten (Verhältnis 1,2:1,88 % vereinigte Ausbeute).
Herstellung der Verbindungen 22c und 22d
22c und 22d: Das Keton 22b mit dem niedrigeren R_f-Wert (500 mg, 0,623 mmol) wurde in 5 mL MeOH gelöst und die Lösung auf 0 °C abgekühlt. Zu der gerührten Lösung wurde NaBH₄ (23 mg, 0,623 mmol) hinzugefügt und bei 0 °C für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, die wäßrige Phase mit EtOAc gewaschen und die organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Öl (Verhältnis 2,1:1-Mischung der C3'-Diastereomeren) wurde mit Hilfe einer Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 8:1 Hexanen:MTBE eluiert wurde, um das Diastereomer 22c (284 mg, 57 %) mit dem höheren R_f-Wert zu erhalten, gefolgt von 1:1 Hexane:MTBE, um das Diastereomer 22d (134 mg, 27 %) mit dem niedrigeren R_f-Werf zu entfernen, bei einer Gesamtausbeute von 84 %.
Herstellung von Verbindung 23d
Der Ester 22d (134 mg, 0,166 mmol) wurde in 13 mL THF gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,3 mL 2M LiOH. Das Reaktionsgefäß wurde anschießend mit einem Rückflußkühler ausgerüstet und die Mischung auf 50 °C erhitzt. Die Reaktion war nach 3 Stunden abgeschossen (TLC-Analyse) und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wurde mit 1 N HCl neutralisiert und die wäßrigen Phasen mit EtOAc (3 × 10 mL) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt und so 126 mg (97 %) eines klaren Öls erhalten. Das Material wurde anschließend in der nächsten Reaktion ohne Reinigung eingesetzt (CJ-619-106). Anmerkung: Die Säure 23 ist nicht stabil und sollte nicht gelagert werden. Bei der Lagerung der Verbindung im Gefrierfach über das Wochenende fiel eine TBS-Gruppe ab.
Herstellung der Verbindung 24d
Die Säure 23d (112 mg, 0,144 mmol) wurde in 15 mL Toluol gelöst und anschließend 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (25 μL, 0,158 mmol) und Et₃N (60 μL, 0,432 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, bevor DMAP (19 mg, 0,158 mmol) hinzugefügt wurde, wodurch eine trübe weiße Suspension entstand. Die Reaktion war nach 30 Minuten vollständig (TLC-Analyse) und wurde mit H₂O gequencht. Die wäßrigen Phasen wurden anschießend mit EtOAc gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde über einen Kieselgelpfropfen gereinigt, wobei mit 6:1 Hexanen:EtOAc eluiert wurde und 109 mg (99 %) eines farblosen Öls erhalten wurden.
Herstellung von Verbindung 25d
Das Lacton 24d (49 mg, 0,064 mmol) wurde in 1 mL Toluol gelöst und die Lösung auf –78 °C abgekühlt. Zu der gerührten Lösung wurde Dibal (1M in CH₂Cl₂, 128 mL, 0,128 mmol) hinzugefügt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit Hilfe einer Massenspektrometrie. überwacht. Nach 15 Minuten war die Reaktion noch nicht abgeschlossen. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,5 Äquivalente Dibal hinzugefügt. Nach weiteren 5 Minuten war die Reaktion vollständig. Es wurde mit Rochells Satz gequencht; mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und 50 mg eines farblosen Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
Herstellung von Verbindung 26d
Das Lacol 25d (50 mg, 0,64 mmol) wurde in 3 mL EtOH gelöst und anschließend W-2 Raney-Ni (Spatelspitze, Gewicht unbekannt, da es in einer Lösung in H₂O geliefert wird) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit Hilfe einer Massenspektrometrie überwacht und die Reaktion war nach einer Stunde vollständig. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ und H₂O gewaschen (man sollte Vorsicht walten lassen und das Raney-Ni nicht trocken werden lassen). Die wäßrige Phase wurde anschließend mit CH₂Cl₂ gewaschen, die organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und 33 mg (76 %) eines farblosen Öls erhalten.
Herstellung der Verbindung 27d
Das Phenol 26d (32 mg, 0,048 mmol) wurde in 1 mL THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde TBAF (1M in THF, 122 μL, 0,122 mmol) hinzugefügt und es wurde nach 45 Minuten lediglich die Masse des monogeschützten Produkts mit Hilfe einer Massenspektrometrie detektiert. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und die Reaktion war nach 4,5 Stunden abgeschossen. Es wurde mit NH₄Cl gequencht, die wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Öl wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Herstellung von Verbindung 28d
Das Triol 27d (0,048 mmol) wurde in 5 mL CH₃CN gelöst. Zu dieser Lösung wurde festes K₂CO₃ (30 mg, 0,22 mmol) und Cinnamylbromid (11 mg, 0,058 mmol) hinzugefügt und für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Hilfe einer TLC und einer Massenspektiometrie überwacht. Nach dem quenchen mit H₂O wurden die wäßrigen Phasen mit EtOAc gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Öl wurde gereinigt, indem man es durch eine Pipettensäule laufen ließ, wobei mit 2:1 MTBE:Hexanen eluiert wurde und es wurden 17 mg (63 % für die 2 Schritte 26d → 28d) erhalten.
Herstellung von Verbindung 29d
Das Lactol 28d (7 mg, 0,12 mmol) wurde in 3 mL CH₂Cl₂ gelöst, gefolgt von der Zugabe von MnO₂ (77 mg) bei Raumtemperatur. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit Hilfe einer TLC-Analyse überwacht und es wurden nach 1,5 Stunden weitere 8 mg MnO₂ hinzugefügt. Nach weiteren 30 Minuten war die Reaktion vollständig. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin durch einen Pfropfen aus Celite filtriert, mit CH₂Cl₂ gewaschen und eingeengt. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Herstellung von Verbindung 30d
Der Aldehyd 29d (0,12 mmol) wurde in 2 mL EtOH:H₂O (5:1) gelöst und anschließend Et₃N (75 μL, 0,54 mmol), PPh₃ (4 mg, 0,15 mmol), Pd(OAc)₂ (3 mg, 0,013 mmol) und Ameisensäure (15 μL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe einer TLC-Analyse überwacht und war nach 20 Minuten abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde mit NaHCO₃ neutralisiert, die wäßrigen Phasen mit EtOAc gewaschen und anschließend eingeengt, Das Rohmaterial wurde mit Hilfe einer präparativen TLC (mit MTBE voreluierte Platten) gereinigt, wobei mit 2:1 MTBE:Hexane eluiert wurde. Nach der Lyophilisierung wurden 0,97 mg eines gelben Feststoffes erhalten.
Herstellung von VD-1207D
Das Benzofuran 30d (0,012 mmol) wurde in 2 mL CH₂Cl₂ gelöst und die Lösung wurde auf –78 °C abgekühlt. Anschließend wurde O₃ für 20 Minuten durch die Reaktionsmischung geblubbert. Die Massenspektrometrie und die TLC-Analyse zeigten, daß kein Startmaterial mehr vorlag und das Massenspektrum zeigte M-H für die Verbindung VD-1207D. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,2 mL Me₂S bei –78 °C hinzugefügt und anschließend ließ man die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt. Die Reinigung wurde mit Hilfe einer präparativen TLC (mit Aceton voreluierte Platten), Elution mit 7:3 Hexane:Aceton oder einer HPLC (ODS-Säule, CH₃CN, 50 %, KH₂PO₄-Puffer (pH = 3,5), 50 %, 1 mL/min) erreicht.
Anmerkung: Chirale HPLC-Trennung
23d und 25d können mit Hilfe einer chiralen HPLC getrennt werden, so daß ein Zugang zu jedem Enantiomer der Verbindung VD-1207D möglich ist und die nachfolgenden Analoga tiber die oben beschriebeneren Verfahren zugänglich sind.
Bedingungen für die Trennung von 23d:
Chirat Technologies AD Chiralpak-Säule (0,46 cm × 25 cm)
Probenkonzentration:17,55 mg/mL in 10:1 Hexane:IPA
Flußrate: 1 mL/min.
Wellenlänge: 254
Injektionsvolumen: 10 μL
Retensionszeit des ersten Peaks: 5,47 min.
Retensionszeit des zweiten Peaks: 9,22 min.
Anmerkung: eine 30 μL-Injektion kann ebenfalls getrennt werden (0,526 mg/Injektion).
Bedingungen zur Trennung von 25d:
Chiral Technologies AD Chiralpak-Säule (2,0 cm × 25 cm)
Probenkonzentration: 18,0 mg/mL in 15 % IPA in Hexanen
Flußrate: 6 mL/min.
Wellenlänge: 254
Injektionsvolumen: 500 μL
Retenionszeit des ersten Peaks: 36,42 min. (optische Rotation = –36,9° (0042, CHCl₃)
Retentionszeit des zwerten Peaks: 32,6 min. (optische Rotation = +35,7° (0041, CHCl₃)
Anmerkung: 2 Injektionen lieferten 8 mg von jedem Enamtiomer.
Beispiel 2: Biologische Assays:
³H-Thymidin Inkorporierungs-Assay für einen inhibitorischen Effekt auf die Proliferation von menschlichen endothelialen Nabelvenenzetlen (HUVEC)
HUVEC (Cascade Biologies, Inc.) wurden in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit M-200 komplettem Wachstumsmedium (Cascade Biologies, Inc.) bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Vertiefung ausgesät und für 3 Tage bei 37 °C inkubiert. Die Zellen wurden durch Entfernen des Wachstumsmediums und Ersetzen desselben mit M-200 + 0,5 % fetalem Rinderserum Serumentleert, gefolgt von einer Inkubierung über Nacht bei 37 °C. Basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF, Biosource Inteinational, Inc.) und die Verbindungen wurden mit den Zelten für 22 h inkubiert, gefolgt von der Zugabe von 1 μCi 3H-Thymidin (NEN) zu jeder Vertiefung. Nach 2 Stunden wurden die Zellen auf einem GF/B-Filter (Unifilter^TM –96, GF/BTM, Packard) unter Verwendung eines 96 Vertiefungen-Zellsammlers (Packard) gesammelt und der Filter wurde anschließend mit Wasser und Ethanol gewaschen. Es wurde zu jeder Vertiefung Scintillationsfflüssigkeit (50 μL) hinzugefügt und in einem TopCount Microplate Counter NXT^TM (Packard) gezählt.
Cytotoxizitäts-Assay unter Verwendung von HUVEC
HUVEC wurden bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Vertiefung in einer 96 Vertiefungen-Platte mit M-200 komplettem Wachstumsmedium ausgesät und bei 37 °C 3 Tage inkubiert. Anschließend wurden die Zeiten zweimal mit M-200-Medium gewaschen und durch M-200 + 0,5 % fetalem Rinderserum ersetzt, gefolgt von einer Inkubierung bei 37 °C über Nacht. bFGF und die Verbindungen wurden mit den Zellen für 24 h inkubiert. Die Cytotoxizität wurde durch Messung der ATP-Gehalte als Marker für die Zell-Lebensfähikeit unter Verwendung des ATP-Lite^TM-M Luminescent ATP-Detection-Assay-Kits (Packard) bewertet. Das ATP-Lite^TM-M Luminescent-ATP=Detection-Assay wurde nach dem Herstellerprotokoll durchgeführt, d. h. in aller Kürze: Die Zelllyse-Lösung wurde mit dem gleichen Volumen an Substratlösung gemischt, gefolgt von einer einstündigerr Inkubierung bei Raumtemperatur und es wurde anschließend die Lumineszenz mit dem TopCount Microplate Counter NXT^TM (Packard) gemessen.

Claims

Verbindung der Struktur:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin n für 0, 1 oder 2 steht, R₁ Wasserstoff oder eine aliphatische Einheit, eine heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit ist, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder, zusammen genommen, -Ooder -(CN₂)_q- sind, worin q für 1, 2 oder 3 steht, R₄ Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, wobei Rⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₅ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR'' oder für eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, wobei Rⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist oder R₁ und R₅ zusammen genommen eine cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Einheit mit 6 bis 12 Atomen bilden können, R₆ für Wasserstoff oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryl-Einheit steht, R₇ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, ORⁱⁱⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, wobei Rⁱⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische einheit ist, R₈ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR^iv steht, wobei R" eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₉ für Wasserstoff, -CF₃, -CHO, Imin, Hydrazon, Oxim, Carbonsäure, Carbonsäureester, Acylhalogenid, Keton, Amid, Acetal, Anhydrid, Dihalogenid, Epoxid, Nitril oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, R₁₀ Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist, R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl oder OR^v oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit stehen oder zusammen genommen -(C=O)- sein können, wobei R^v eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, und R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit stehen, wobei jede der vorstehenden aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, cyclisch oder acyclisch, geradkettig oder verzweigt sein kann, und jede der vorstehenden Aryl- und Heteroaryleinheiten substituiert oder unsubstituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß: (a) wenn R₄, R₅, R₈ und R₁₀ jeweils Hydroxyl sind, R₇ Wasserstoff ist, R₁₃ und R₁₄ jeweils für Methyl stehen, R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden und n 1 ist, die folgenden Gruppen nicht gleichzeitig wie definiert auftreten: (i) R₁ ist Methyl, R₉ ist Wasserstoff, (R₁₁, R₁₂) ist (=O) und R₆ ist Ethyl oder Isopropyl, (ii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, (R₁₁, R₁₂) ist (OMe, H) und R₆ ist Ethyl, Propyl oder isopropyl, (iii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, Propyl oder Isopropyl, (iv) R₁ ist Methyl, R₉ ist COCH₃, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, und (v) R₁ ist Ethyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, und (b) wenn R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden, R₆ Ethyl ist, R₇ Wasserstoff ist, (R₁₁, R₁₂) für (OMe, H) steht, R₁₃ und R₁₄ jeweils Methyl sind und n 1 ist, die folgenden Gruppen nicht gleichzeitig wie definiert auftreten: R₄ und R₅ sind OH oder OBn, R₈ und R₁₀ sind OH oder -OCH₂OCH₃ und R₉ sind -CHO, -CH₂OH oder -CH₂OTBS.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der folgenden Struktur:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, worin n für 0, 1 oder 2 steht, R₁ Wasserstoff oder eine aliphatische Einheit, eine heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit ist, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder, zusammen genommen, -O- oder -(CH₂)_q- sein können, worin q für 1, 2 oder 3 steht, R₄ Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, wobei Rⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einhert ist, R₅ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱⁱ oder für eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, wobei Rⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist oder R₁ und R₅ zusammen genommen eine cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Einheit mit 6 bis 12 Atomen bilden können, R₆ für Wasserstoff oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryl-Einheit steht, R₇ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, ORⁱⁱⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, wobei Rⁱⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₈ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱⁱⁱ steht, wobei R^iv eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₉ für Wasserstoff, -CF₃, -CHO, Imin, Hydrazon, Oxim, Carbonsäure, Carbonsäureester, Acylhalogenid, Keton, Amid, Acetal, Anhydrid, Dihalogenid, Epoxid, Nitril oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, R₁₀ Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist, R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl oder OR^v oder für eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit stehen oder zusammen genommen -(C=O)- sein können, wobei R^v eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, und R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit stehen, und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, wobei jede der vorstehenden aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, cyclisch oder acyclisch, geradkettig oder verzweigt sein kann, und jede der vorstehenden Aryl- und Heteroaryleinheiten substituiert oder unsubstituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß: (a) wenn R₄, R₅, R₈ und R₁₀ jeweils Hydroxyl sind, R₇ Wasserstoff ist, R₁₃ und R₁₄ jeweils für Methyl stehen, R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden und n 1 ist, die folgenden Gruppen nicht gleichzeitig wie definiert auftreten: (i) R₁ ist Methyl, R₉ ist Wasserstoff, (R₁₁, R₁₂) ist (=O) und R₆ ist Ethyl oder Isopropyl, (ii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, (R₁₁, R₁₂) ist (OMe, H) und R₆ ist Ethyl, Propyl oder Isopropyl, (iii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, Propyl oder Isopropyl, (iv) R₁ ist Methyl, R₉ ist COCH₃, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, und (v) R₁ ist Ethyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl.
Verbindung der Struktur:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin n für 0, 1 oder 2 steht, R₁ Wasserstoff oder eine aliphatische Einheit, eine heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit ist, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder, zusammen genommen, -O- oder n -(CH₂)_q- sein können, worin q für 1, 2 oder 3 steht, R₄ Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, wobei Rⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₅ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder ORⁱⁱ oder für eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, wobei Rⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist oder R₄ und R₅ zusammen genommen eine cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Einheit mit 6 bis 12 Atomen bilden können, R₆ für Wasserstoff oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryl-Einheit steht, R₇ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, ORⁱⁱⁱ oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit steht, wobei Rⁱⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₈ für Wasserstoff, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder OR^iv steht, wobei Rⁱⁱⁱ eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, R₉ für Wasserstoff, -CF₃, -CHO, Imin, Hydrazon, Oxim, Carbonsäure, Carbonsäureester, Acylhalogenid, Keton, Amid, Acetat, Anhydrid, Dihalogenid, Epoxid, Nitril oder eine aliphatische oder eine heteroaliphatische Einheit steht, R₁₀ Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist, R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl oder OR^v oder für eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit stehen oder zusammen genommen -(C=O)- sein können, wobei R^v eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, und R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine aliphatische, heteroaliphatische Einheit, eine Aryl- oder eine Heteroaryleinheit stehen, wobei jede der vorstehenden aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, cyclisch oder acyclisch, geradkettig oder verzweigt sein kann und jede der vorstehenden Aryl- und Heteroaryleinheiten substituiert oder unsubstituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß: wenn R₄, R₅, R₈ und R₁₀ jeweils Hydroxyl sind, R₁ Wasserstoff ist, R₁₃ und R₁₄ jeweils für Methyl stehen, R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden und n 1 ist, die folgenden Gruppen nicht gleichzeitig wie definiert auftreten: (i) R₁ ist Methyl, R₉ ist Wasserstoff, (R₁₁, R₁₂) ist (=O) und R₆ ist Ethyl oder Isopropyl, (ii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, (R₁₁, R₁₂) ist (OMe, H) und R₆ ist Ethyl, Propyl oder Isopropyl, (iii) R₁ ist Methyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, Propyl oder Isopropyl, (iv) R₁ ist Methyl, R₉ ist COCH₃, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl, und (v) R₁ ist Ethyl, R₉ ist CHO, R₁₁ und R₁₂ sind Wasserstoff und R₆ ist Ethyl zur Behandlung von Krebs.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung n 1 ist und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung R₁₀ Hydroxy ist und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung R₁₁ Aryl ist und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung R₄ Hydroxyl ist und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden; R₄ und R₁₀ jeweils für Hydroxyl stehen, R₁₄ Aryl ist, n 1 ist und die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 8, wobei in der Verbindung R₂ und R₃ zusammen genommen eine Cyclopropyleinheit bilden.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 8, wobei in der Verbindung R₂ und R₃ zusammen genommen ein Epoxid bilden.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, wobei in der Verbindung R₄ Hydroxyl ist.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₆ Hydroxyl oder Niederalkoxyl ist und der Alkoxylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₆ Niederalkyl ist und der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₇ Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl oder Niederalkoxyl ist und die Alkyl- und Alkoxylsubstituenten substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, oder cyclisch oder acyclisch sein können.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₈ Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₉ -CHO oder -CH₂OR^vi ist, worin R^vi für Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine aliphatische Einheit steht, und wobei die aliphatische Einheit substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt oder cyclisch oder acyclisch sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 6, 7 oder 8, wobei in der Verbindung R₁₀ Hydroxyl ist.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niederalkoxyl stehen und der Alkoxylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, oder cyclisch oder acyclisch sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl stehen der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann und der Arylsubstituent substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 9, wobei die Verbindung von R₁₃ Niederalkyl ist und der Alkylsubstituent substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, oder cyclisch oder acyclisch sein kann.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei in der Verbindung R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₆ Hydroxyl oder Niederalkoxyl ist, R₆ Niederalkyl ist, R₇ Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkyl oder Niederalkoxyl ist, R₈ Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl ist, R₉ -CHO oder -CH₂OR^vi ist, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkoxyl sind und R₁₃ Niederalkyl ist, worin R^vi Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine aliphatische oder heteroaliphatische Einheit ist, wobei jede der vorstehenden Alkyleinheiten, Alkoxyleinheiten, aliphatischen und heteroaliphatischen Einheiten unabhängig voneinander substituiert oder unsubstituiert, geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder acyclisch sein kann.