JPH08268888A - 骨粗鬆症予防および治療剤 - Google Patents
骨粗鬆症予防および治療剤Info
- Publication number
- JPH08268888A JPH08268888A JP7069726A JP6972695A JPH08268888A JP H08268888 A JPH08268888 A JP H08268888A JP 7069726 A JP7069726 A JP 7069726A JP 6972695 A JP6972695 A JP 6972695A JP H08268888 A JPH08268888 A JP H08268888A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ucs15a
- bone resorption
- osteoporosis
- therapeutic agent
- preventing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な骨粗鬆症予防および治療剤を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ） で表される化合物ＵＣＳ１５Ａを有効成分として含有す
る骨粗鬆症予防および治療剤。
る。 【構成】 式（Ｉ） で表される化合物ＵＣＳ１５Ａを有効成分として含有す
る骨粗鬆症予防および治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な骨粗鬆症予防およ
び治療剤に関する。
び治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】微生物の代謝産物であるＵＣＳ１５Ａ
は、ＳＩ４２２８と同一物質で殺菌作用（特開昭５８−
１１６６８６号公報、同６３−２２５８３号公報）、免
疫抑制作用（特開昭６１−２９３９２０号公報）、抗白
癬菌作用（特開昭６２−２９４６１９号公報）および抗
腫瘍活性（特開昭６３−４８２１３号公報）を有するこ
とが知られている。
は、ＳＩ４２２８と同一物質で殺菌作用（特開昭５８−
１１６６８６号公報、同６３−２２５８３号公報）、免
疫抑制作用（特開昭６１−２９３９２０号公報）、抗白
癬菌作用（特開昭６２−２９４６１９号公報）および抗
腫瘍活性（特開昭６３−４８２１３号公報）を有するこ
とが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】骨粗鬆症は骨吸収の亢
進によって骨が脆くなるなどの症状が起きている疾患
で、特に閉経後の女性に多く見られる。従って亢進した
骨吸収を抑制する薬剤は骨粗鬆症治療薬となり得ると考
えられる。従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カル
シトニン、ビタミンＤおよびカルシウム剤などが使用さ
れている。しかしながら、これらによる治療も決して十
分とはいえず、さらに優れた治療薬の開発が求められて
いる。
進によって骨が脆くなるなどの症状が起きている疾患
で、特に閉経後の女性に多く見られる。従って亢進した
骨吸収を抑制する薬剤は骨粗鬆症治療薬となり得ると考
えられる。従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カル
シトニン、ビタミンＤおよびカルシウム剤などが使用さ
れている。しかしながら、これらによる治療も決して十
分とはいえず、さらに優れた治療薬の開発が求められて
いる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた骨
吸収活性を有する治療薬の開発を目的として鋭意研究を
行った結果、次式（Ｉ）で表される化合物が骨吸収を抑
制することを見いだし、本発明を完成させた。本発明に
よれば、式（Ｉ）
吸収活性を有する治療薬の開発を目的として鋭意研究を
行った結果、次式（Ｉ）で表される化合物が骨吸収を抑
制することを見いだし、本発明を完成させた。本発明に
よれば、式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】で表される化合物ＵＣＳ１５Ａを有効成分
として含有する骨粗鬆症予防および治療剤が提供され
る。ＵＣＳ１５Ａはストレプトマイセス(Streptomyces)
属である放線菌を培地に培養し、培養物中に生成蓄積さ
せ、該培養物中から精製単離することにより得られる
（特開昭５８−１１６６８６号公報）。
として含有する骨粗鬆症予防および治療剤が提供され
る。ＵＣＳ１５Ａはストレプトマイセス(Streptomyces)
属である放線菌を培地に培養し、培養物中に生成蓄積さ
せ、該培養物中から精製単離することにより得られる
（特開昭５８−１１６６８６号公報）。
【０００７】次にＵＣＳ１５Ａの骨吸収抑制作用につい
て試験例で説明する。 試験例１：赤津らの報告［(J. Bone Miner. Res.7, 129
7-1306 (1992)］に従って得られた破骨細胞をαＭＥＭ
培地（１０％牛胎児血清を含む）に懸濁し、象牙片（直
径４ｍｍ、厚さ２００μｍ）を入れた９６wellプレート
にその懸濁液を１００μｌ（５ｘ１０2ｃｅｌｌｓ）ず
つ加えた。ＣＯ2インキュベーター内で２時間静置して
破骨細胞を象牙片に接着させた後、この象牙片を取り出
し、４８wellプレートへ静かに移した。これにＵＣＳ１
５Ａを含む培地を５００μｌ添加して４８時間培養し
た。培地から取り出した象牙片を０．１規定アンモニア
水の入ったチューブへ移し、ソニケーターで２０〜３０
秒間処理して破骨細胞を取り除いた。象牙片を取り出し
て蒸留水でアンモニアを洗い流した後、ヘマトキシリン
−エオジン（シグマ社製）染色液に浸して吸収窩を染色
した。染色の終わった象牙片の面積（骨吸収窩面積）を
顕微鏡写真から画像解析装置で測定し、下記式により骨
吸収窩面積率を算出した。
て試験例で説明する。 試験例１：赤津らの報告［(J. Bone Miner. Res.7, 129
7-1306 (1992)］に従って得られた破骨細胞をαＭＥＭ
培地（１０％牛胎児血清を含む）に懸濁し、象牙片（直
径４ｍｍ、厚さ２００μｍ）を入れた９６wellプレート
にその懸濁液を１００μｌ（５ｘ１０2ｃｅｌｌｓ）ず
つ加えた。ＣＯ2インキュベーター内で２時間静置して
破骨細胞を象牙片に接着させた後、この象牙片を取り出
し、４８wellプレートへ静かに移した。これにＵＣＳ１
５Ａを含む培地を５００μｌ添加して４８時間培養し
た。培地から取り出した象牙片を０．１規定アンモニア
水の入ったチューブへ移し、ソニケーターで２０〜３０
秒間処理して破骨細胞を取り除いた。象牙片を取り出し
て蒸留水でアンモニアを洗い流した後、ヘマトキシリン
−エオジン（シグマ社製）染色液に浸して吸収窩を染色
した。染色の終わった象牙片の面積（骨吸収窩面積）を
顕微鏡写真から画像解析装置で測定し、下記式により骨
吸収窩面積率を算出した。
【０００８】
【数１】
【０００９】結果を図１に示す。図１によれば、ＵＣＳ
１５Ａによる骨吸収窩面積の５０％抑制濃度（ＩＣ
50値）は４±１.２μＭであった。
１５Ａによる骨吸収窩面積の５０％抑制濃度（ＩＣ
50値）は４±１.２μＭであった。
【００１０】試験例２：骨吸収抑制作用の測定をKenny
の方法(Calcified Tissue International vol.40，212-
218,1987) に準拠した器官培養系を用いて行った。
の方法(Calcified Tissue International vol.40，212-
218,1987) に準拠した器官培養系を用いて行った。
【００１１】生後５〜６日目のｄｄｙ系マウス新生児
（ＳＬＣ）の頭蓋冠を無菌切除して、カルシウムおよび
マグネシウムを含まないダルベッコ修正リン酸緩衝食塩
液（ギブコオリエント社製）で洗浄し、中央縫合線に沿
って分割した。頭蓋冠の半分を熱で不活性化（５６℃、
２０分間）した馬血清１５％および子牛胎児血清２．５
％を含むＤＭＥＭ培地（ギブコ・オリエンタル社製）
１.５ｍｌ中で培養した。培養液に副甲状腺ホルモン
［ＰＴＨ（シグマ社製）］１０ｎＭ（最終濃度）および
各濃度（最終濃度；０．１〜３０μＭ）の試験化合物
（ＵＣＳ１５Ａ）を加えた。培養は、空気９５％、二酸
化炭素５％の雰囲気中、３７℃で９６時間行い、４８時
間目に培養液を交換した。試験化合物のＰＴＨ増強の骨
からのカルシウム溶出（骨吸収）に対する作用を調べる
ために、対照群、ＰＴＨ（１０ｎＭ）群、試験化合物と
ＰＴＨ（１０ｎＭ）との併用群を作成した。骨吸収を、
４８時間および９６時間目に採取した培養液中のカルシ
ウム濃度を指標として測定した。培養液中の総カルシウ
ム濃度の測定には、カルシウムＣ−テストワコー（和光
純薬）を用い、また下記式により骨吸収抑制率を算出し
た。
（ＳＬＣ）の頭蓋冠を無菌切除して、カルシウムおよび
マグネシウムを含まないダルベッコ修正リン酸緩衝食塩
液（ギブコオリエント社製）で洗浄し、中央縫合線に沿
って分割した。頭蓋冠の半分を熱で不活性化（５６℃、
２０分間）した馬血清１５％および子牛胎児血清２．５
％を含むＤＭＥＭ培地（ギブコ・オリエンタル社製）
１.５ｍｌ中で培養した。培養液に副甲状腺ホルモン
［ＰＴＨ（シグマ社製）］１０ｎＭ（最終濃度）および
各濃度（最終濃度；０．１〜３０μＭ）の試験化合物
（ＵＣＳ１５Ａ）を加えた。培養は、空気９５％、二酸
化炭素５％の雰囲気中、３７℃で９６時間行い、４８時
間目に培養液を交換した。試験化合物のＰＴＨ増強の骨
からのカルシウム溶出（骨吸収）に対する作用を調べる
ために、対照群、ＰＴＨ（１０ｎＭ）群、試験化合物と
ＰＴＨ（１０ｎＭ）との併用群を作成した。骨吸収を、
４８時間および９６時間目に採取した培養液中のカルシ
ウム濃度を指標として測定した。培養液中の総カルシウ
ム濃度の測定には、カルシウムＣ−テストワコー（和光
純薬）を用い、また下記式により骨吸収抑制率を算出し
た。
【００１２】
【数２】
【００１３】Ｃo :PTHおよび試験化合物のいずれも含ま
ない培養液中の総カルシウム濃度 Ｃp :PTHのみで処理した培養液中の総カルシウム濃度 Ｃs+P :PTHおよび試験化合物の両方で処理した培養液中
の総カルシウム濃度結果を第１表に示す。
ない培養液中の総カルシウム濃度 Ｃp :PTHのみで処理した培養液中の総カルシウム濃度 Ｃs+P :PTHおよび試験化合物の両方で処理した培養液中
の総カルシウム濃度結果を第１表に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】第１表によれば、ＵＣＳ１５Ａは３μＭ以
上でＰＴＨ１０ｎＭ刺激による骨吸収を有意に抑制し、
５０％抑制濃度（ＩＣ50値）は６.６±０.９μＭであっ
た。上記の試験結果より、ＵＣＳ１５Ａは優れた骨吸収
抑制作用を有し、骨粗鬆症など骨代謝疾患の予防および
治療に有用である。ＵＣＳ１５Ａはそのままあるいは各
種の医薬組成物として経口的または非経口的に投与され
る。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、
点滴剤などが挙げられる。
上でＰＴＨ１０ｎＭ刺激による骨吸収を有意に抑制し、
５０％抑制濃度（ＩＣ50値）は６.６±０.９μＭであっ
た。上記の試験結果より、ＵＣＳ１５Ａは優れた骨吸収
抑制作用を有し、骨粗鬆症など骨代謝疾患の予防および
治療に有用である。ＵＣＳ１５Ａはそのままあるいは各
種の医薬組成物として経口的または非経口的に投与され
る。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、
点滴剤などが挙げられる。
【００１６】上記剤形の製剤化には、通常知られた方法
が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩
壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤などを
含有していてもよい。医薬組成物に使用される担体とし
ては、例えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコー
ス、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱
粉、コーン・スターチ、セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げ
られ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩
壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤などを
含有していてもよい。医薬組成物に使用される担体とし
ては、例えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコー
ス、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱
粉、コーン・スターチ、セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げ
られ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
【００１７】ＵＣＳ１５Ａの投与量は、目的とする治療
効果、投与方法、治療期間、患者の年齢、体重などによ
り決められるが、経口もしくは非経口的投与方法（例え
ば、注射、点滴、坐剤による直腸投与など）により、通
常成人１日当り０.１〜２ｍｇ／ｋｇである。次に、実
施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
効果、投与方法、治療期間、患者の年齢、体重などによ
り決められるが、経口もしくは非経口的投与方法（例え
ば、注射、点滴、坐剤による直腸投与など）により、通
常成人１日当り０.１〜２ｍｇ／ｋｇである。次に、実
施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００１８】
実施例１ 錠剤 ＵＣＳ１５Ａ 100g、ラクトース 40g、コーンスターチ
18gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム 10g
を混合し、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を
加えて常法により練合する。この練合液を1.0 mmのバス
ケットを取り付けた押しだし造粒機で造粒し、ステアリ
ン酸マグネシウムを加えて整粒して打錠用顆粒とし、常
法により打錠を行って、1製剤（170 mg) 中にＵＣＳ１
５Ａを 100 mg含む8 mm径の錠剤を得る。
18gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム 10g
を混合し、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を
加えて常法により練合する。この練合液を1.0 mmのバス
ケットを取り付けた押しだし造粒機で造粒し、ステアリ
ン酸マグネシウムを加えて整粒して打錠用顆粒とし、常
法により打錠を行って、1製剤（170 mg) 中にＵＣＳ１
５Ａを 100 mg含む8 mm径の錠剤を得る。
【００１９】実施例２ カプセル剤 ＵＣＳ１５Ａ 50g、ラクトース 80gおよびポテトスター
チ 38gからなる混合物に、10%ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて練合し、以下実施例１と同様に造
粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えてカプセル充填
機によりハードカプセルに充填し、常法により1カプセ
ル（170 mg) 中にＵＣＳ１５Ａを 50 mg含むカプセル剤
を得る。
チ 38gからなる混合物に、10%ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて練合し、以下実施例１と同様に造
粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えてカプセル充填
機によりハードカプセルに充填し、常法により1カプセ
ル（170 mg) 中にＵＣＳ１５Ａを 50 mg含むカプセル剤
を得る。
【００２０】実施例３ ソフトカプセル剤 10 gのＵＣＳ１５Ａを100 gの大豆油に溶かし、得られ
た溶液を常法によりカプセルに注入することにより、1
カプセルあたり10 mgのＵＣＳ１５Ａを含むソフトカプ
セル剤を得る。
た溶液を常法によりカプセルに注入することにより、1
カプセルあたり10 mgのＵＣＳ１５Ａを含むソフトカプ
セル剤を得る。
【００２１】
【発明の効果】本発明により、優れた骨吸収抑制を有す
る骨粗鬆症予防および治療剤が提供される。
る骨粗鬆症予防および治療剤が提供される。
【図１】 破骨細胞によって引き起こされる象牙片の骨
吸収に対するＵＣＳ１５Ａの抑制作用を示す。
吸収に対するＵＣＳ１５Ａの抑制作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山下 順範 東京都町田市中町３−９−９ (72)発明者 小坂 信夫 静岡県駿東郡長泉町中土狩904−31 (72)発明者 杉山 朋美 静岡県沼津市沼北町２−15−26
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物ＵＣＳ１５Ａを有効成分として含有す
る骨粗鬆症予防および治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7069726A JPH08268888A (ja) | 1995-03-28 | 1995-03-28 | 骨粗鬆症予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7069726A JPH08268888A (ja) | 1995-03-28 | 1995-03-28 | 骨粗鬆症予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08268888A true JPH08268888A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=13411138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7069726A Withdrawn JPH08268888A (ja) | 1995-03-28 | 1995-03-28 | 骨粗鬆症予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08268888A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7642284B2 (en) | 2001-12-28 | 2010-01-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Luminacin analogs and uses thereof |
-
1995
- 1995-03-28 JP JP7069726A patent/JPH08268888A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7642284B2 (en) | 2001-12-28 | 2010-01-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Luminacin analogs and uses thereof |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020604 |