JP2005519889A - ルミナシン類似物およびそれら用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2001年12月28日に出願された米国特許出願第60/343,673号から優先権を主張しており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
ルミナシンは、Streptomyces sp.Mer−VD1207と命名された放線菌類の菌株の発酵ブロスから単離された新規アンジオテンシンである。(Naruseら、The Journal of Antibiotics,2000,Vol.53,No.6,579−590)。14種類の活性成分が単離され、それらの構造は、以下で示す。
新規で有効な癌治療を開発する必要性を認めて、本発明は、広範囲の生体活性および薬理活性を有するルミナシン類似物へのアクセスを可能にする新規合成方法を提供する。1局面では、本発明は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、強力な抗血管形成活性を示す新規ルミナシン化合物を提供する。それゆえ、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、癌を治療するための血管形成阻害剤として、有用である。
本発明の化合物は、以下でさらに定義するように、一般式(I)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を包含する:
R1は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R2およびR3は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−O−または−(CH2)q−であり得、ここで、qは、1、2または3である;
R4は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORi、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R5は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORii、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、R1およびR5は、一緒になって、6個〜12個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分である;
R6は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R7は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ORiiiまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R8は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORivであり、
ここで、Rivは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R9は、水素、−CF3、−CHO、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R10は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R11およびR12は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはORv、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−(C=O)−であり得る;ここで、Rvは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;そして
R13およびR14は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
R4、R5、R8およびR10は、ヒドロキシルであり、R13およびR14は、それぞれ、メチルであり、R2およびR3は、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてnは、1であり、そして:
(i)R1は、メチルであり、R9は、水素であり、(R11、R12)は、(=O)であり、そしてR6は、エチルまたはイソプロピルである;
(ii)R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、(R11、R12)は、(OMe、H)であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
(iii)R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
(iv)R1は、メチルであり、R9は、COCH3であり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである;および
(v)R1は、エチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである。
i)R1は、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る;
ii)R2およびR3は、別個に、水素、または一緒になったとき、シクロプロピル部分またはエポキシドを形成する;
iii)R4は、ヒドロキシルである;
iv)R5は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る;
v)R6は、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る;
vi)R7は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る;
vii)R8は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
viii)R9は、−CHOまたは−CH2ORviであり、ここで、Rviは、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る;
ix)R10は、ヒドロキシルである;
x)R11およびR12は、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る;
xi)R13およびR14は、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基は、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、該アリール置換基は、置換または非置換であり得る;および/または
xi)R5は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、R6は、低級アルキルであり、R7は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、R8は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、R9は、−CHOまたは−CH2ORviであり、R11およびR12は、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてR13は、低級アルキルである;ここで、Rviは、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る。
I)次式の化合物(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体):
R1は、水素または低級アルキルである;
R2およびR3は、別個に、水素、または一緒になったとき、シクロプロピル部分またはエポキシドを形成する;
R4は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R5は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシル;
R6は、低級アルキルである;
R7は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルである;
R8は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R9は、−CHOまたは−CH2ORviであり、ここで、Rviは、水素、保護基または脂肪族部分である;
R10は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R11およびR12は、別個に、水素または低級アルコキシルである;そして
R13およびR14は、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールである;
それにより、前述のアルキル、アルコキシルおよび脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
R5は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORii、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、R1およびR5は、一緒になって、6個〜12個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分である;
R6は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R7は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ORiiiまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R8は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORivであり、
ここで、Rivは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R9は、水素、−CF3、−CHO、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R11およびR12は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはORv、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−(C=O)−であり得る;ここで、Rvは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R13は、別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
Arは、アリールである;
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、
それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る。
R5は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルである;
R6は、低級アルキルである;
R7は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルである;
R8は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R9は、−CHOまたは−CH2ORviである;
ここで、Rviは、水素、保護基、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R11およびR12は、別個に、水素または低級アルコキシルである;
R13は、低級アルキルである;そして
Arは、アリールである;
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得る。
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、疾患または他の障害(例えば、増殖障害(癌を含むが、それに限定されない))の治療に関連した生体活性を有する。さらに一般的には、これらの化合物は、血管形成の調節で有用である。
ルミナシン類似物を合成する効率的かつ実用的な経路が必要とされていることを認識して、本発明は、この種の治療薬を合成する新規な合成方法を提供する。ルミナシンD(これはまた、本明細書中では、VD1207Dとも呼ばれる)の合成は、具体的には、本明細書(および実施例)において以下で直接記述されているものの、この方法は、一般に、類似物および誘導体の生成に適用されることが分かる。
ある実施態様では、一般アドバンス中間体20は、2種の成分から合成できる:芳香族成分であって、その合成は、図式3で描写されており、そして本明細書中の実施例で、さらに詳細に記述されている;およびアルデヒド成分であって、その合成は、図式4で描写されており、そして本明細書中の実施例で、さらに詳細に記述されている。図式5で描写されているように、また、本明細書中の実施例でさらに詳細に記述されているように、これらの2種の成分は、カップリングされ、引き続いて、一般アドバンス中間体(20)を生じる引き続いた酸化が起こる。
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高出力または低出力フォーマットなどであり得る。ある代表的な実施態様では、本発明の化合物は、血管形成阻害活性および/または抗増殖/抗癌活性を有する化合物を同定するアッセイで、試験される。
科学的に受容可能な癌細胞異種移植片モデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された癌細胞系に対する細胞毒性効果または生長阻害効果;
固形腫瘍に対する抗血管形成効果;
好ましい治療プロフィール(例えば、安全性、有効性および安定性)。
上述のように、本発明は、癌を治療するのに有用な生体特性を有する新規化合物を提供する。従って、本発明の他の局面では、医薬組成物が提供され、これは、本明細書中で記述した化合物のいずれか1種(またはそれらのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体)と、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体とを含有する。ある実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、1種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。あるいは、本発明の化合物は、1種またはそれ以上の他の治療薬の投与と組み合わせて、それが必要な患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物と共に投与されるか医薬組成物に含有される追加治療薬は、本明細書中で詳述されているように、細胞毒性剤または抗癌剤であり得るか、または食品医薬局の認可を受けている多数の薬剤(これは、最終的に、免疫疾患または癌の治療について、認可を得る)のいずれか1種であり得る。また、本発明の化合物のある種のものは、治療に自由な形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与すると、直接または間接に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、癌を治療するのに有用な化合物を提供する。具体的には、本発明の特定の化合物は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、インビトロでヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖を阻止することが明らかとなっており、そして癌(固形腫瘍を含めて)の治療に有用である。
他の実施態様では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、1個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の1種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル)に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施態様は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物を調製または使用する方法の一部を説明する実施例により、さらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
上記のように、本発明は、上記式(I)を有する新規ルミナシン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。特定の代表的な化合物の合成は、以下で詳述する。本明細書中で記述された方法は、本明細書中で開示された化合物およびそれらの等価物の各々に適用できることが分かる。さらに、特定の試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の実施例は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替的な出発物質の使用は、本発明に包含される他の類似物を容易に生じることが分かる。
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィーまたはプロトン核磁気共鳴のいずれかにより、モニターした。
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の10%硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、一定質量まで濃縮した。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、高真空下にて、凍結乾燥した後、生体試験用に提供した。
22cおよび22d:ケトン22b低Rf(500mg、0.623mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。この攪拌溶液に、NaBH4(23mg、0.623mmol)を加え、そして0℃で、1時間攪拌した。水で反応をクエンチし、それらの水層をEtOAcで洗浄し、それらの有機物をNa2SO4で乾燥した。その粗オイル(C3’ジアステレオマーの2.1:1の混合物)をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、8:1のヘキサン:MTBEで溶出する)で精製して、高Rfジアステレオマー22c(284mg、57%)を得、続いて、1:1のヘキサン:MTBEで溶出して、低Rfジアステレオマー22d(134mg、27%)を得た(全収率84%)。
23dおよび25dは、Chiral HPLCにより分割でき、上記手順により、VD−1207Dの各鏡像異性体および次の類似物にアクセス可能となる。
Chiral Technologies AD Chiralpak column(0.46cm×25cm)。
流速:1mL/分
波長:254
注入容量:10μL
保持時間第一ピーク:5.47分
保持時間第二ピーク:9.22分
注記:30μLの注入はまた、別々にできる(0.526mg/1回の注入)。
Chiral Technologies AD Chiralpakカラム(2.0cm×25cm)。
流速:6mL/分
波長:254
注入容量:500μL
保持時間第一ピーク:36.42分(旋光度=−36.9(0042、CHCl3)
保持時間第二ピーク:32.6分(旋光度=+35.7(0.0041、CHCl3)
注記:2回の注入により、8mgの各鏡像異性体が生じた。
(ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖に対する阻止効果についての3H−チミジン取り込みアッセイ)
HUVEC(Cascade Biologies、Inc.)を、M−200完全成長培地(Cascade Biologies、Inc.)を使って、96ウェルプレートにて、1ウェルあたり5,000個の細胞密度で播種し、そして37℃で、3日間インキュベートした。次いで、この成長培地を取り除いてM−200+0.5%ウシ胎仔血清で置き換えることにより血清を欠乏させたのに続いて、37℃で、一晩インキュベーションした。塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF、Biosource International、Inc.)および化合物を、これらの細胞と共に、22時間インキュベートしたのに続いて、各ウェルに、1μCiの3H−チミジン(NEN)を加えた。2時間後、これらの細胞を、96ウェル細胞収穫器(Packard)を使用して、GF/Bフィルター(Unifiler−96、GF/BTM、Packard)で収穫し、次いで、そのフィルターを水およびエタノールで洗浄した。各ウェルにシンチレーション液(50μL)を加え、そしてTopCount Microplate CounterNXT(登録商標)(Packard)で数えた。
HUVECを、M−200完全成長培地を使って、96ウェルプレートにて、1ウェルあたり5,000個の細胞密度で播種し、そして37℃で、3日間インキュベートした。次いで、細胞をM−200培地で2回洗浄し、そしてM−200+0.5%ウシ胎仔血清で置き換えたのに続いて、37℃で、一晩インキュベーションした。bFGFおよび化合物を、これらの細胞と共に、24時間インキュベートした。ATP−LiteTM−M Luminescent ATP Detection Assay Kit(Packard)を使用して、細胞生存度のマーカーとしてATP含量を測定して、細胞毒性を評価した。ATP−Lite−M Luminescent ATP Detection Assayは、業者のプロトコルにより実行し、要約すると、細胞溶解液を同容量の基質溶液と混合したのに続いて、室温で1時間インキュベートし、次いで、その発光をTopCount Microplate CounterNXTTM(Packard)で測定した。
Claims (64)
- 以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体:
R1は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R2およびR3は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−O−または−(CH2)q−であり得、ここで、qは、1、2または3である;
R4は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORi、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R5は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORii、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、R1およびR5は、一緒になって、6個〜12個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る
R6は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R7は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ORiiiまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R8は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORivであり、
ここで、Rivは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R9は、水素、−CF3、−CHO、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R10は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R11およびR12は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはORv、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−(C=O)−であり得る;ここで、Rvは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;そして
R13およびR14は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
但し、R4、R5、R8およびR10が、それぞれ、ヒドロキシルであり、R13およびR14が各々、それぞれ、メチルであり、R2およびR3が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてnが1であるとき、以下の基は、定義したように同時には起こらない:
R1は、メチルであり、R9は、水素であり、(R11、R12)は、(=O)であり、そしてR6は、エチルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、(R11、R12)は、(OMe、H)であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、COCH3であり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである;および
R1は、エチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである、
化合物。 - R1が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項1、2、3、4または6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項1、2、3、4または6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、ヒドロキシルである、請求項1、2、3、4または5のいずれかに記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、−CHOまたは−CH2ORviであり、ここで、Rviが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、ヒドロキシルである、請求項1、2、4、5または6のいずれか1項に記載の化合物。
- R11およびR12が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R13およびR14が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項1、2、3、5または6のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項4または7に記載の化合物。
- R1が、水素または低級アルキルであり、R5が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、R6が、低級アルキルであり、R7が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、R8が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、R9が、−CHOまたは−CH2ORviであり、R11およびR12が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてR13が、低級アルキルであり、ここで、Rviが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項7に記載の化合物。 - 以下を含有する、医薬組成物:
以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体:
ここで、nは、0、1または2である;
R1は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R2およびR3は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−O−または−(CH2)q−であり得、ここで、qは、1、2または3である;
R4は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORi、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R5は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORii、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、R1およびR5は、一緒になって、6個〜12個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る;
R6は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R7は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ORiiiまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R8は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORivであり、
ここで、Rivは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R9は、水素、−CF3、−CHO、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R10は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R11およびR12は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはORv、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−(C=O)−であり得る;ここで、Rvは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;そして
R13およびR14は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る;
但し、R4、R5、R8およびR10が、それぞれ、ヒドロキシルであり、R13およびR14が、それぞれ、メチルであり、R2およびR3が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてnが1であるとき、以下の基は、定義したように同時には起こらない:
R1は、メチルであり、R9は、水素であり、(R11、R12)は、(=O)であり、そしてR6は、エチルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、(R11、R12)は、(OMe、H)であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、COCH3であり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである;および
R1は、エチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである、
組成物。 - R1が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2およびR3が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項22、23、24、25、または27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2およびR3が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項22、23、24、25、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシルである、請求項22、23、24、25または26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R5が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R6が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R7が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R8が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R9が、−CHOまたは−CH2ORviであり、ここで、Rviが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R10が、ヒドロキシルである、請求項22、23、24、25、26または27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R11およびR12が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項22、23、24、25、26、27または28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R13およびR14が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項22、23、24、26または27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R13が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項25または28に記載の医薬組成物。
- R1が、水素または低級アルキルであり、R5が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、R6が、低級アルキルであり、R7が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、R8が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、R9が、−CHOまたは−CH2ORviであり、R11およびR12が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてR13が、低級アルキルであり、ここで、Rviが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項28に記載の医薬組成物。 - 癌を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
それを必要とする被験体に、以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を投与する工程:
R1は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R2およびR3は、それぞれ別個に、水素であり、または一緒になって、−O−または−(CH2)q−であり得、ここで、qは、1、2または3である;
R4は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORi、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R5は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORii、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、R1およびR5は、一緒になって、6個〜12個の原子を含むシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族部分を形成し得る;
R6は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
R7は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、ORiiiまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
ここで、Riiiは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R8は、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシルまたはORivであり、
ここで、Rivは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R9は、水素、−CF3、−CHO、イミン、ヒドラゾン、オキシム、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン化アシル、ケトン、アミド、アセタール、無水物、二ハロゲン化物、エポキシド、ニトリルまたは脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;
R10は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである;
R11およびR12は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシルまたはORv、または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、または一緒になって、−(C=O)−であり得る;ここで、Rvは、脂肪族またはヘテロ脂肪族部分である;そして
R13およびR14は、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
それにより、前述の脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、それにより、前述のアリールおよびヘテロアリール部分の各々は、置換または非置換であり得る、
方法。 - 前記化合物において、但し、R4、R5、R8およびR10が、それぞれ、ヒドロキシルであり、R13およびR14が、それぞれ、メチルであり、R2およびR3が、一緒になって、エポキシドを形成し、そしてnが1であるとき、以下の基が、定義したように同時には起こらず:
R1は、メチルであり、R9は、水素であり、(R11、R12)は、(=O)であり、そしてR6は、エチルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、(R11、R12)は、(OMe、H)であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである;
R1は、メチルであり、R9は、COCH3であり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである;および
R1は、エチルであり、R9は、CHOであり、R11およびR12は、水素であり、そしてR6は、エチルである、
請求項43に記載の方法。 - 前記化合物において、R1が、水素または低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R2およびR3が、一緒になって、シクロプロピル部分を形成する、請求項43、44、45、46、47または49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R2およびR3が、一緒になって、エポキシドを形成する、請求項43、44、45、46、47または49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R4が、ヒドロキシルである、請求項43、44、45、46、47または48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R5が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R6が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R7が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、ここで、該アルキルおよびアルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R8が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R9が、−CHOまたは−CH2ORviであり、ここで、Rviが、水素、保護基または脂肪族部分であり、ここで、該脂肪族部分が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R10が、ヒドロキシルである、請求項43、44、45、47、48または49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R11およびR12が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、ここで、該アルコキシル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項43、44、45、46、47、48、49または50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R13およびR14が、別個に、水素、低級アルキルまたはアリールであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得、ここで、該アリール置換基が、置換または非置換であり得る、請求項43、44、45、46、48または49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物において、R13が、低級アルキルであり、ここで、該アルキル置換基が、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項47または50に記載の方法。
- 前記化合物において、R1が、水素または低級アルキルであり、R5が、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルであり、R6が、低級アルキルであり、R7が、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシルであり、R8が、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、R9が、−CHOまたは−CH2ORviであり、R11およびR12が、別個に、水素または低級アルコキシルであり、そしてR13が、低級アルキルであり、ここで、Rviが、水素、保護基または脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり、
それにより、前述のアルキル、アルコキシル、脂肪族およびヘテロ脂肪族部分の各々が別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、または環式または非環式であり得る、請求項50に記載の方法。
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