DE69627993T2

DE69627993T2 - Trycyclische derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen

Info

Publication number: DE69627993T2
Application number: DE69627993T
Authority: DE
Inventors: Adriano Afonso; Joseph M. Kelly; Ronald L. Wolin
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-20
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2016-03-21
Also published as: US5684013A; IL117603A0; CA2216291C; US5703090A; EP0814807B1; TW473477B; HUP9801396A3; IL117603A; AU708244B2; ES2198481T3; AR003936A1; NZ305133A; JPH10505102A; MX9707191A; AU5307296A; DE69627993D1; EP0814807A1; ATE239472T1; US5958939A; HUP9801396A2

Description

HINTERGRUND
Die internationale Veröffentlichung WO 92/11034, veröffentlicht am 9. Juli 1992, offenbart ein Verfahren zur Erhöhung der Empfindlichkeit eines Tumors gegen ein antineoplastisches Mittel, wobei der Tumor gegen das antineoplastische Mittel resistent ist, durch gleichzeitige Verabreichung des antineoplastischen Mittels und eines Potentierungsmittels der Formel
worin y' Wasserstoff, substituiertes Carboxylat oder substituiertes Sulfonyl ist. Beispiele für solche Potentierungsmittel schließen 11-(4-Piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine, wie Loradidin, ein.
Um Transformationspotential zu gewinnen, muss der Vorläufer des Ras-Onkoproteins am Cysteinrest, der sich in einem Carboxyl-terminalen Tetrapeptid befindet, farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Veränderung katalysiert, Farnesylproteintransferase, sind daher als Antikrebsmittel fur Tumoren vorgeschlagen worden, in denen Ras zur Transformation beiträgt. Mutierte onkogene Formen von Ras finden sich häufig in Krebsen beim Menschen, insbesondere in mehr als 50% der Colon- und Pankreascarcinome (Kohl et al., Science, Band 260, 1834 bis 1837, 1993).
Ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik wären Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind. Diese Erfindung liefert einen derartigen Beitrag.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung liefert die nachfolgend beschriebenen tricyclischen Verbindungen, die (i) potent in vitro Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I inhibieren, (ii) die phänotypische Veränderung blockieren, die durch eine Form von transformierender Ras herbeigeführt wird, die ein Farnesyl-Akzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die so verändert wurde, dass sie ein Geranylgeranyl-Akzeptor ist; (iii) die intrazelluläre Verarbeitung von Ras blockieren, die ein Farnesyl-Akzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die so verändert wurde, dass sie ein Geranylgeranyl-Akzeptor ist; und (iv) abnormales Zellenwachstum in Kultur blockieren, das durch tranformierende Ras herbeigeführt worden ist.
Diese Erfindung liefert auch Verbindungen zur Verwendung beim Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen, wenn sie in einer wirksamen Menge verabreicht werden. Abnormales Wachstum von Zellen bedeutet Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Dies schließt das abnormale Wachstum von (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; und (3) gutartige und bösartige Zellen anderer proliferierender Krankheiten ein, in denen fehlgeleitete Ras-Aktivierung stattfindet.
Die Erfindung liefert Verbindungen mit der Formel (Ia), (Ib) und ( Ic),
wobei
R und R¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, (C₁- bis C₆)-Alkyl, Halogen, OH, (C₁- bis C₆)-Alkoxy, NH₂, (C₁- bis C₆)-Alkylamino, Di((C₁- bis C₆)alkyl)amino, CF₃, SO₃H, CO₂R³, NO₂, SO₂NH₂ und CONHR⁴;
R² R⁵C(O)-, R⁵CH₂C(O)-, R⁵C(R⁶)₂C(O) -, R⁵SO₂-, R⁵CH₂SO₂-,
R⁵SCH₂C(O)-, R⁵OC(O)-, R⁵NHC(O)-, R⁵C(O)C(O)– oder R⁵OC(S)– ist;
R³ (C₁- bis C₆)-Alkyl, Aryl ist;
R⁴ (C₁- bis C₆)-Alkyl ist;
R⁵ (C₁- bis C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁- bis C₆)-alkyl, Aryl(C₂- bis C₆)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C₁- bis C₆)-alkyl, Heteroaryl-(C₂- bis C₆)-alkenyl oder Heterocycloalkyl ist;
jedes R⁶ unabhängig (C₁- bis C₆)-Alkyl wiedergibt, oder beide R⁶-Gruppen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen (C₃- bis C₇)-Ring aufweisen;
n 0 oder 1 ist; und
die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung wiedergibt;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
Diese Erfindung liefert auch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen zur Verwendung zur Inhibierung des Tumorwachstums, wenn sie in einer wirksamen Meng einem Säuretier (z. B. einem Menschen) verabreicht werden, der eine derartige Behandlung benötigt. Diese Erfindung liefert insbesondere die oben beschriebenen Verbindungen zur Verwendung beim Inhibieren des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, wenn sie in einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen verabreicht werden. Beispiele für Tumoren, die inhibiert werden können, schließen Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Bauchspeicheldrüsenkrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarcinom und Colonadenom), myeloide LeukAmien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML)), Schilddrusenfollikelkrebs, Blasencarcinom und myelodysplastisches Syndrom (MDS) ein.
Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch Verbindungen zur Verwendung zum Inhibieren sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Krankheiten liefert, bei denen Ras-Proteine als Ergebnis von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert werden, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung durch Verabreichen einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an ein Säugetier (z. B. einen Menschen) erfolgt, das diese Behandlung benötigt. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose, oder Tumoren, bei denen Ras aufgrund von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinase-Onkogenen (z. B. neu, src, abl, lck und fyn) aktiviert wird, können beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Diese Erfindung liefert ferner die oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen zur Verwendung zum Inhibieren von ras-Farnesylproteintransferase in Säugetieren, insbesondere Menschen, wenn sie in einer wirksamen Menge verabreicht werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase ist zur Behandlung der oben beschrieben Krebse brauchbar.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren tricyclischen Verbindungen inhibieren das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen über die Inhibierung der G-Proteinfunktion wie Ras p21 wirken konnen, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung proliferierender Krankheiten wie des Tumorwachstums und des Krebses brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen Ras-Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen Ras-transformierte Zellen zeigen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
"Alkyl" einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, die ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält.
"Alkenyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die eine oder zwei Doppelbindungen enthält;
"Heterocycloalkyl" bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N unterbrochen ist, und schließt Heterocycloalkyle ein, wie 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl und 2- oder 3-Dioxanyl;
"Aryl" bedeutet eine carbocyclische aromatische Gruppe, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Phenyl oder Naphthyl, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C₁- bis C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁- bis C₆)-Alkoxy, Phenoxy, CF₃, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, CH₃CONH-, CH₃C(O)O-, NO₂ und -COOR⁸ substituiert ist, wobei R⁸ H oder (C₁- bis C₆) -Alkyl ist;
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Heteroaryl" bedeutet eine cyclische aromatische Gruppe, die 5 bis 10 Ringmitglieder enthält, 2 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus O, S, N und N->O aufweist, wobei N->O ein N-Oxid wiedergibt, und schließt Heteroaryle ein, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thienyl und Furanyl, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C₁- bis C₆) -Alkyl, (C₁- bis C₆)– Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₆H₅C(O)NHCH₂- und -COOR⁸ substituiert ist, wobei R⁸ H oder (C₁- bis C₆)-Alkyl ist.
In die Ringsysteme gezogene Linien zeigen, dass die gezeigte Bindung an jedes der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen (z. B. Enantiomere und Diastereoisomere) vorliegen. Die Erfindung schließt alle diese Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen ein. Enolformen sind auch eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unsolvatisierter sowie in solvatisierten Formen vorliegen, einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Hemihydrat. Die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ehanol und dergleichen, sind im Allgemeinen für erfindungsgemäße Zwecke den nicht solvatisierten Formen äquivalent.
Bestimmte tricyclische Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für diese Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Goldund Silbersalze einschließen. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet sind, wie mit Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
Bestimmte basische tricyclische Verbindungen können auch pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyrido-Stickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäure, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung wie verdünntem wässrigen Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basensalze sind in anderer Hinsicht für erfindungsgemäße Zwecke äquivalent zu ihren jeweiligen freien Basenformen.
Alle dieser Säure- und Basensalze sollen innerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs pharmazeutisch annehmbare Salze sein, und alle Säure- und Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
Die folgenden Verbindungen und Reagentien werden hier mit den angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 4-Dimethylaminopyridin (DMAP); Methanol (MeOH); Ethanol (EtOH); Diethylether (Et₂O); Triethylamin (Et₃N); Ethylacetat (EtOAc); Essigsäure (HOAc); m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA); Dicyclohexylcarbodiimidhydrochlorid (DCC); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); N-Methylmorpholin (NMM); Dimethylformamid (DMF).
Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) können nach dem in Reaktionsschema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
Stufe (e):
In Stufe (a) von Reaktionsschema 1 wird ein geschütztes Laktam der Formel (III), wobei P eine Aminoschutzgruppe ist, wie CH₃, Benzyl oder C₆H₅SO₂-, und n wie oben definiert ist, mit LDA behandelt, dann mit einem Keton der Formel (II), wobei R und R¹ wie oben definiert sind und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung wiedergibt, bei –100° bis 0°C, vorzugsweise –80° bis –20°C unter Bildung eines Alkohols mit der Formel (IV) umgesetzt.
In Stufe (b) wird der Alkohol (IV) aus Stufe (a) durch Behandlung mit konzentrierter H₂SO₄ dehydratisiert, um eine Mischung der isomeren Verbindungen (Va) und (Vb) zu bilden. Die Verbindungen (Va) und (Vb) werden getrennt, z. B. durch Säu lenchromatographie, und in Stufe (c) wird ein einziges Isomer (Va) oder (Vb) verwendet.
In Stufe (c) wird die Verbindung (Va) oder (Vb) mit LiAlH₄ bei –40° bis 40°C, vorzugsweise –10° bis 20°C und am meisten bevorzugt etwa 0°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Et₂O behandelt, um eine Mischung von Verbindungen der Formel (VIa) und (VIa-1) beziehungsweise eine Verbindung der Formel (VIb) zu bilden.
In Stufe (d) wird die Verbindung (VIa) oder (VIb) unter Verwendung von Reagentien und Reaktionsbedingungen entschützt, die für die spezielle Schutzgruppe (P) geeignet sind, wie jenen, die in Greene et al, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, Seiten 315 bis 385, John Wiley & Sons, New York (1991) beschrieben ist, um ein Amin der Formel (VIIa) beziehungsweise (VIIb) zu bilden.
In Stufe (e) wird das Amin (VIIa) oder (VIIb) mit einer Verbindung der Formel R²-OH, wobei R² wie zuvor definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder CH₂Cl₂, in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie DCC oder DEC, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) zu bilden.
Alternativ wird das Amin (VIIa) oder (VIIb) mit einer Verbindung der Formel R²-Cl, wobei R² wie zuvor definiert ist, in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie DMAP oder Pyridin, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) umgesetzt.
Verbindungen der Formel (Ic) können nach dem in Reaktionsschema 2 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
REAKTIONSSCHEMA 2 Stufe (a):
In Stufe (a) von Reaktionsschema 2 wird die Mischung von Verbindungen der Formel (VIa) und (VIa-1) aus Stufe (c) von Reaktionsschema 1, wobei P CH₃ ist und R, R¹ und n wie oben definiert sind und die optionale Doppelbindung nicht vorhanden ist, mit einer Verbindung der Formel ClCO₂R⁷, in der R⁷ (C₁- bis C₆-)-Alkyl ist (d. h. einem Alkylchlorformiat), vorzugsweise Ethylchlorformiat, in Gegenwart einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Et₃N, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bei 40° bis 110°C, vorzugsweise 70° bis 90°C, unter Bildung einer Mischung von Verbindungen (VIII), (IX) und (X) umgesetzt. (Verbindungen (VIII) und (X) werden aus Verbindung (VIa) gebildet, während Verbindung (IX) aus Verbindung (VIa-1) gebildet wird.) Verbindungen (VIII), (IX) und (X) werden getrennt, z. B. durch Chromatographie.
In Stufe (b) wird eine Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) mit konzentrierter HCl bei 40° bis 110°C, vorzugsweise 70° bis 90°C, unter Bildung eines Amins der Formel (XI) oder (XII) umgesetzt.
Alternativ wird in Stufe (b) eine Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) mit einer Hydroxidbase, wie NaOH oder KOH, vorzugsweise KOH, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie einer Mischung aus C₁- bis C₆-Alkohol und Wasser, vorzugsweise einer Mischung aus EtOH und Wasser oder iPrOH und Wasser, bei 40° bis 100°C, vorzugsweise 50° bis 80°C umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XI) beziehungsweise (XII) zu bilden.
In Stufe (c) wird eine Verbindung der Formel (XI) oder (XII) mit entweder R²OH und einem Kopplungsmittel, oder R²Cl und einer Base nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren umgesetzt, die für Schema 1, Stufe (e) beschrieben sind, um eine Verbindung der Formel (Ic) zu bilden.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ic) ist in Reaktionsschema 3 beschrieben.
REAKTIONSSCHEMA 3
In Stufe (a) von Reaktionsschema 3 wird eine Verbindung der Formel (Va) aus Stufe (b) von Reaktionsschema 1, wobei P CH3 ist und R, R¹ und n wie zuvor definiert sind und die optionale Doppelbindung nicht vorhanden ist, mit Zn-Pulver und Eisessig bei 80° bis 120°C, vorzugsweise etwa 100°C, unter Bildung einer Mischung der Verbindungen (XIII), (XIV) und (XV) umgesetzt. Verbindungen (XIII), (XIV) und (XV) werden getrennt, z. B. durch Chromatographie.
In Stufe (b) von Reaktionsschema 3 wird eine Verbindung der Formel (XIII) oder (XIV) durch Behandlung mit einem Hydridreduktionsmittel, wie LiAlH₄, nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren umgesetzt, wie es für Stufe (c) von Reaktionsschema 1 beschrieben ist, um eine Verbindung der Formel (XVI) zu. bilden, wobei R, R¹ und n wie zuvor definiert sind und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung wiedergibt.
In Stufe (c) wird eine Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel ClCO₂R⁷, wobei R⁷ wie oben definiert ist, nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie fur Stufe (a) von Reaktionsschema 2 beschrieben behandelt, um eine Verbindung mit der Formel (XVII) zu bilden.
In Stufe (d) wird eine Verbindung der Formel (XVII) nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren hydrolysiert, wie für Stufe (b) von Reaktionsschema 2 beschrieben ist, um ein Amin der Formel (XVIII) zu bilden.
In Stufe (e) wird ein Amin der Formel (XVIII) mit entweder R²OH und einem Kopplungsmittel, oder R²Cl und einer Base, nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren umgesetzt, wie sie für Reaktionsschema 1, Stufe (e), beschrieben sind, um eine Verbindung der Formel (Ic) zu bilden.
Ausgangsketone der Formel (II) und Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel R²OH, R²Cl und ClCO₂R⁷ sind bekannt und sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
In den obigen Verfahren ist es mitunter erwünscht und/oder notwendig, bestimmte R¹, R², R³ und R⁴ usw. Gruppen wahrend der Reaktionen zu schützen. Konventionelle Schutzgruppen können verwendet werden, wie in Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York, (1991) beschrieben ist. Siehe beispielsweise Tabelle 1 auf Seite 60 von WO 95/10516.
Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen sind die folgenden präparativen Beispiele, die nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschränkend angesehen werden sollen.
PRÄPARATION 1
In einem flammengetrockneten Zweihalskolben wurden THF (400 ml) und trocknes Diisopropylamin (0,135 Mol, 13,74 g, 19,0 ml) kombiniert. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und langsam (tropfenweise) n-BuLi (2 M, 0,134 Mol, 67 ml) über 5 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt, dann langsam (tropfenweise) eine THF-Lösung des Laktams (0,123 Mol, 21,6 g, 20 ml) über 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt, dann eine Stunde auf 0°C erwärmt, um eine opake rote Lösung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde zurück auf –78°C gekühlt und eine THF-Lösung des Ketons (0,123 Mol, 30 g in 300 ml THF) mittels Kanüle zugefügt. Als die Reaktion laut DC-Analyse abgeschlossen war (nach etwa 2 Stunden), wurde die Temperatur 30 Minuten auf –50°C erhöhe, dann gesättigtes NH₄Cl zum Quenchen zugefügt. Die Mischung wurde mit zusätzlichem H₂O verdünnt und wiederholt mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und mit Salzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um eine Mischung diastereomerer Alkohole zu ergeben. Die Mischung wurde in EtOAc erhitzt, um 19,9 g (42% Ausbeute) des Diastereomers mit hoherem Rf als Feststoff zu ergeben. Das aus der Mutterlauge erhaltene Material wurde chromatographiert (Silikagel, 2% TNF : CH₂Cl₂ allmählich zunehmend auf 5 THF : CH₂Cl₂), um 21,3 g (45% Ausbeute) des Diastereomers mit niederem Rf als Feststoff und 2,9 g nicht umgesetztes Keton zu ergeben.
Analysedaten für das Diastereomer mit höherem Rf: MS (Cl, M + H) = 385; Schmelzpunkt 164 bis 166°C. Verbrennungsanalyse, berechnet: C, 71,51; H, 5,76; N, 6,67; Cl, 8,44. Gefunden: C, 71, 55; H, 5, 58; N, 6, 67; Cl, 8, 49.
Analysedaten für das Diastereomer mit niederem Rf: MS (Cl, M + H) = 385. Verbrennungsanalyse, berechnet: C, 71, 51; H, 5, 76; N, 6, 67; Cl, 8, 44. Gefunden: C, 71, 46; H, 5, 57; N, 6,66, Cl, 8,40.
Stufe B:
1,0 g (2, 38 mmol) des Diastereomers mit höherem R_f aus Stufe A und konzentrierte H₂SO₄ wurden bei Raumtemperatur kombiniert. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in gestoßenes Eis gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit 10% NaOH (wässrig) auf einen pH-Wert von etwa 10 alkalisch gemacht und wiederholt mit CH₂Cl₂ (oder EtOAc) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 5% Aceton: CH₂Cl₂, allmählich zunehmend auf 5% McOH : CH₂Cl₂), um 200 mg des E-N-Benzylisomers und 600 mg des Z-N-Benzylisomers als Feststoffe zu ergeben.
Analysedaten für das E-N-Benzylisomer: MS (Cl, M + H) = 401, Schmelzpunkt 178 bis 180,5°C. Verbrennungsanalyse berechnet: C, 74,90; H, 5,28; N, 6,99, Cl, 8,84 .
Analysedaten für das Z-Benzylisomer: MS (Cl, M + H) = 401. Verbrennungsanalyse berechnet: C, 74, 90; H, 5, 28; N, 6, 99, Cl, 8,84. Gefunden: C, 74,78; H, 5,41; N, 6,97; Cl, 8,82.
Stufe C:
Das Z-N-Benzylisomer aus Stufe B und 5 ml THF wurden unter einer N₂-Atmosphäre kombiniert. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 70 mg LiAlH₄ (1,867 mmol) in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde etwa 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit EtOAc und MeOH gequencht. Es wurde durch Celite^® filtriert, um die, Aluminiumsalze zu entfernen, das Filtrat konzentriert und 5% NaOH (wässrig) zugegeben. Die wässrige Portion wurde mit EtO-Ac : THF (9 : 1) extrahiert, die organischen Phasen kombiniert und mit Salzlösung gewaschen. Es wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 10% Aceton : Hexan, allmählich zunehmend auf 20% Aceton : Hexan), um 175 mg (51% Ausbeute) des Z-N-Benzylamins zu ergeben. Analysedaten für das Z-N-Benzylamin: MS (Cl, M + H) = 387. Hochauflösendes MS, berechnet für C₂₅H₂₄N₂Cl: 387,1628. Gefunden: 387,1609. Stufe D:
500 mg des Z-N-Benzylamins aus Stufe C (1,29 mmol), MeOH (20 ml), HOAc (5 ml), 1,4-Cyclohexadien (5 ml) und 210 mg 10 Pd/C wurden unter N₂-Atmosphäre kombiniert. Die Mischung wurde vorsichtig auf 70°C erwärmt, wobei dann die Wasserstoffentwicklung begann. Nach einer Stunde wurde Wasserstoff zugesetzt und eine weitere Stunde auf etwa 40°C erwärmt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat im Vakuum zu ei nem Rückstand konzentriert. Es wurde Toluol zugegeben und erneut im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, um restliche HOAc zu entfernen. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 5% MeOH : CH₂Cl₂, allmählich zunehmend auf 10% MeOH : CH₂Cl₂: 1% NH₄OH), um 221 mg (58% Ausbeute) des Z-Aminprodukte (P-1) zu ergeben. Analysedaten für Z-Amin: MS (Cl, M + H) = 296.
Unter Verwendung des angegebenen Ausgangsketons und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Präparation 1 beschrieben wurde das folgende Amin hergestellt:
PRÄPARATION 2
1, 04 g LiAlH₄ (27, 7 mmol) und 75 ml Et₂O wurden unter einer N₂-Atmosphäre kombiniert. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und eine THF-Lösung von 2,20 g (5,49 mmol) des E-N-Benzylisomers von Stufe B aus Präparation 1 mittels Spritze zugegeben. Nach 120 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc und MeOH gequencht, gefolgt von der Zugabe von 1% NaOH (wässrig). Die wässrige Portion wurde mit EtOAc (4 × 75 ml), dann mit EtOAc : THF (4 : 1) extrahiert und die Extrakte kombiniert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 15% Aceton : EtOAc, allmählich zunehmend auf 5% McOH : EtOAc), um 1,08 g (51% Ausbeute) des E-N-Benzylaminprodukts zu ergeben.
Analysedaten für das E-N-Benzylamin: MS (Cl, M + H) = 387; Verbrennungsanalyse, berechnet: C, 77,61; H, 5,99; N, 7,24; Cl, 9, 16. Gefunden: C, 77, 80; H, 6, 07; N, 7, 20; Cl, 8, 94 .
Stufe B:
Das E-N-Benzylamin aus Stufe A wird unter Verwendung von Pd/C nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren hydriert, wie für das Z-Isomer in Stufe D von Präparation 1 beschrieben ist, um das E-Aminprodukt (P-2) zu ergeben.
Unter Verwendung des angegebenen Ausgangsketons und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie für Präparation 2 beschrieben ist, wurde das folgende Amin hergestellt:
Stufe A:
10 g (41, 3 mmol) des Ketons und 100 ml CH₂Cl₂ wurden kombiniert und auf –5°C abgekühlt. Es wurden 7,0 ml (49,5 mmol) TFAA zugegeben, dann 3,7 g (43,53 mmol) NaNO₃ zu der gerührten Mischung gegeben. Die Mischung wurde auf 20°C aufwärmen gelasen und 30 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und langsam eine Lösung aus 30 ml konzentriertem NH₄OH (wässrig) in 100 ml Wasser gegeben. Es wurde 30 ml gerührt, dann 300 ml CH₂Cl₂ und 200 ml Wasser zugegeben. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert. Der Feststoff wurde in 100 ml heißem MeOH 30 Minuten gerührt, dann die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es wurde filtriert, der Feststoff mit 20 ml MeOH gewaschen und unter Vakuum (0,2 mm Hg) bei Raumtemperatur getrocknet, um 4,9 g (41,4% Ausbeute) des Nitroketonprodukts zu ergeben. Stufe B:
5 g (17, 3 mmol) des Nitroketons aus Stufe A, 140 ml EtOH und 15 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur kombiniert, dann 3 g (54,5 mmol) Fe-Pulver zugegeben. 1 ml konzentrierte HCl wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml konzentriert. Es wurden 100 ml Wasser, 200 ml CH₂Cl₂ und 30 ml 20% NaOH (wässrig) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase mit 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO₄ getrocknet, dann im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 20 ml Aceton und 100 ml Et₂O gerührt, um einen Feststoff zu bilden. Es wurde filtriert und der Feststoff mit 20 ml Et₂O gewaschen, dann im Vakuum bei 20°C getrocknet, um 4,0 g (89,5% Ausbeute) des Aminoketonprodukts zu ergeben.
Analysedaten für das Aminoketon: Schmelzpunkt = 199° bis 200°C; MS (Cl) = 259, 261; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 64,99; H, 4,28; N, 10,83; gefunden: C, 64,79; H, 4,41; N, 10,58 .
Stufe C:
10 g (0,386 Mol) des Aminoketons aus Stufe B und 300 ml 48% HBr wurden bei –5°C kombiniert, dann 9,0 ml (1,74 Mol) Br₂ zugegeben und 20 Minuten bei –5°C gerührt. Langsam (tropfenweise) wurde eine Lösung aus 10,5 g (1,52 Mol) NaNO₂ in 25 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur auf –5°C gehalten wurde. Es wurde eine Stunde bei –5°C geruhrt, die Mischung über eine Stunde auf 20°C erwärmen gelassen und 4 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde in 300 g Eis gegossen und 40 NaOH (wässrig) zu der eiskalten Mischung gegeben, um den pH-Wert auf 14 einzustellen. Es wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 300 ml) extrahiert, die Extrakte kombiniert und über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 25% EtO-Ac/Hexane), um 8,7 g (69,9% Ausbeute) des Bromketonprodukts zu ergeben.
Analysedaten für das Bromketon: MS (Cl) = 322, 324. Stufe D:
Langsam (tropfenweise) wurden 18 ml (45,0 mmol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zu einer Lösung von 7,0 ml (49,41 mmol) Diisopropylamin in 100 ml THF bei –78°C gegeben. Es wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, dann 7,0 ml (64 mmol) N-Methyl-2-piperidon zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann über einen Zeitraum von einer Stunde auf –5°C erwärmt. Es wurde auf –78°C gekühlt und langsam (tropfenweise) eine Lösung von 12 g (37,2 mmol) de Bromketons aus Stufe C in 200 ml trockenem THF gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt, dann über 1,5 Stunden auf –10°C erwarmt. Es wurden 25 ml Wasser zugegeben und im Vakuum konzentriert, um etwa 200 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Es wurde mit 600 ml CH₂Cl₂ und 300 ml Salzlösung extrahiert und der organische Extrakt über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand in einer Mischung aus 30 ml Aceton und 20 ml Et₂O gerührt, um einen Feststoff zu bilden. Es wurde filtriert, der Feststoff mit 10 ml Et₂O gewaschen, und bei 20°C, 0,2 mm Hg über Nacht getrocknet, um 11,89 g des Produkts als Mischung der Diastereomere zu ergeben. Die Mutterlauge wurde chromatographiert (Silikagel, 25% EtOAc/Hexane) und mit Et₂O gewaschen, um weitere 1,0 g des Produkts (79,56% Gesamtausbeute) zu liefern.
Analysedaten für das Produkt von Stufe D: MS (Cl, M + H) 437; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 55,12; H, 4,62; N, 6,43, gefunden: C, 54,70; H, 4,57; N, 6,26.
Stufe E:
11,4 g (26,1 mmol) des Produkts von Stufe D und 100 ml konzentrierte. H₂SO₄ wurden kombiniert und 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt, in 300 g Eis gegossen und 50% NaOH (wässrig) zu der eiskalten Mischung gegeben, um den pH-Wert auf 14 einzustellen. Es wurde filtriert, um den resultierenden Feststoff aufzufangen, der Feststoff mit 300 ml Wasser gewaschen, dann bei 20°C über Nacht bei 0,2 mm Hg getrocknet. Der Feststoff wurde chromatographiert (Silikagel, 2% McOH/EtOAc), um 4,48 g des Z-Isomers und 4,68 g des E-Isomers des Produkts zu ergeben (Gesamtausbeute 84%).
Analysedaten für Z-Isomer: MS (Cl, M + H) = 417, 419; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 57,50; H, 4,34; N, 6,70; gefunden: C, 57,99; H, 4,76; N, 6, 66.
Analysedaten für E-Isomer: MS (Cl, M + H) = 417, 419; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 57,50; H, 4,34; N, 6,70; gefunden: C, 57,23; H, 4,43; N, 6,65. Stufe F:
1, 0 g (2, 39 mmol) des Z-Isomerprodukts aus Stufe E und 10 ml trockenes THF wurden bei –10°C kombiniert und 110 mg (2,78 mmol) LiAlH₄ zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –10° bis –5°C gerührt, dann 2 ml EtOAc zugegeben, gefolgt von 20 ml 10% Kaliumnatriumtartrat-tetrahydrat (wässrig), 5 ml 10 NaOH (wässrig.) und 150 ml CH₂Cl₂. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, zuerst 25% EtO-Ac/Hexane, dann 3% McOH/EtOAc, das konzentriertes 1% NH₄OH enthielt), um 480 mg (50% Ausbeute) des Z-Methylaminprodukts zu ergeben.
Analysedaten für das Z-Methylamin: Schmelzpunkt: 160° bis 161°C; MS (Cl, M + H) = 403, 405; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 59,49; N, 4,99; N, 6,94, gefunden: C, 59,75; H, 5,43; N, 6,79. Stufe G:
1,1 g (2,72 mmol) des Z-Methylamins aus Stufe F und 20 ml Toluol wurden bei 0°C kombiniert und 1,0 ml (10,4 mmol) ClCO₂C₂H₅ zugegeben. 1, 0 ml (13, 6 mmol) Et₃N wurden zugegeben und die Mischung 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert und der Extrakt mit 30 ml Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 20% EtOAc/Hexane), um das Rohprodukt zu ergeben. Es wurde aus einer Mischung. aus EtO und CH₂Cl₂ kristallisiert, um 510 mg (40,8% Ausbeute) des Z-Ethylcarbamatprodukts zu ergeben.
Analysedaten für das Z-Ethylcarbamat: Schmelzpunkt = 182° bis 183°C; MS (Cl, M + H) = 461, 463; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 57,29; H, 4,80; N, 6,06; gefunden: C, 57,38; H, 4,72; N, 6,08. Stufe H:
400 mg (0,866 mmol) des Z-Ethylcarbamats aus Stufe G und 5 ml konzentrierte HCl wurden kombiniert und über Nacht auf 100°C erhitzt. Es wurde auf 0°C abgekühlt und langsam 30 NaOH (wässrig) zugegeben, um die Mischung basisch zu machen. Es wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 250 ml) extrahiert und der Extrakt über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um 320 mg (94,86% Ausbeute) des Z-Aminprodukts (P-3) zu ergeben. Analysedaten für das Z-Amin (P-3): MS (FAB, M + H) = 389, 391.
Unter Verwendung des angegebenen Ausgangsketons und nach im Wesentlichen demselben Verfahren, wie in den Stufen D bis H von Präparation 3 beschrieben ist, wurde das folgende Amin hergestellt:
Stufe A:
3,4 g (8,15 mmol) des E-Isomerprodukts aus Stufe E von Präparation 3 und 40 ml trockenes THF wurden bei –5°C kombiniert und 40 mg (11,9 mmol) LiAlH₄ zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt, dann 5 ml Wasser, 20 ml 10 Kaliumnatriumtartrat-tetrahydrat (wässrig), 5 ml 10% NaOH (wässrig) und 150 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand ist eine Mischung aus der Produktverbindung und einer Verbindung mit der Formel
Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 2% Me-OH/EtOAc), um 1,3 g (40% Ausbeute) des E-Methylaminprodukts zu ergeben.
Analytische Daten für das E-Methylamin: Schmelzpunkt = 140 bis 141°C, MS (Cl, M + H) = 403, 405; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 59,49; H, 4,99; N, 6,94; gefunden: C, 59,11; H, 4,75; N, 6,98. Stufe B:
0,4 g (0,99 mmol) des E-Methylamins aus Stufe A, 15 ml Toluol, 0,5 ml (5,2 mmol) ClCO₂C₂H₅ und 0,5 ml (6,8 mmol) Et₃N und im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Präparation 3, Stufe G, wurden verwendet, 230 mg (51,1% Ausbeute) des E-Ethylcarbamatprodukts wurden hergestellt.
Analysedaten für das E-Ethylcarbamat: Schmelzpunkt 186° bis 187°C; MS (Cl, M + H) = 463, 464; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 57,29; H, 4,80; N, 6,06; gefunden: C, 57,43; H, 5,11; N, 6,09.
Stufe C:
Das E-Ethylcarbamat aus Stufe B wurde unter Verwendung von im Wesentlichen demselben Verfahren, wie in Präparation 3, Stufe H, beschrieben ist, in 97,8% Ausbeute in das E-Amin (P-4) überführt.
Analysedaten für das E-Ethylamin (P-4): Schmelzpunkt 166° bis 167°C; MS (Cl) = 389, 391; Verbrennungsanalyse: berechnet: C, 57,88; H, 4,66; N, 7,10; gefunden: C, 57,63; H, 4,61; N, 7,03.
Unter Verwendung des angegebenen Ausgangketons zur Herstellung des entsprechenden E-Isomers nach den in den Stufen D und E von Präparation 3, Stufen A bis E, beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Amine nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie in Stufen A bis C von Praparation 4 beschrieben hergestellt:
Stufe A:
20 g (61,5 mmol) des rohen (keine Chromatographie) E-Methylamins, das aus Präparation 4, Stufe A (unter Verwendung des passenden Ausgangsketons) erhalten wurde, und 200 ml Tolu ol wurden bei 0°C kombiniert und 20 ml (208 mmol) ClCO₂C₂H₅ zugegeben. 20 ml (272 mmol) Et₃N wurden zugegeben, dann auf 80°C erhitzt und 4 Stunden gerührt. es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml CH₂Cl₂ extrahiert, der Extrakt mit 200 ml Wasser gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, dann der Rückstand (Silikage1, 70% EtOAc/Hexane) chromatographiert, um 5,0 g des Produkts (a), 4,2 g des Produkts (b) und 300 mg des Produkts (c) zu ergeben. Analysedaten: MS (Cl, M + H) Produkt (a) = 383; Produkt (b) = 383, Produkt (c) = 385. Stufe B:
4, 0 g (10, 4 mmol) Produkt (b) aus Stufe A und 20 ml konzentrierte HCl wurden kombiniert und über Nacht auf 80°C erhitzt. Es wurde auf 20°C abgekühlt, mit 20% NaOH (wässrig) auf pH 14 alkalisch gemacht und mit 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit 25 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 10 McOH/EtOAc + 2% NH₄OH (wässrig)), dann mit 15 ml Aceton/Et₂O trituriert, um 1,96 g (60,5% Ausbeute) des Aminprodukts (P-5) zu ergeben. Analysedaten fur Amin (P-5): Schmelzpunkt = 157° bis 158°C; MS (Cl, M + H) = 311, 313. PRAPARATION 6
400 mg (1,03 mmol) Produkt (c) aus Präparation 5, Stufe A, und 5 ml EtOH wurden bei 20°C kombiniert, dann eine Losung von 0,23 g (4,15 mmol) KOH in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 3 Tage auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zu einem Ruckstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 80 ml CH₂Cl₂ extrahiert und der Extrakt mit 50 ml Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert.
Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 10% Me-OH/EtOAc + 2% NH₄OH (wässrig)), dann mit 10 ml Et₂O trituriert, um 200 mg (61,5% Ausbeute) des Amins (P-6) zu ergeben. Analysedaten für das Amin (P-6): MS (Cl, M + H) = 313, 315. PRÄPARATION 7
1,0 g (2, 95 mmol) E-Isomerprodukt (erhalten unter Verwendung des geeigneten Ketons) aus Präparation 3, Stufe E, 30 ml Eisessig und 1,0 g (15,29 mmol) Zn-Pulver wurden kombiniert und die Mischung über Nacht auf 100°C erhitzt. Es wurde durch Celite® filtriert, der Filterkuchen mit 20 ml Eisessig gewaschen, dann das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 15 ml konzentriertem NH₄OH (wässrig) alkalisch gemacht, 50 ml Wasser zugegeben und mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert.
Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 5% Me-OH/EtOAc + 2% konzentriertes NH₄OH (wässrig)), um drei Produk te zu ergeben: 300 mg (30% Ausbeute) des Produkts (a); 250 mg (25% Ausbeute) des Produkts (b) und 250 mg (25% Ausbeute) des Produkts (c).
Analysedaten für Produkt (c): Schmelzpunkt 172° bis 173°C; MS (Cl, M + H) = 341, 343.
Analysedaten für Produkt (b): Schmelzpunkt 142° bis 144°C; MS (Cl, M + H) = 339, 341. BEISPIEL 1
115 mg des Z-Aminprodukts (P-1) aus Präparation 1 (0,389 mmol), 5 ml Pyridin (5 ml) und eine katalytische Menge (15 mg) DMAP wurden unter einer N₂-Atmosphäre kombiniert. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 175 mg 2-Thienylsulfonylchlorid (0,961 mmol) zugegeben. Es wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gequencht, indem eine Lösung von NaHCO₃ (wässrig) zugegeben und die wässrige Phase mit EtOAc-THF (20 : 1) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 25% EtOAc : Hexan, allmählich zunehmend auf 35% EtOAc : Hexan), um 65 mg (39% Ausbeute) des Z-N-(2-Thienyl)sulfonamidprodukts (E-1) zu ergeben. Analysedaten für das Z-N-(2-Thienyl)sulfonamidprodukt: MS (Cl, M + H) = 443.
Unter Verwendung des geeigneten Sulfonylchlorids und des angegebenen Amins und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden Sulfonamidverbindungen hergestellt:

BEISPIEL 2
110 mg des Z-Aminprodukts (P-1) aus Präparation 1 (0,339 mmol), 5 ml Pyridin und eine katalytische Menge (10 mg) DMAP wurden unter einer N₂-Atmosphäre kombiniert. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und C₆H₅SO₂Cl (1,17 mmol, 207 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf Raum temperatur erwärmt und 17 Stunden gerührt. Es wurde eine Lösung von NaHCO₃ (wassrig) zugegeben, um die Reaktionsmischung zu quenchen, dann die wässrige Phase mit EtOAc-THF (20 : 1) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 25% EtOAc : Hexan allmählich zunehmend auf 35% EtOAc : Hexan), um 80 mg (54% Ausbeute) des Z-Benzolsulfonamidprodukts (E-2) zu ergeben. Analysedaten für das Z-N-Benzolsulfonamid: MS (Cl, M + H) = 437.
Unter Verwendung des passenden Sulfonylchlorids und des angegebenen Amins und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 2 beschrieben wurden die folgenden Sulfonamidverbindungen hergestellt:

BEISPIEL 3
80 mg des E-Aminprodukts (P-2) aus Präparation 2 (0,270 mmol), 3 ml DMF und 2 ml NMM wurden unter einer N₂-Atmosphäre kombiniert. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und 110 mg HOBT (0,888 mmol), 250 mg DEC (1,31 mmol) und 0,651 mmol (4-Pyridylthio)essigsäure zugegeben. Nach 30 Minuten wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der Rückstand mit NaHCO₃ (wässrig) verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Es wurde mit Aktivkohle entfärbt und chromatographiert (Silikagel, 5% McOH : CH₂Cl₂ allmählich ansteigend auf 10% McOH : CH₂Cl₂), um 45 mg (37% Ausbeute) des E-(4-Pyri dylthio)amidprodukts (E-3) zu ergeben. Analysedaten für das E(4-Pyridylthio)amid: MS (Cl, M + H) = 448.
Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und des angegebenen Amins und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 3 beschrieben wurden die folgenden Amidverbindungen hergestellt:

BEISPIEL 4
100 mg (0,626 mmol) 3-Pyridinsulfonsäure und 3 ml wasserfreies Pyridin wurden bei 0°C kombiniert und 100 mg (0,406 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben. Es wurden 5 mg DMAP zugegeben und die Mischung bei 0°C 7 Stunden gerührt. Es wurden 80 mg (0,258 mmol) des Z-Amins (P-3A) aus Präparation 3 zugegeben und die Mischung eine Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei 20°C gerührt. Es wurden 50 ml CH₂Cl₂ und 20 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 5% McOH/EtOAc + 1% konzentriertes NH₄OH (wässrig)), aus 10 ml Et₂O kristallisiert und der resultierende Feststoff bei 60°C im Vakuum getrocknet, um 180 mg (68,9% Ausbeute) des Z-3-Pyridylsulfonamidprodukts (E-4) zu ergeben.
Analysedaten fur das Z-3-Pyridylsulfonamid (E-4): Schmelzpunkt 158° bis 159°C; MS (Cl) = 452, 454.
Unter Verwendung des angegebenen E- oder Z-Amins und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 4 beschrieben wurden die folgenden Sulfonamidverbindungen hergestellt:
BEISPIEL 5
70 mg (0,225 mmol) des Z-Amins (P-3A) aus Präparation 3, 0, 2 ml (1, 53 mmol) C₆H₅N=C=O und 15 ml CH₂Cl₂ wurden bei 0°C kombiniert, 0,2 ml (2,72 mmoL) Et₃N zugegeben und bei 20°C über Nacht gerührt. 20 ml Wasser und 25 ml CH₂Cl₂ wurden zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 20% EtOAc/Hexane) und aus 10 ml Et₂O kristallisiert. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum bei 20°C getrocknet, um 75 mg (78% Ausbeute) des Z-Phenylharnstoffprodukts (E-5) zu erhalten. Analysedaten für den Z-Phenylharnstoff (E-5): Schmelzpunkt = 184° bis 185°C; MS (Cl, M + H) = 430, 432.
BEISPIEL 6
Es wurden 25 mg (0, 08 mmol) des Z-Amins (P-3A) aus Präparation 3, 0,2 ml (2,72 mmol) Et₃N und 2 ml wasserfreies Pyridin bei 0°C kombiniert und 0,2 g (1,13 mmol) Phenylchlorthioformiat zugefügt. Es wurde 5 mg (0,04 mmol) DMAP zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen 25 ml EtOAc und 20 ml Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 5% McOH/EtOAc), mit Hexanen trituriert und der resultierende Feststoff bei 20°C im Vakuum getrocknet, um 30 mg (83,6% Ausbeute) des Z-Phenylthiocarbamats (E-6) zu ergeben. Analysedaten für das Z-Phenylthiocarbamat (E-6). Analysedaten für das Z-Phenylthiocarbamat (E-6): Schmelzpunkt = 187° bis 188°C; MS (Cl) = 447. BEISPIEL 7
40 mg (0,129 mmol) des Z-Amins (P-3A) aus Präparation 3, 0,5 ml (0,391 mmol) Benzoylchlorid und 5 ml wasserfreies Pyridin wurden bei 0°C kombiniert, 2 mg DMAP zugegeben, danach die Mischung über Nacht bei 20°C gerührt. Es wurden 20 ml CH₂Cl₂ und 10 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase mit 20 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 5% McOH/EtOAc + 1% konzentriertes NH₄OH (wässrig)), der resultierende Feststoff aus Aceton/Hexanen umkristallisiert und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um das Z-Phenylamidprodukt (E-7) zu ergeben. Analysedaten für das Z-Phenylamid (E-7): Schmelzpunkt = 215° bis 216°C; MS (Cl, M + H) = 415, 417.
Unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids und des angegebenen E- oder Z-Amins und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für Beispiel 7 beschrieben wurden die folgenden Amidverbindungen hergestellt:
Assays
FTP-IC₅₀ (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, invitro-Enzymassay), GGTP-IC₅₀ (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in-vitro-Enzymassay), COS Cell IC₅₀ (Versuch auf Zellbasis) und Zellmatten-Assay wurden gemäß den Assay-Prozeduren ermittelt, die in WO 95/10516 beschrieben sind.
Tabelle 2 – FPT-Inhibierung
Tabelle 2 Vergleich der FPT-Inhibierung und der GGPT-Inhibierung
Tabelle 3 Inhibierung des Tumorzellenwachstums – Mattenassay
ERGEBNISSE
1. Enzymologie:
Die Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren, der Ras-CVLS-Farnesylierung durch partiell gereinigte Ratten- und Menschenhirn-Farnesylproteintransferase (FPT) sind. Die Daten zeigen auch, dass es erfindungsgemäße Verbindungen gibt, die als potente (IC₅₀ < 10 μM) Inhibitoren von Ras-CVLS-Farnesylierung durch partiell gereinigte Rattenhirn-Farnesylproteintransferase (FPT) angesehen werden können - siehe Tabelle 2.
Die Daten zeigen auch, dass erfindungsgemäße Verbindungen schwächere Inhibitoren für Geranylgeranylproteintransferase (GGPT) im Assay unter Verwendung von Ras-CVLL als Isoprenoidakzeptor sind. Die getesteten Verbindungen waren inaktiv oder schwach aktiv als Geranylgeranyltransferaseinhibitoren bei 20 μg/ml. Diese Selektivität ist für das therapeutische Potential der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindun gen wichtig und erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Verbindungen selektive Wachstumsinhibierungeigenschaften gegen Ras-transformierte Zellen haben.
2. Zellbasis: COS-Zell- und Zellmatten-Assay
Immunoblotanalyse des Ras-Proteins, das in Ras-transfektizierten COS-Zellen exprimiert wird, zeigte, dass die erfindungsgemäßen Farnesyltransferaseinhibitoren die Ras-CVLS-Verarbeitung inhibieren, was zu Anreicherung von nicht verarbeitetem Ras führt (Tabelle 2) Die Verbindungen E-2 und F-2E inhibieren die Ras-CVLS-Verarbeitung beispielsweise mit IC₅₀-Werten von >5 beziehungsweise 2,5 μM. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen Farnesylproteintransferase in intakten Zellen inhibieren und zeigt ihr Potential zur Blockierung der zellulären Transformation durch aktivierte Ras-Onkogene.
Erfindungsgemäße Verbindungen inhibierten auch das Wachstum Ras-transformierter Tumorzellen im Matten-Assay. Verbindung E-2E inhibierte beispielsweise mit einem IC₅₀-Wert <3,1 μM. Diese Verbindung zeigte nur in höheren Konzentrationen (IC₅₀ > 50 μM) zytotoxische Wirkung gegen eine Monoschicht aus normalen Zellen.
In vivo-Antitumorstudien
Die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch nach dem in WO 95/10516 beschriebenen Verfahren ermittelt werden.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Arzneikapseln und Zapfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammengesetzt sein. Geeignete feste Trager sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Laktose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Arzneikapseln kön nen als feste Dosierungsformen verwendet werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Diese flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Depottyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen
Beispiel A - Tabletten
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körper wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körper wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
Beispiel B - Kapseln
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
Obwohl die vorliegende Erfindung zusammen mit den oben beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sind für Fachleute viele Alternativen, Modifikationen und Variationen offensichtlich. Alle diese Alternativen, Modifikationen und Variationen sollen in die Idee und den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Claims

Verbindung ausgewählt aus einer Verbindung mit der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic)
R und R' unabhängig ausgewählt sind aus H, (C₁- bis C₆)Al kyl, Halogen, OH, (C₁- bis C₆)-Alkoxy, NH₂, (C₁- bis C₆)-Alkylamino, Di((C₁- bis C₆)alkyl)amino, CF₃, SO₃H, CO₂R³, NO₂, SO₂NH₂ und CONHR⁴; R² R⁵C(O)-, R⁵CH₂C(O)-, R⁵C(R⁶)₂C (O)-, R⁶SO₂-, R⁵CH₂SO₂-, R²SCH₂C(O)-, R⁵OC(O)-, R⁵NHC(O)-, R⁶C(O)C oder R⁵SC(O)- ist; R⁵ (C₁- bis C₆)-Alkyl, Aryl ist; R⁶ (C₁- C₆)-Alkyl ist; R⁶ (C₁- bis C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁- bis C₆)-alkyl, Aryl-(C₂- bis C₆)-alkanyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C₁- C₆) -al kyl, Heteroaryl- (C₂- bis C₆)-alkenyl oder Heterocycloalkyl ist; jedes R⁶ unabhängig (C₁- bis C₆)-Alkyl wiedergibt, oder beide R⁶-Gruppen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen (C₃- bis C₇)-Ring aufweisen; n 0 oder 1 ist; und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung wiedergibt; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei: "Aryl" eine carbocyclische aromatische Gruppe wiedergibt, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Phenyl oder Naphthyl, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenefalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C₁- bis C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁- bis C₆)-Alkoxy, Phenoxy, CF₃, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, CH₃CONH-, CH₃C(O)O-, NO₂ und -COOR⁸ substituiert ist, wobei R^F H oder (C₁- bis C₆)-Alkyl ist; "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod bedeutet; und "Heteroaryl" eine cyclisch aromatische Gruppe bedeutet, die 5 bis 10 Ringmitglieder enthält, 2 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus O, S, N und N->O aufweist, wobei N->O ein N-Oxid wiedergibt, und Hete-roaryle wie 2-, 3- oder Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Noxid, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thienyl und Furanyl einschließt, wobei die Heteroarzlgruppe gegebenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C₁- bis C₆) -Alkyl, (C₁- bis C₆)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₆H₅C(O)NHCH₂- und -COOR⁸ substituiert ist, wobei H oder (C₁- bis C₆)-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur (Ib).
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R und R¹ unabhängig ausgewählt sind aus H oder Halogen.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R² R⁵C(O)– , R⁵CH₂C(O)–, R⁵SCH₂C(O)– , R⁵SO₂- , R⁵CH₂SO₂-, R⁵NHC(O)– oder R⁵SC(O)– ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R⁵ Methyl, Phenyl, Benzyl, 2-Thienyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl, 5-Chlor-2-thienyl, p-Tolyl, p-Nitrophenyl, p-Fluorphenyl, p-Acetoxyphenyl, 5-Chlor-l,3-dimethyl-4-pyrazolyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 5-(Benzoylaminomethyl)-2-thienyl, 2-Methohycarbonyl-3-thienyl, 4-Pyridylthio, 2-Furanyl, E-(3-Pyridyl)ethenyl, p-Methoxyphenyl, p-Acetamidophenyl oder das Natriumsalz von 2-Carboxy-3-thienyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, bei der R² R⁵SO₂- ist und R⁵ 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Chlor-l,3-dimethyl-4-pyrazo-lyl,5-(Benzoylaminomethyl)-2-thienyl, 2-Methoxycarbonyl-3-thienyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl, p-Fluorphenyl, p-Acetamidophenyl, p-Tolyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, Methyl, Benzyl, 3-Pyridyl oder das Natriumsalz von 2-Carboxy-3-thienyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2 , bei der R² R⁶CH₂C(O)- ist und R⁵ 4-Pyridylthio, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl oder Benzyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, bei der R² R⁵C(O) – ist und R⁵ 2-Furanyl oder E-(3-Pyridyl)ethenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, bei der R² ausgewählt ist aus R⁵CH₂SO₃, wobei R⁵ Phenyl ist; R⁵NHC(O)-, wobei R⁵ Phenyl ist; R⁵SC(O)-, wobei R⁵ Phenyl ist; R⁵SO₂-, wobei R⁶ Aryl oder Heteroaryl ist; oder R⁵SCH₂C(O)-, wobei R⁵ Heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 2 mit der Strukturformel
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung zur Inhbierung des abnormalen Wachstums von Zellen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung zur Inhibierung von Tumorzellen, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung zur Inhibierung von Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, epidermalen Carcinomtumorzellen, myeloiden Leukämie-Tumorzellen, Thyroid-follikulären Tumorzellen, myelodysplastischen Tumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen oder Kolontumorzellen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung zur Inhibierung von Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in von dem Ras-Gen verschiedenen Genen aktiviert worden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.